肺小細胞癌化学療法実施例 におけ る 重複癌の発生 に関す る研究
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(2) 916. 三. さ れ,完 全 寛解(CR)例. 宅. 賢. 一. の うち85例 では30‑40. Gyの 予 防 的脳 照 射(PCI)が. 結. 行 われ た.ま た,. 12例 で は原 発 巣 が外 科 的 に 切 除 され たが 、5例 で は切 除 後 に化 学 療 法 が 追加 され,7例. 果. 1. 重 複 癌 の 頻 度,発 生 部 位,背 景. で は化. 化 学 療 法 後 に発 生 した 重複 癌 は,337例 中14例. 学 療 法 後 に 原発 巣が 切 除 され た.. 4.2%で. 化 学 療 法 の効 果 判 定 は,日 本 肺癌 学 会 の効 果. あ った.臓 器 別 に は肺 非 小 細 胞 癌 が6例. (腺癌1例,扁. 平 上 皮癌5例)と. も っ と も多か. 判 定基 準 に基づ い て行 われ8),治療 終 了後 は外 来. った.次 い で 胃癌4例,白. に て1ヵ 月 ご とに 身体 理 学 的 検査,胸 部X線,. 道癌 が各 々1例 で あ った.年 齢 は52歳 よ り77歳. 血 病2例,肝. 癌,食. 血 液 生化 学,腫 瘍 マ ー カー な どに て経 過 観 察 を. で 中央値66歳 で あ りこれ は解 析 対 象 症例 全 体 の. 行 い,再 発 あ る いは 重複 癌 の 発 生 に留 意 し た.. 中央値65歳 とほぼ 等 しい もの で あ った.性 別 で は男 性 が14例 中13例 と多数 を 占め,病 期 ではLD. 発 生 した重 複 癌 は,い ずれ も生検,剖 検,あ る いは 穿刺 に よ る組 織 診 な い しは 細 胞診 に よ り. 症 例 が14例 中13例 と多数 を 占め て い た.治 療 は. 診 断 した.. 全 例 に2コ ー ス以 上 の 化 学療 法が 実 施 され,8. 重 複 癌 の 定義 はWarren&Gates9)の 従 い,肺 小 細 胞癌 を第1癌. 基準に. と して,第2癌. 生 を検 討 した.重 複 癌(第2癌)発. の発. 生 の相 対 危. 険率 は,人 年 法10)を用 い て1975年 の性,年 齢 別 癌. 例 に胸 部 照射,6例. にPCI,6例. 科 的 切 除 が な され て い た(Table 2･. に原 発 巣 の外 2).. 重 複 癌発 生 までの 期 間. 化 学 療 法 開 始後 よ り重複 癌 発 生 までの期 間は,. 発 生 予 測値11)を基 準 に,重 複 癌 の観 測実 数 を癌 の. 肺非 小 細 胞 癌 で は1年 未 満 の 短期 の ものが6例. 期 侍 発 生 数 に て 除す る こ とに よ り求 め,有 意 差. 中2例(33%)に. 検 定 はPoisson検. は,2.2年 以 内 に全 て の 症例 が 発 生 し た.胃 癌 で. 定 に よ り行 った.ま た 重複 癌. 認め られ,特 に 扁平 上 皮 癌 で. の 累積 発 生 率 の検 討 は,肺 小 細 胞 癌 の 化 学療 法. は1年 未 満 の もの が4例 中2例(50%)に. 開 始 日を起 点 と し,Kaplan‑Meier法. られ た.全 体 では,14例. に て算 定 し. た.. 認め. 中5例(36%)が1年. 未満 に発 生 したが,半 数 は治 療 開 始 か ら2年 以. Table. 2 Characteristics. of 14 patients. with. double. cancer. *Brinkman. index.
(3) 肺 小 細 胞癌 に おけ る重複 癌 Table. 3 Relative. risk. for the development. 917 of double. 1) Expected no. of patients was calculated using age-, sex-adjusted 2) Ratio of observed no. of patients to expected no. of patients *: statistically significant (P<0 .01). cancer. cancer incidence in Japan. (1975). 上 経過 して認 め られ てお り,特 に 白血病 で は2 例 と も2年 以 上 を経 て発 生 した. 3.. 喫 煙歴 喫 煙 歴 の 判 明 し た10例 に お い て は,肺. 胞 癌 の1例. 非小 細. を除 き喫 煙 指 数600以 上 の重 喫 煙 者 で. あ っ た. 4.. 重複 癌 の期待 発 生 数 及 び観 測 実 数 との 比 人 年 法 に よ る 観 察 人 年 は,男 性439人 年,女 性. 90人 年,計529人 間 は1.57年. 年 と な り一 人 当 りの 平 均 追 跡 期. で あ り,対. 癌 の 期 待 発 生 数 は5.09人. とな っ た.一. の 観 測 数 は14例 で あ り,こ. 方,実. り,期 待 数0.686人 (P<0.01).ま (P<0.01)と. Cumulative double. であ. 血 病 は 期 待 数 の37.82倍. 特 に 高 率 で あ り,そ. の 他,胃. risk for the development. し た(Table. 4).そ. 癌,. の 結 果,肺. 血 病2例(7.4%),胃. 生 を 認 め た.そ. の 発 生 時 期 は 最 短4ヶ. 8年1ヶ. 央 値1年1ヶ. 月,中. 27例 中10例 が 死 亡 し た が,そ. 炎,肺. 5.. 意差は認. 重複 癌 の 累積 発 生 率. と こ ろ,1年. で2.0%,2年. て 死 亡 し た.肺. 2例 はPCI未. 累 積 発 生 率 をKaplan‑Meier法. %と. 炎)に. て 死 亡 し た 症 例 は3例. にて 検 討 した. で4.1%,3年. で14.3. 増 加 し,8.1年 後 に 最 長 生 存 例 が 肺 非 小 細 胞. 癌各. 月,最. 長. 月 で あ っ た.ま. た. の う ち5例(50%). 倍,4.43倍. 3).. 癌,肝. 重複癌の発. は 重 複 癌 で 死 亡 し て お り,2例. と高 い 傾 向 を 示 し た が,有. 非 小 細 胞 癌3例. 1例(3.7%),計7例(25.9%)に. 肝 癌,食 道 癌 で は そ れ ぞ れ 期 待 数 の1.90倍,3.17. め ら れ な か っ た(Table. of. cancer. (11.1%),白. 癌 の 観 測 実 数 は6例. に 対 し8.75倍 の 高 率 で あ っ た た,白. 1. 際. れ は 期 待 数 の2.75倍. と高 率 で あ っ た(P<0.01). 臓 器 別 に み る と,肺. Fig.. 象 例 の 人 年 法 に よ る重 複. は 感 染 症(胆. 嚢. 小 細 胞癌 の再 発 に. の み で あ り,そ. の うち の. 施 行 例 に 発 生 した 遅 発 性 脳 転 移 例. で あ っ た.第2癌. として発 生 した 白血 病 は い ず. れ も 急 性 非 リ ン パ 性 白 血 病 で あ り,化 始 後 そ れ ぞ れ2.2年,5.4年. 学療法開. の 時 点 に 発 症 し た.. 癌 を合 併 し た た め,計 算 上,累 積 発 生 率 は100%. い ず れ も先 行 す る 汎 血 球 減 少,血. に 達 し た(Fig.. が あ り,急 性 白血 病 発 症 後 に は 急 激 な 経 過 で 死. 6.. 1).. 長 期 生 存例 に お け る重 複 癌 の検 討 重複 癌 の 発 生 が肺 小 細 胞 癌 の長 期 生 存 に 対 す. 亡 し た.ま た,2.2年. 球の形態異常. で 発 症 した 症 例 に お い て は. 2次 性myelodysplastic. syndrome. る 障 壁 と な る こ と を よ り明 確 に 検 討 す る た め,. 特 徴 的 と も い え る 染 色 体 異 常(46XX,. 以 上 の う ち 特 に2年. 以 上 無 再 発 で 経 過 し た27症. mar)が. 例(長. 対 象 に重 複癌 の発 生 を解 析. 期 生 存 例)を. 認 め ら れ た.. (MDS)に ‑7,. +.
(4) 918. 三. Table. Abberviations:. 4 Summary. 宅. of twenty-seven. 賢. 一. 2-year. disease-free. survivors. NSCLC, non-small cell lung cancer. Ad, adenocarcinoma. Sq, squamous cell carcinoma. SCLC, small cancer. AML, acute myelogenous leukemia. HCC, hepatocellular carcinoma. mets, metastasis.. 考. 中14例(4.2%)に. 察. そ の発 生 を観 察 した.重 複 癌. の研 究 は癌 の 発 生 を考 え る上 で興 味 深 い が,重. 肺 癌 に お け る 重 複 癌 の 発 生 頻 度 に 関 す る検 討. 複癌 が発 生す る要 因 と して は,1)第1癌. は,お もに 非 小 細 胞 癌 に つ い て 行 わ れ て いる が,. 生 原 因 とな る因子 が,第2癌. 剖 検 例 で は,Cahanら12)の2502例. 用 した 可 能性,2)第1癌. %),. Moertelら13)の1588例. 中81例(3.2 中95例(4.1%)と. い う数 字 が 報 告 さ れ て お り,手. cell lung. 術 例 で は,切. 除. の発. の発 生 部位 に も作 の治 療(化 学 療 法,. 放 射 線療 法)が 直 接 的 に 発癌 因 子 と して,あ る いは そ の宿 主 免疫 能 抑 制 を介 して 第2癌 を誘 導. 肺 癌485例 中22例(4.5%)と. い う 数 字 が 成 毛 ら14). した可 能 性,3)第1癌. に よ り報 告 さ れ て い る.ま. た, Sieldら15)は257. 関 連 せ ず,別 々 の 機 作 で偶 然 に発 生 した可 能性, な どを挙 げ る こ とが で き よ う.. 例 の 肺 癌 術 後 患 者 の 長 期 観 察 中 に51例(19.8%) の 第2,. 3癌 を 発 見 し た と報 告 し て い る.し. し な が ら,小 が い ま だ10%に. 細 胞 癌 で は2年. と第2癌 の発 癌 は全 く. か. 以上 の長 期 生 存例. と ど ま っ て い る こ と も あ り2),重. これ らの 要 因 を人年 法 で解 析 す る と,第2癌 の観 察 実 数 は1),. 2)の 場 合 に は期 待 数 よ り高. くな る可 能 性 が あ り,3)の. 場 合 に は期 待 数 と. 複 癌 に 関 す る 報 告 は 散 見 さ れ る程 度 に す ぎ ず,. 同 じ値 を とる と思 わ れ る.ま た,第1癌. ま と ま っ た 報 告 は な い.. 2癌 発 生 ま での 期 間 をみ る と,1)の. 今 回 著 者 は 肺 小 細 胞 癌 の み を 対 象 と し て,化 学 療 法 後 に 発 生 し た 重 複 癌 の 解 析 を行 い,337例. 第1癌. か ら第 場合 には. とほぼ 同 時 期 あ るい は 比較 的短 い 間隔 で. の発 生 が 多 くな るが,2)の. 場 合 に は 第2癌 の.
(5) 肺 小 細 胞 癌 に お け る重 複 癌 発 生 まで に長期 間 を要 し,3)の. 場 合 に は期 間. が 大 き く分 散 す るこ とに な る と思 われ る. 今 回 の検 討 で は,第2癌. 919. 期 待 値 の37.82倍. と 有 意 に 高 く,ま た 発 生 ま で の. 期 間 が2.2年,5.4年. と して肺 非 小 細 胞癌. が 最 も多 く,そ の頻 度 は期待 数 の8.75倍 と有 意. と長 期 で あ る と こ ろ か ら ア. ル キ ル 化 剤 を 含 む 化 学 療 法,あ. るい は放 射 線 療. 法 が そ の 発 生 に 関 与 し た 可 能 性 が 高 い.2次. 性. に高 く,そ の 発生 間隔 は, 6例 中5例 が2.2年 以. 白 血 病 に つ い て は,ポ. 内に 集 中 してい る とい う所 見 が示 され た.し か. 乳 癌 な ど を 中 心 に 既 に 多 くの 報 告 が な さ れ て い. ジ キ ン病,多. 発 性 骨 髄 腫,. も,そ の全 てが 扁平 上 皮 癌 で あ っ た こ とか ら,. る20‑22)が,肺 小 細 胞 癌 に お い て は そ の 報 告 が 散. 共 通 の 発癌 要 因が作 用 した結 果,時 期 を接 して. 見 さ れ る に す ぎ な い23).し か し な が ら,肺 小 細 胞. 発 生 した2つ の 腫瘍 が,増 殖 速度 の相 違 か ら異. 癌 の 長 期 追 跡 に よ る検 討 で,Chakら. な っ た時期 に診 断 され た可 能 性 が 高 く,そ の最. う 注 目す べ き 累 積 発 生 率 を 報 告 し て い る25).. 大要 因 と して喫 煙 を指摘 す る こ とが で き よ う.. 阿 部 ら は2次. は25%と. い. 性 白血 病 の 特 徴 と し て,1)大. こ の意 味 に お い て,肺 非 小 細 胞癌6例 の 中 で 喫. 多数 が 急 性 非 リ ン パ 性 白 血 病 で あ り,2)治. 煙指 数 の判 明 してい る5例 中4例 が600以 上 の重. 開 始 後6ヵ. 月‑20年(中. 喫煙 者 で あ っ た こ とは興 味 深 い.. し,3)先. 行 す る 汎 血 球 減 少 な い し顆 粒 球 の 成. しか しな が ら,小 細 胞癌 症例 の剖 検 では そ の 13‑28%に. 非小 細 胞 癌組 織 の 混在 が認 め られ て. 央 値4‑6年)で. 熟 異 常 を 伴 い,4)様 5)急. 療 発生. 々 な 染 色 体 異 常 を 認 め,. 激 な 経 過 で 死 の 転 帰 を と り,6)第1癌. お り17‑19),小細 胞 癌 の 治療 後 に 発 生 した非 小 細. の 治 療 に ア ル キ ル 化 剤 が 使 用 さ れ て い る症 例 が. 胞癌 が,重 複 癌 あ る いは2次 癌 と断定 で き るか. 多 い と して い る24).今 回 の2症. 否か につ い て は なお 問題 が残 され て い る.す な. 非 リ ンパ 球 性 白 血 病 で あ り,ア. わ ちAbeloffら18)は,1)生. む 多 剤 併 用 療 法 開 始 後2.2年,5.4年. 検 で得 られ た組 織. が腫 瘍 の 全体 像 を表 現 して い ない,2)小. 細胞. 索 で き な か っ た が,ほ. に よって小 細胞 癌 の 組織 だけ が 選 択的 に消 滅 し. い え る染 色 体 異 常 を 認 め,急. 非小 細 胞 癌 の組 織 が 増殖 して くる,3)小. て い る と こ ろ か ら,い. 癌 が治 癒 し新 た に非 小 細 胞癌 が 発 生す る,4). syndrome. 小細 胞 癌 が 治療 に よ り非小 細 胞 癌 に分 化 す る,. え得 る症 例 で あ る.. な どの可 能 性 を想 定 して い る.こ の 中 で,特 に 2),4)の. 点 につ いて は肺 小 細 胞 癌 の 治療 にお. ル キル 化剤 を含 で 発症 して. い る .先 行 す る 汎 血 球 減 少 が あ り,1例. 癌 と非 小 細 胞癌 の混 合 型 で あ っ た腫 瘍 が,治 療 細胞. 例 は いずれ も急性. (MDS)を. か の1例. で は検. では特 徴 的 と も. 激 な経過 で死 亡 し. わ ゆ るmyelodysplastic. 経 由 し た2次. 性 白 血 病 と考. そ の他 の重 複 癌,す な わ ち,胃 癌,肝 癌,食 道 癌 につ いてみ る と,そ れ ぞれ期 待数 に比 べ1.90. け る薬 剤 耐 性獲 得 機 序 の一 つ で あ る可能 性 もあ. 倍,3.17倍,4.43倍. り,今 後 なお検 討 の 余 地 が残 され て い る と思 わ. 差 は な く,発 生 時 期 に つ い て も特 定 の 偏 りは認. れ るが,今 回検 討 した症 例 で は,1例. め られ なか っ た.ま た,発 生部 位 も呼 吸 器 系,. を除 き第. と高 い傾 向 は認 め るが 有 意. 1癌 と第2癌 は発 生部 位 を異 に してお り,Abeloff. 消 化 器 系 と場 を異 に して お り,こ れ らの 癌 が 肺. らの指 摘 に は該 当 しない.. 小 細 胞 癌 と重複 す るの は偶 然 の結 果 で あ る可 能. また,2次. 癌 と して の肺 非 小 細 胞癌 の発 生 に. つ い ては,化 学 療 法,放 射 線 療 法 な どの 直接 的 発癌 作 用,さ. らには 免疫 抑 制 作 用 の 関 与 も考 慮. す る必 要 が あ ろ う.今 回 の検 討 で は2年 以上 の 長期 生 存例(27例)中3例11.1%に. 非小 細 胞癌. 性 が 高 い と考 え られ た. 最 近,肺 小 細 胞癌 で は治 癒 の期 待 され る症 例 が増 加 して きて い る.今 回の検 討 に お い て も, 2年 以上 の 無 再発 例 が337例 中27例(8.0%)に 認め られ,生 存期 間 の延 長 と ともに 重複 癌 の 累. の発 生 が 認 め られ たが,こ の値 は肺癌 手術 後 の. 積 発 生 率 も著 し く増加 す る所 見 が 示 され た.特. 長 期 観 察 で の 重 複 癌 合 併 頻 度19.8%15),22.0. に,長 期 生 存 例27例 の うち7例(25.9%)に. %16)と 差 は認 め られ ず,上 記 要 因 の 関与 は明 らか. 複癌 の発 生 が 認 め られ,う ち2例 が2次 性 白血. とは い えな い.. 病,3例. 白血 病 の合 併 は2例 に 認 め られ たが,こ れ は. 重. が 非 小 細 胞癌 で あ っ た こ とは注 目に 値. い しよ う.一 方,27例. の無 再 発 長 期 生 存 例 の 死.
(6) 920. 三. 宅. 賢. 因に つ い て み る と,10例 の死 亡 の うち再 発 に よ. 一 2.. 肺 小 細 胞癌 化 学 療 法 後 の 重 複癌 の期 待 発. る もの は3例 の み で あ り,感 染 症 に よ る死亡2. 生 数 を人 年 法 に よ り計 算 し,観. 例 を除 く5例 が 重 複 癌 な い し2次 癌 に よ る死 亡. た 結 果 で は,全 症 例 で期 待 数 の2.75倍(P<0.01). で あ り,小 細胞 癌 の 長期 生 存 を阻 む 要 因 と して. と 高 率 で あ り,臓. 重 複 癌 が 大 き く関 与 して い る所 見 が 示 され て い. 病 が そ れ ぞ れ8.75倍,37.82倍. る.今 後 肺小 細 胞 癌 患 者 に お い て は,強 力 な化. 0.01)を. 学 療 法 を含 む集 学 的 治 療 法 に よ りさ らに 長期 生 存例 の 増加 が期 待 で きるが,一 方 では,2次. 3.. 癌. を含 む 重 複 癌 の 増加 が 予 想 され る.長 期 生 存例 に お い ては 重複 癌,特 に 肺 非小 細 胞 癌,2次. 器 別 で は 肺 非 小 細 胞 癌 と 白血. 累 積 発 生 率 は1年 で14.3%で. に は100%に. 達 し た.. 4.. と有 意 の 差(P<. も っ て 高 率 で あ っ た. 第2癌. 4.1%,3年. 性. 察 実数 と比較 し. し た27例. で. あ り,推 計 学 上8.1年 後. 完 全 寛 解 導 入 後,2年. 白血病 な どの 発 生 を常 に念頭 に 置 く と ともに,. で2.0%,2年. 以 上 無 再 発 で 経過. を対 象 と した 検 討 で は,死. 亡 した の は. レチ ノイ ドな どに よ るchemoprevention26),宿. 10例 で あ り,死. 主 免疫 賦 活 対 策 な ど27),2次 癌 発 生へ の積 極 的 な. も 多 く,小 細 胞 癌 の 再 発 に よ る もの は3例(30. 対 応 を講 じる必 要 が あ る よ うに思 われ る.. %)の. 結. 肺 小 細 胞 癌,特 まで に 岡 山大 学 第 二 内. 1.. 重 複 癌(第2癌)の. に そ の 長 期 生 存 例 で は,重. 道 癌1例. 稿 を終 え るに あ た り,御 指 導 御 校 閲 頂 き ま し た 岡. と もっ. 山大 学 第 二 内科 講 座 木 村 郁 郎 教 授 に 深 甚 な る謝 意 を. 血 病2例,肝. 捧 げ ます.ま た,直 接 御 指 導 頂 い た 大 熨 泰 亮 助 教 授 に 感 謝 致 し ます.. と 続 い た.. 文. 献. 1) Aisner J, Alberto P, Bitran J, Comis R, Daniels J, Hansen H, Ikegami chemotherapy. in small cell lung cancer:. study of lung cancer workshop. 2) Vogelsang carcinoma. 複. す る と 考 え ら れ た.. 発生. 位 別 に は 肺 非 小 細 胞 癌 が6例. と も 多 く,そ の 次 に 胃癌4例,白 癌1例,食. は感 染 症 に よ る も. 複 癌 の 発 生 を検 討 し た.. 14例(4.2%)に. を 認 め,部. りの2例. 癌 の 発 現 頻 度 は 高 率 で あ り,注 意 深 い 観 察 を要. 科 お よ び 関 連 施 設 で 治 療 され た 肺 小 細 胞 癌337例 を 対 象 と し て,重. み で あ り,残. 最. の で あ っ た. 論. 1976年 か ら1991年2月. 因 は 重 複 癌 が5例(50%)と. GB,. Abeloff. of the lung.. MD,. A consensus report of the international. Cancer Treat Ettinger. H and Smyth J: Role of association. for the. Rep (1983) 67, 37-43.. DS and Booker. SB: Long-Term. survivors. of small cell. Am J Med (1985) 79, 49-56.. 3) Shimp W and Belzer MB: Acute leukemia. after treatment. of small cell carcinoma. of the lung. N. Engl J M (1981) 304, 845-846. 4) Markman carcinoma. M, Pavy MD and Abeloff MD: Acute leukemia following intensive therapy of the lung.. Cancer. 5) Ohnoshi T, Hiraki S, Nakata S, Seto T,. Tamura. lung: Evaluation procarbazin. Y and Kimura. 271-277.. S, Kawahara. I: Randomized. K, Fujii M, Nakata. I: Combination. combination. Acta Med Okayama. 6) Ohnoshi T, Hiraki. irradiation. (1982) 50, 672-675. Y, Machida. T and Kimura. of four-drug. for small cell. chemotherapy. of cyclophosphamide,. Y, Miyake K, Harada. J, Ozawa. for small cell carcinoma vincristin,. methotrexate. of the and. (1983) 37, 147-153. S, Yamashita. trial comparing. in limited stage small cell lung cancer:. H, Yonei T, Ishii J, Egawa T, Kozuka A, Hiraki chemotherapy A preliminary. alone and chemotherapy report.. plus chest. Jpn J Clin Oncol (1986) 16,.
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