博 士 （ 薬 学 ） 山 浦 洋 介
学 位 論 文 題 名
ジルコニウム触媒を用いる不斉環化反応の開発 学位論文内容の要旨
有 機 合 成 化 学 に お い て 炭 素 炭 素 結 合 を 形 成 さ せ る こ と は 最 も 重 要 な 課 題 で あ る 。 ま た 医 薬 品 と し て 利 用 さ れ る 生 理 活 性 化 合 物 を 人 工 的 に 供 給 す る 場 合 、 い か に そ の 化 合 物 を 光 学 的 に 純 粋 に 得 る か と い う こ と が 大 き な 問 題 と な る 。 従 っ て 現 在 の 有 機 合 成 化 学 に お い て エ ナ ン チ オ 選 択 的 な 炭 素 炭素 結 合 形 成 反 応 を 開 発 す る こと は 非 常 に 重 要 な 課 題 で ある 。
一 方 前 周 期 遷 移 金 属 で あ る ジ ル コ ニ ウ ム 錯 体 を 用 い た ジ エ ン 、 ジ イ ン 、 エ ン イ ン 等 の 環 化 反 応 が 開 発 さ れ 、 そ れ ら を 用 い た 天 然 物 合 成 も 最 近 報 告 さ れ て い る 。I） ま た 、 ン エ ン を 基 質 に 用 い た 場 合 は マ グ ネ シ ウ ム 試 薬 と の ト ラ ン ス メ タ ル 化 を 利 用 す る こ と で 触 媒 量 の シ ル コ ニ ウ ム 錯 体 で 環 化 反 応 が 行 え る こ と も 報 告 さ れ て い る 。2） そ こ で 筆 者 は こ の 環 化 反 応 を 触 媒 的 不 斉 合 成 へ 展 開 す る こ と を 試 み た 。 こ の 環 化 反 応 を 触 媒 的 不 斉 合 成 へ と 展 開 し た 例 は 未 だ 報 告 さ れ て お ら ず 、 も し こ の よ う な 不 斉 環 化 反 応 が 達 成 さ れ た な ら 環 状 骨 格 を 持 つ 天 然 物 を 光 学 活 性 体 と し て 得 る 有 効な 方 法 と な る 筈 で あ る 。
筆 者 は 以 上 の 考 え に 基 づ き ジ エ ン を 基 質 に 用 い る 不 斉 環 化 反 応 の 開 発 に 着 手 し た 。 そ の 結 果 不 斉 環 化 反 応 の 開 発 に 成 功 し 、 含 窒 素 複 素 環 並 び3） に シ ク 口 ペ ン タ ン 誘 導 体 を 高 工 ナ ン チ オ 選 択 的 に 得 る こ と が で き た 。 ま た 本 不 斉 環 化 反 応 は 著 し い 置 換 基 効 果 が 見 ら れ る こ と が わ か り い く っ か の 興味 あ る 知 見 が 得 ら れ た 。 以 下そ の 概 要 を 述 べ る 。
ま ず ビ ロ リ ジ ン 誘 導 体 の 不 斉 合 成 に 着 手 し た 。 な お 不 斉 環 化 反 応 に 用 い る ジ ル コ ニ ウ ム 錯 体 と し て はEthylene‑l，2‑bisOis‑4,5，6，7‑tetrahycめ ‐1．indenyl）zirconiuml，1 ―binaphth−2、2 ‐diotate
（EBTHDZrB玳OL ） を 用 い る こ と と し た 。 こ の 錯 体 を 用 い た 不 斉 合 成 は 近 年 活 発 に 研 究 さ れ て お り い く っ か の 優 れ た 不 斉 合 成 反 応 が 開 発 さ れ て い る 。5）NMDl・lylbenzylamineにlomoIワ 。 の （R） ‐ （EBTHDZfB烈OL及 び8等量 のBu2Mgを作 用 さ せTHF中 加熱 還 流 さ せ た が 、 環 化
体 の 収 率 は 非 常 に 低 く ま た そ の 立 体 及 び エ ナ ン チ オ 選 択 性 も 全 く 満 足 の 行 く 結 果 で は な か っ た 。 次 に オ レ フ イ ン 上 に メ チ ル 基 を 持 つNAIlyJ−N（2，methyj‐2，proPenyl）bもnzy11ineを 同 様 の 条 件 で 反 応 さ せ た 。 そ の 結 果 驚 く べ き こ と に 反 応 が 非 常 に 加 速 し 、1．B釧 Zyl‐3、3， 4． tnmethylpyrrolidneが84％ と い う 高 収 率 で 得 ら れ た 。 ま た そ の 鏡f象 異 性 体 過 剰 率 は61％ee と い う 良 好 な 値 を示 し た 。
次 に こ のNAnylIN（2‐methy1‐2―propeny1）benzylamineを 用 い て 種 々 の 条 件 検 討 を 行 っ た 。 反 応 に 用 い る マ グ ネシ ウ ム 試 薬 と し て はBuMgClが 最 も 適し て い る こ と が わ か り 以 後 専ら こ
のBuMgClを 用 い る こ と と した 。 ま た 反 応 終 了 後 酸 素 処理 を 行 う こ と で 水 酸 基 を 持 つ
（3S，4尺 ） ‐1．Benzyl．3，4‐dmethylう ‐ （hydroxymethyl）pyrrolidneを 得 る こ と カfでき た 。 種 々 条 件 検i寸 を 行 っ た 結 果10mol％ の （D， （EBTHI）ZrBN〇L存在 下 、2等 量 のBuMgClをTHF中 還j朮
下 作 用 さ せ た と こ ろ 収 率72ワ 。 ，71ワ 。eeで 環 化 体 を 得 る こ と に 成 功 し た 。 以 上 の 結 果 か ら 本 反 応 は 基 質 と な る シエ ン の オ レ フ ィ ン 上 の 置 換 基の 影 響 を 大 き く 受 け る こ とが わ か っ た 。
次 に こ のN‐Allyl‐M（2―methyl−2．propenyl）benZy1加ineに 化 学 量 論 量 の （S） ‐ （EBTHI）ZrB州OL を 作 用 さ せ た 。 と こ ろ が こ の 際 得 ら れ た 環 化 体 は9ワ 。eeと い う 非 常 に 低 い 筑f彖 異 性 体 過 剰 率 を 示 し た 。 こ の 結 果 か らN．Allyl．Nl（2．methyl‐2‐Propenyl）benzylamineを 用 い た 場 合 の エ ナ ン チ
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オ 選 択 性 は ジ ル コ ナ サ イ ク ル 中 間 体 を 形 成 す る 段 階 で は な く 、 ト ラ ン ス メ タ ル 化 の 段 階 で 得 られることがわか った。
次 に 環 状 オ レ フ イ ン を 持 つ 基 質 を 用 い て 含 窒 素 ス ビ ロ 環 化 合 物 の 不 斉 合 成 を 試 み た 。 こ の 骨 格 を 持 つ ア ル カ ロ イ ド は 多 数 存 在 す る た め 、 こ の 反 応 が 達 成 さ れ た な ら こ れ ら の 天 然 物 の 不斉合成法として 有益である。検討 の結果2‑Azspiro ［4 ．5 ］‐6 ・decene 及び2 ．Az 蕊piro 【4 ．4 ］．6 ‐ nonene 骨 格 を 持 つ 環 化 体 を 最 高 96 ％ ee で 得 る こ と に 成 功 し た 。 ま た こ の ス ビ ロ 環 形 成 に お い て も 量 論 反 応 を 試 み た 。 そ の 結 果 得 ら れ た 環 化 体 は 82 ワ 0ee と ぃ う 高 い 鏡 像 異 性 体 過 剰 率 を示 した 。 この 結果 か らスビ口 環形成はMAlIy11M （2 ‐methyl ．2 ‐ propenyl ）benzylanline を用いた 場 合 と は 異 な ル ジ ル コ ナ サ イ ク ル の 形 成 段 階 で エ ナ ン チ オ 選 択性 が得 ら れる こと が わか った 。 置 換 基 効 果 を 更 に 検 討 す る た め オ レ フ イ ン 上 に 酸 素 官 能 基 を 持 っ ジ エ ン の 不 斉 環 化 を 検 討 し た 。 そ の 結 果 こ れ ら の 基 質 で も 最 高 96 ワ 。 ee と い う 高 い 鏡 像 異 性 体 過 剰 率 を 得 る こ と が で き た 。 興 味 深 い こ と に 酸 素 官 能 基 は オ レ フ イ ン の 近 傍 に 存 在 す る 程 高 い ェ ナ ン チ オ 選 択 性 を 示 し ヒ ド 口 キ シ メ チ ル 基 を 持 つ 場 合 に 最 も 良 い 結 果 が 得 ら れ る 。 ま た こ の 水 酸 基 を メ ト キ シ メチル基で保護する￣とシクロプロバンを持つ2 −Diphenylmethy14 ―methy1 ‐2 ，azaspiro ［4 ．2 ］heptane が92 ワ。という高 収率で生成した。
含 窒 素 複 素 環 合 成 に お い て 非 常 に 高 い エ ナ ン チ オ 選 択 性 を 得 る こ と が で き た の で 次 に シ ク 口ベ ンタ ン 誘導 体の 不 斉合成を 試みた。環状オレ フインを持つ基質 からはspiro ［4 ．5 】‐6 ．出cene 骨 格 を 持 つ 環 化 体 を 収 率 81 ％ ， 94 ゲ 。 ee と い う 結 果 で 得 た 。 ま た ヒ ド ロ キ シ メ チ ル 基 を 持 つ 4 ，4 ‐Di ＄enZyloxymethyl ）‐2 −methylene ‐6 ‐hepten −1 ―ol を用いた場合冫99 矚ee というほぼ完全なエ ナ ン チ オ 選 択 性 で 環 化 体 が 得 ら れ た 。 な お こ の 基 質 に 化 学 量 論量 の（ の ・（ EBTHI ）ZrB 刪OL を 作 用 さ せ る と ス ビ 口 環 形 成 と 同 じ く 高 い 鏡 像 異 性 体 過 剰 率 を 与 え る 。 こ れ ら の 結 果 か ら オ レ フ イ ン 上 に ア ル キ ル 基 を 持 つ 基 質 は ト ラ ン ス メ タ ル 化 の 段 階 で エ ナ ン チ オ 選 択 性 が 得 ら れ 、 一 方 環 状 オ レ フ イ ン や 酸 素 官 能 基 を 持 つ 基 質 は ジ ル コ ナ サ イ ク ル の 形 成 段 階 で エ ナ ン チ オ 選 択性が得られてい るものとわかった 。
さ ら に チ オ ケ タ ー ル を 持 つ 基 質 か ら も 94 ゲ 。 ee を 持 つ 環 化 体 を 合 成 す る こ と に 成 功 し た 。 こ の 反 応 は 今 後 シ ク ロ ペ ン タ ノ ン 誘 導 体 の 不 斉 合 成 へ と 展 開 で き る も の と 期 待 さ れ る 。 以 上 ま と め る と 筆 者 は ジ ル コ ニ ウ ム 触 媒 を 用 い る 不 斉 環 化 反 応 の 開 発 に 成 功 し 種 々 の 環 化 体 を 高 エ ナ ン チ オ 選 択 的 に 合 成 し た 。 本 反 応 は オ レ フ イ ン 上 の 置 換 基 の 影 響 を 大 き 〈 受 け 、 そ の 種 類 が 異 な る と エ ナ ン チ オ 選 択 性 の 発 現 機 構 が 異 な る と い う 興 味 あ る 知 見 が 得 ら れ た 。 本 不 斉 環 化 反 応 は 環 状 構 造 を 持 つ 天 然 物 を 光 学 活 性 体 と し て 得 る 手 段 と し て 有 益 な 方 法 と な るものと考えてい る。
(1) (a) Negishi, E.; Takahashi. T. Acc. Chem. Res. 1994, 27, 124. (b) Mori, M.: Kuroda, S.; Zhang C.‑S.; Sato, Y. J. Org. Chem. 1997, 62. 3263.
(2) Takahashi, T.; Seki, T.: Nitto, Y.: Saburi, M.; Rousset, C. J.; Negishi, E. J. Ani. Chem. Soc. 1 9 9 1 113, 6266. (b) Knight, K. S.: Waymouth, R. M. J. Am. Chem. Soc. 19 9 1, 113, 6268.
(3) Yamaura, Y.; Hyakutake, M.: Mori, M. J. Am. Chem. Soc. 19 9 7, 119, 7615.
(4) Wild, F. R. W. P.; Wasiucionek, M.; Huttner, G.; Brintzinger, H. H. I. Organomer. Chem. 1 9 85 288, 63.
(5) Hoveyda, A. H.; Morken, J. P. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19 9 6, 35, 1262.
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