博 士 （ 生 命 科 学 ） 齊 藤 誠
学 位 論 文 題 名
ロジウム触媒による高原子効率的環化反応の開発と応用に関する研究 一 環 化 異 性 化 反 応 の 触 媒 リ サ イ ク ル 型 反 応 へ の 展 開 及 び ア レ ニルアルデヒドとアルキンの［ 2 十 2 十 2 ］環化付加反応の開発一
学位論文内容の要旨
近；tこ、有機合成化学 の分野では、環境 負荷の小さぃ反応を 開発することによ り、化学の）ン場 からも環 境f杙 余に 寄与 す べき であ る とい う「 グ リー ンケ ミ ス卜 リー 」 への 関心 が 高ま りを 児せ ているー環境調和 刪恢 ↓ふ を 実現 する ためのアプロ ーチはいくっか考 えられるが、原子効 率の高い反応め開 発もその―・っで 才） ろ‥ 原 子効 率と は、ある化学 変換に関わった原 子が廃棄されずに目 的の生成物に禽ま れろJ占｜J合で定 義 され ろ 。し たが っ て、 遷移 金 属に よっ て 触媒 され る 環化 異性 化 反応 や環 化 付加 反Iふ など は 、‑般 に基 質と′f：成物の分子量が 変化しなぃため、 高原子効率的反応と いうことができる 。今川著者は、原't ‑効率 cn＾． LヽJく 応のー・つであるRh(l)触媒 による環化異性化反 応の応用研究として、イオン液体を反応場とし て翻jJnし 、触 媒 リサ イク ル 型反 応ヘ 展 開す べく 検 討を 行っ た 。また、Rh(l)触媒によろ アレニルアルデヒ ド と ， ′ ル キ ン の ロ 十2十2］ 環 化 付 加 反 応 を 見 出 し 、 新 た な 高 原 子 効 率 的 反 応 の 開 発 に 成 功 し た，
第一 章：イオン液体を 反応蟻序に用いたRh(l)触媒 によるジエン―オレ フィンの 触媒リサイクル型 環化異性化反応の開 発
イ オン 液体 （IL)は 、塩 であ る にも かか わ らず 室温 付 近で 液体 と なるイ オン性化合物であ り、1）焦 気圧 が ほ ばOで 揮発 性が ほ とん どな い 、2） 有機 溶媒 や 水と 分離 可 能で ある 、 とい った 興 味深 いpli質を持 つニ と ノJ、 ら 、次 世の ） 反応 媒体 と して はIJを 浴び ている。また、ILはイオン性相互 作用により屯街を持 つ化 介 物 を悔 く保 持 する こと か ら、 この 陀質 を利 用 して 、遷 移 金属 錯体 によって進 行すろ反応を触媒リ サイ ク ル 弘K応 へ 展 開 し よ う と す る 試 み も行 われ て いる 。そ こ で著 者は 、 当研 究室 で 開発 した カ チオ ン性 Rh（I） 鏘 体に よっ て 進行 する ジ ェン ‐オ レ フィ ンの環化異性化 反応を触媒リサイ クル刊反応へと展開 すべ く 、 イ ミ ダ ゾ リ ウ ム 系 のIし を 反 応 媒 体 と し て 検 討 し た 。 その 結 果、 本反 応 は3剛 の触 媒リ サ イク ルが
‖ 「 能で あっ た もの の、4回目の反応 は途中で停止して しまうことがわかっ た。本反Lふにおし、てりサ イク ル 幼 ギ が 低 い 原 因 は 、 反 応 系 内 でILのイ ミ ダゾ リウ ム 環の2位の 水素 が1，1‐脱 離 を起 こし 、 禽窒 素ヘ テ ば 環 カ ル ベ ン(NHC)が 生 成 し 、Rh‑NHC錯 体 が 形 成 さ れ た た め で は な い か と 考 え た。 そニ で 、イ ミダ ゾ リ ウ ム 環 の2位 を メ チ ル 基 で 置 換 し たILを 用 い て 触 媒 リ サ イ ク ル 型 反 応 を 検 討 し た 。 そ の 結 果 、P 恕 通 り 触 媒リ サ イク ル効 率 が飛 躍的 に 向上 し、8回の 触 媒リ サイ ク ルが 可能 で ある こと が ヴjら かに なっ たー さらに、触媒量を低減すべく検討を行い、2。2，2‑trifluoroethanol (TFE)を添加剤としてカ‖えて反応を行
‑ 1172―
う ニ と で 、触 媒 量 を5 moI％ まで低 減でき るこ とがわ かった 。次に 、こ の反応 条件をJHいて 様々な 麗換様 式 のジェ ン‐オ レフィ ンに 適用し たとニ ろ、い ずれ の場合 も反応はスムーズに進行し、最低3いr｜の触媒リ サ イケル が可能 である こと を明ら かにし た。
第 二 章 ：Rh（I） 触 媒 に よ る ア レ ニ ル ア ル デ ヒ ド と ア ル キ ン の ロ 十2十21環 化 付 加 反 応 の 開 発 堪 移金 属 触 媒 に よる ア レ ニ ル ア ルデ ヒ ド の 環 化反 応 は、環 状骨格 の構築 法と してニ れまで に数例 報告 さ れてし 、る。 一般に アレニ ルア ルデヒ ドは遷 移金属 錯体 と反応 しオキ サメタ ラサイ クル 中F‖体を形成す る ニとが 知られ ている 。著者 はニ の中間 体への 多重結合の挿入を伴う［2十2十2］環化付加反応を計画した。
1 な｜ ，ら 、もし 本反応 が進行 すれば 多講 換ピラ ン誘導 体の高 原子 効率的 な構築 法にな るのではないかと 号 えたま ず、口 ジウム 錯体存 在下 、アレ ニルア ルデヒ ドと フェニ ルプロ ピオル 酸メチ ルぴ ）環化反LJLこを 検J、 ルrと こ ろ 、 ジヒ ド ロ ピ ラ ン 誘導 体 が38％ と 低 収率 ながら 位置 および 立体選 択的に 得られ たー そニ で 捗 丹 環 上の 置 換 基 を 検討 し た ところ 、4位にジ メチル アミ ノ基を 持っア ルキン を用 いて反 応を行 うと、
環 化f+h 84％と 良 好 な 収 率 で得 ら れ ろ こ とが わ か っ た。ま た、 種々の 光学活 性なニ ほ配 位千を 検討し た 耕 宋 、(R)‑SEGPHOSが 最 も 良 好 な エナ ン チ オ 選 択性 を 与 え た 。さ ら に ア ル キン 上の鹹 換基効 果につ いて 検f甜 した 結果 、本反 応の進 行には 電ナ 供与性 基と電 子求引 性基の 両方 が置換 したア ルキン を川jいる 必嬰 が あ る ニと が明ら かにな った 。続い て種々 のアレ ニルア ルデ ヒドを 用いて 反応を 行′ 〕た。 その結 果、本 収)‑心は煤々なアレニルアルデヒドに適川可能であり、ジヒドロピラン誘導体が高収寸ミカゝつriIい不斉収率 でi！fられ ること がわ かった 。
ま た、本 ［2十2十2］ 環化 付加反 応の開 発途上 、末 端アル キンを 基質として用いると、ッ初H的としていた ジ ヒ ド11ピ ラ ン 誘 導体 は 全 く 生 成 せず 、 側 鎖 に ジェ ン 部位を 持つ環 状ケト ンが 収率よ く得ら れるこ とを 児LI [ lした 。この 結果は 、用い るア ルキン の違い によっ て異 なる環 状化合物が選択的に得られることを示 し ており 、反応 機構の 観点か らも 興味が 持たれ る。そ こで 、様々 な末端 アルキ ンをJ刈い て検il tを行った と こ ろ 、 アル キ ン 上 の 置換 基 に よ っ て生 成 物 の オ レフ ィン が異性 化する ことが わか った。 統いて 稱々の ア レ ニ ル アル デ ヒ ド を 用い て 本 環 化 付加 反 応 を 検 討し 、本 反応が 様々な 基質に 適用 可能で あるこ とが明 ら かにな った。
ま とめ
1． カ チ オン 性Rh(l)触 媒 に よる ジ ェ ン ￣ オレ フィン の環化 異性化 反応 をIL中で 行うこ とに より、 触媒リ サ イ ク ル 型 反応 へ と展開 した。 その 結果、1し のカチ オン部 位の構 造が 触媒の りサイ クル幼 率に大 き く 影 響 す る ニと を 見 出 し た 。ま た 、TFEを 添 加 剤 とし て 加 え るこ とによ り、効 半のよ い触 媒再利 用 ツ 【！ セスを 確立す ること がで きた。
2．Rh(l)触 媒 によ る アレ ニル アルデ ヒドと アルキ ンの環 化反 応を検 討し、 電子供 与性 堪と屯r亠 求引性 墓 がf霞 換した アルキンを用いると［2十2十2］環化付加反応が進行し、ジヒロドピラン誘導体が良好な収率 肢 び 不 斉 収 ニ奉 で 得られ ること がわ かった 。一方 末端ア ルキ ンの場 合には7員 環ばー ダサイ クル中 間 体 か ら のp‑水 素 脱 離 が 進 行 し 、 ジ ェ ニ ル ケ ト ン 誘 導 体 が 選 択 的 に 得 ら れ る こ と を地rltiし た 。
1173ー
学 位 論 文 審 査 の 要 旨
学 位 論 文 題 名
ロジウム触媒による高原子効率的環化反応の開発と応用に関する研究 一 環 化 異 性 化 反 応 の 触 媒 リ サ イ ク ル 型 反 応 へ の 展 開 及 び ア レ ニル アルデヒドとアルキ ンの［2 十 2 十 2 ］環化付加反応の開発―
近 年、 地 球環 境保 全の意識の高まりの中、有 機合成化学の分野では環境 負荷の小さい反応を開発 する こと に より 、化 学の立場からも環境保全に 寄与すべきであるという「 グリーンケミストリー」
とい う概 念 が提 唱さ れ、活発な研究展開が行な われている。環境負荷の小 さい反応、すなわち「環 境調和型反応」を実 現するためのアプ口ーチはいくっか考えられるが、「原子効率」、すなわち、「あ る化 学変 換 に関 わっ た原子が廃棄されずに目的 の生成物に含まれる割合」 の高い反応の開発もその ーつ であ る 。遷 移金 属によって進行する「環化 異性化反応」や「環化付加 反応」といった形式の反 応は 、基 質 と生 成物 の分子量が変化しないため 、高原子効率的反応である 。本学位論文の著者は、
著者の所属する研究 室ですでに行なわれていた「 Rh(I) 触媒による環化異性化 反応の応用研究」とし て、イオン液体を反 応場として利用した触媒リサ イクル型反応の検討を行っ た。また、Rh(l) 触媒に よるアレニルアルデヒドとアルキン間で進行する新たな［2 十2 十2 ］環化付加反応を見出した。以下に，
その内容の概略と著 者の業績を記す。
第一章：イオン液体を反応 媒体に用いたRh(l) 触媒によ るジエンーオレフィンの 触媒リサイクル型環化 異性化反応の開発
イ オ ン液 体(IL) は 、塩 で ある にも かか わ らず 室温 付近 で液 体 とな るイオン性 化合物であり、11 蒸気 圧 がほ ぽo で揮 発性 がほとんどない、2 ）有機溶 媒や水と分離可能である、と いった興味深い性 質を 持 つこ とか ら、 次世 代の反応媒体として注目を 浴びている。また、IL はイオ ン性相互作用によ り電 荷 を持 つ化 合物 を強 く保持することから、この 性質を利用して、遷移金属錯 体によって進行す る反 応 を触 媒リ サイ クル 型反応へ展開しようとする 試みも行われている。そこで 著者は、所属する 研究室ですでに開 発されていたカチオン性Rh(l) 錯体によって進行する「ジ エンーオレフインの環化 異性 化 反応 」の 触媒 リサ イ クル 型反 応へ の 展開 を目 指し 、イ ミ ダゾ リウム骨格 を有するIL を反応 媒体とした検討を 開始した。その結果、本反応 は3 回までの触媒リサイクル が可能であったものの、
4 回 目の 反応 は 途中 で停 止し てし ま うこ とが わかっ た。著者は、本反応のりサイ クル効率低下の原 因は 、 反応 系内 でIL のイ ミ ダゾ リウ ム環 の 2 位の水 素が1 ，1 ‐脱離を起こし、含 窒素ヘテ口環カル ベン (NHC) が 生 成し 、R 亅 ト NHC 錯 体 が形 成さ れた ため で はな いか と推 察し、イ ミダゾリウム環の2 位を メ チル 基で 置換 した メ チル イミ ダゾ リ ウム 骨格 を持 つIL を 用い た触媒リサ イクル型反応を検 討し た 。そ の結 果、 著者 の 推察 通り 、触 媒 リサイク ル効率が飛躍的に向上し、 8 回の触媒リサイク ルが可能であるこ とを明らかにした。さらに、2 ，2 ，2‑trifluoroethanol (TFE) を添加剤として加えて
洋 一
望 洋
美 俊
仁
藤 本
藤 田
佐 橋
齋 穴
授 授
授 授
教 教
教 教
准 准
査 査
査 査
主 副
副 副
反 応 を 行 う こ と で 、 触 媒 量 を5 moI％ ま で 低 減 で き る こ と を 見 出 し た 。 本 反 応 条 件 は 様 々 な 置 換 様 式 の ジ ェ ン ‐ オ レ フ ィ ン に 適 用 可 能 で あ り 、 い ず れ の 場 合 も 最 低3回 の 触 媒 リ サ イ ク ル が 可 能 で あ る こ と を 明 ら か に し た 。
第 二章 ：Rh（I） 触 媒に よる ア レニ ルア ル デヒ ドと ア ルキ ンの ロ 十2十21環 化付 加 反応 の開 発
遷 移 金 属 触 媒 に よ る ア レ ニ ル ア ル デ ヒ ド の 環 化 反 応 は 、 環 状 骨 格 の 構 築 法 と し て こ れ ま で に 数 例 報 告 さ れ て い る 。 一 般 に 、 ア レ ニ ル ア ル デ ヒ ド は 遷 移 金 属 錯 体 と 反 応 す る こ と で 「 オ キ サ メ タ ラ サ イ ク ル 中 間 体 」 を 形 成 す る こ と が 知 ら れ て い る 。 著 者 は 、 こ の 中 間 体 へ の 多 重 結 合 の 挿 入 を 伴 う
［2十2十2］ 環 化 付 加 反 応 の 開 発 を 指 向 し 、 研 究 を 開 始 し た。 まず 、Rh錯 体存 在 下、 アレ ニ ルア ルデ ヒ ド と フ ェ ニ ル プ 口 ピ オ ル 酸 メ チ ル の 環 化 反 応 を 検 討 し た と こ ろ 、 対 応 す る ジ ヒ ド 口 ピ ラ ン 誘 導 体 が 低 収 率 な が ら 位 置 お よ び 立 体 選 択 的 に 得 ら れ る こ と を 見 出 し た 。 様 々 な 置 換 様 式 を 持 つ ア ル キ ン と の 反 応 で は 、 対 応 す る ジ ヒ ド ロ ピ ラ ン 誘 導 体 が 生 成 し な い こ と か ら 、 ア ル キ ン の 一 方 に ア リ ー ル 基 が 置 換 し 、 も う 一 方 に は 電 子 求 引 基 の 存 在 が 不 可 欠 で あ る と の 推 測 の も と 、 ア リ ー ル 基 上 の 置 換 基 を 検 討 し た 。 そ の 結 果 芳 香 環 上 の4位 に 電 子 供 与 基 を 持 つ ア ル キ ン に お い て 対 応 す る ジ ヒ ド 口 ピ ラ ン 誘 導 体 が 講 習 率 で 得 ら れ る こ と を 見 出 し た 。 特 に4位 に ジ メ チ ル ア ミ ノ 基 を 持 つ 基 質 で は 、 環 化 体 の 収 率 が84％ ま で 向 上 し た 。 更 に 、 種 々 の 光 学 活 性 な 二 座 配 位 子 を 用 い 不 斉 環 化 反 応 を 検 討 し た と こ ろ 、(R)‑SEGPHOSが 最 も 良 好 な エ ナ ン チ オ 選 択 性 を 示 す こ と を 発 見 し た 。 ま た 、 本 反 応 は 様 々 な ア レ ニ ル ア ル デ ヒ ド に も 適 用 可 能 で あ る こ と が 分 か り 、 エ ナ ン チ オ 選 択 的 な ジ ヒ ド 口 ピ ラ ン 誘 導 体 の 新 た な 合 成 法 の 開 発 に 展 開 で き た 。
一 方 、 上 述 の［2十2十2］環 化付 加 反応 の開 発 途上 、末 端 アル キン を 基質 とし て 用い ると 、 ジヒ ド口 ピ ラ ン 誘 導 体 は 全 く 生 成 せ ず 、 側 鎖 に ジ エ ン 部 位 を 持 つ 環 状 ケ ト ン が 収 率 よ く 得 ら れ る こ と も 併 せ て 見 出 し た 。 こ れ ら の 結 果 は 、 用 い る ア ル キ ン の 性 質 の 違 い に よ っ て 異 な る 環 状 化 合 物 が 選 択 的 に 得 ら れ る こ と を 示 し て お り 、 有 機 金 属 化 学 に お け る 反 応 機 構 の 解 明 と い う 観 点 か らも 興味 が 持た れる 。
以 上 述 べ て き た 本 著 者 の 業 績 は 、 以 下 の よう に まと めら れ る。
1， カ チ オ ン 性Rh(l)触 媒 に よ る ジ エ ン ― オ レ フ ィ ン の 環 化 異 性 化 反 応 をIL中 で 行 う こ と に よ り 、 触 媒 リ サ イ ク ル 型 反 応 へ と 展 開 し た 。 そ の 結 果 、ILの カ チ オ ン 部 位 の 構 造 が 触 媒 の り サ イ ク ル 効 率 に 大 き く 影 響 す る こ と を 見 出 し た 。 ま た 、TFEを 添 加 剤 と し て 加 え る こ と に よ り 、 効 率 の よ い 触 媒 再 利 用 プ 口 セ ス を 確 立 す る こ と が で き た 。
2． Rh(I)触 媒 に よ る ア レ ニ ル ア ル デ ヒ ド と ア ル キ ン の 環 化 反 応 を 検 討 し 、 電 子 供 与 性 基と 電子 求 引 性 基 が 置 換 し た ア ル キ ン を 用 い る と ［2十2十2］環 化 付加 反応 が 進行 し、 ジ ヒロ ドピ ラ ン誘 導体 が 良 好 な 収 率 及 び 不 斉 収 率 で 得 ら れ る こ と が わ か っ た 。 一 方 末 端 ア ル キ ン の 場 合 に は7員 環 ロ ー ダ サ イ ク ル 中 間 体 か ら のp‑水 素 脱 離 が 進 行 し 、 ジ エ ニ ル ケ ト ン 誘 導 体 が 選 択 的 に 得 ら れ る こ と を 見 出 し た 。
以 上 の 業 績 に よ り 、 審 査 委 員 一 同 、 著 者 が 北 海 道 大 学 博 士 （ 生 命 科 学 ） の 学 位 を 授 与 さ れ る 資 格 あ る も の と 認 め た 。
―1175―
