第２部 ＣＴＤの概要（サマリー）
2.7 臨床概要
略語一覧
略語 内容 ALP アルカリフォスファターゼ ALT アラニンアミノトランスフェラーゼ（GPT） AST アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（GOT） AUC 血中濃度-時間曲線下面積 BUN 血液尿素窒素 Ca カルシウムCDS 中核データシート（Core Data Sheet）
CIOMS 国際医科学機構評議会（Council for International Organizations of Medical Sciences）
Cl クロール
Cmax 最高血漿(血液)中濃度
CNS 中枢神経系（Central Nervous System）
COSTART Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reacion Terms CPR 心肺蘇生法（Cardio Pulmonary Resuscitation）
CT コンピュータ断層撮影（Computed Tomography） CV 心血管系（Cardiovascular）
CYP チトクローム P450
DBP 拡張期血圧（diastolic blood pressure）
DIHS 薬剤性過敏症症候群(Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome)
DZP ジアゼパム
ECG 心電図（Electrocardiogram） ER 救急救命室（Emergency Room）
FOS ホスフェニトイン又はホスフェニトイン注射液
GCP 臨床試験実施に関する基準（Good Clinical Practice）
HR 心拍数（Heart Rate）
im 筋肉内投与
iv 静脈内投与
K カリウム
LDH 乳酸脱水素酵素
MCA 英国医薬品庁（UK Medical Control Agency） MedDRA ICH 国際医薬用語集
MI 心筋梗塞（Myocardial Infarction）
NPC-06 ホスフェニトイン注射液
NPC-06-1 本剤の国内第Ⅰ相試験 NPC-06-2 本剤の国内第Ⅲ相試験
NSAIDs 非ステロイド性抗炎症薬（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs）
PBO プラセボ
PE フェニトイン相当量（Phenytoin Equipollent）
PMDA 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 （ Pharmaceuticals and Medical Devices Agency）
po 経口投与
PSUR 定期的安全性最新報告（Periodic Safety Update Report） PT 基本語（Preferred Terms）
PV Assessment Group 医薬品安全性監視評価グループ
SBP 収縮期血圧（systolic blood pressure） SJS 症候群 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson 症候群） SOC 器官別大分類（System Organ Class）
SpO2
動 脈 血 酸 素 飽 和 度 （ Percutaneous Oxygen Saturation by Pulse Oximetry）
TEN 中毒性表皮壊死症（Toxic Epidermal Necrolysis） VAS Visual Analog Scale
目次
2.7.4 臨床的安全性の概要 ...5
2.7.4.1 医薬品への曝露 ...5
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 ...5
2.7.4.1.2 全般的な曝露状況 ...11
2.7.4.1.3 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 ...14
2.7.4.2 有害事象 ...15
2.7.4.2.1 有害事象の解析 ...15
2.7.4.2.1.1 比較的よくみられる有害事象 ...15
2.7.4.2.1.1.1 有害事象 ...15
2.7.4.2.1.1.2 副作用 ...19
2.7.4.2.1.1.3 年齢別評価 ...22
2.7.4.2.1.1.4 小児における評価 ...27
2.7.4.2.1.1.5 性別評価 ...33
2.7.4.2.1.1.6 対象疾患別評価 ...36
2.7.4.2.1.1.7 投与量別評価 ...42
2.7.4.2.1.1.8 投与速度別評価 ...53
2.7.4.2.1.1.9 注射部位評価 ...59
2.7.4.2.1.1.10 薬物濃度との関係 ...73
2.7.4.2.1.2 死亡 ...75
2.7.4.2.1.3 その他の重篤な有害事象 ...76
2.7.4.2.1.4 その他の重要な有害事象 ...78
2.7.4.2.1.5 器官別又は症候群別有害事象の解析 ...81
2.7.4.2.2 個別有害事象の文章による説明 ...82
2.7.4.3 臨床検査値の評価 ...82
2.7.4.3.1 一般臨床検査 ...82
2.7.4.3.2 ギ酸塩、リン酸塩及び電解質濃度 ...95
2.7.4.4 バイタルサイン、身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目 ...98
2.7.4.4.1 バイタルサイン ...98
2.7.4.4.2 心電図 ...121
2.7.4.5 特別な患者集団及び状況下における安全性 ...125
2.7.4.5.1 内因性要因 ...125
2.7.4.5.2 外因性要因 ...126
2.7.4.5.3 薬物相互作用 ...127
2.7.4.5.4 妊娠及び授乳時の使用 ...128
2.7.4.5.5 過量投与 ...130
2.7.4.5.6 薬物乱用 ...131
2.7.4.5.7 離脱症状及び反跳現象 ...131
2.7.4.5.8 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害 ...132
2.7.4.6 市販後データ ...132
2.7.4.6.1 市販後の重篤な有害事象 ...132
2.7.4.6.1.1 世界における使用経験の程度 ...132
2.7.4.6.1.2 外国の市販後に報告された重篤な有害事象 ...133
2.7.4.6.1.3 CIOMS 等により申請者が報告を受けた重篤な有害事象...138
2.7.4.6.1.4 約 50 万人と推定された曝露患者から得られた心血管系の重篤な有害事象
（自発報告）に関する報告 ...141
2.7.4.6.2 Stevens-Johnson 症候群及び中毒性表皮壊死症...146
2.7.4.7 安全性に関する国内外の比較考察 ...148
2.7.4.8 付録
2.7.4 臨床的安全性の概要
2.7.4.1 医薬品への曝露
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述
(1)総括的安全性評価計画
一般的な観察や臨床検査による安全性評価（表 2.7.4.1.1-1,2）に加え、国内外の試験では、
ホスフェニトイン注射液（以下、本剤）の薬理学的特徴を踏まえて、1)～4)の項目について評
価した。
表 2.7.4.1.1-1 健康成人を対象とした臨床試験における観察・検査項目一覧
試験番号 NPC- 06-1 982 -1 982-2 982-3 982-6 982-7 982-11 982-12 982-17 982 -18 982 -20 982 -24 982-27 身体的所見 自覚症状､他覚所見 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ バイタルサイン 呼吸数､血圧､脈拍数 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 12 誘導心電図 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ECG モニタリング ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ SpO2 ○ 血液学的検査 白血球数､白血球分画､ 赤血球数､ﾍﾓｸﾞﾛﾋﾞﾝ､ ﾍﾏﾄｸﾘｯﾄ､血小板 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 血液生化学検査 BUN､ｸﾚｱﾁﾆﾝ､Na､K､Cl､ ｱﾙﾌﾞﾐﾝ､総蛋白､LDH､ 血糖､AST､ALT､ALP､ 総ﾋﾞﾘﾙﾋﾞﾝ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 尿検査 比重､pH､ﾋﾞﾘﾙﾋﾞﾝ､ｹﾄﾝ､ 糖 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○表 2.7.4.1.1-2 患者を対象とした臨床試験における観察・検査項目一覧
試験番号 NPC- 06-2 982-05 982-10 982-13 982-14 982-15 982-16 982-21 982-22 982-26 982-28 身体的所見 自覚症状､他覚所見 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ バイタルサイン 呼吸数､血圧､脈拍数 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 12 誘導心電図 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ECG モニタリング ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ SpO2 ○ 血液学的検査 白血球数､白血球分画､ 赤血球数､ﾍﾓｸﾞﾛﾋﾞﾝ､ ﾍﾏﾄｸﾘｯﾄ､血小板 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 血液生化学検査 BUN､ｸﾚｱﾁﾆﾝ､Na､K､Cl､ ｱﾙﾌﾞﾐﾝ､総蛋白､LDH､ 血糖､AST､ALT､ALP､ 総ﾋﾞﾘﾙﾋﾞﾝ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 尿検査 比重､pH､ﾋﾞﾘﾙﾋﾞﾝ､ｹﾄﾝ､ 糖 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○1)神経学的検査
国内外で実施したすべての試験において、神経学的検査を実施した（表 2.7.4.1.1-3,4）
。検査
項目として、国内第Ⅰ相試験では、眼振、眼筋麻痺、構音障害、運動失調等、国内第Ⅲ相試験
では、意識レベル、言語、眼振、協調運動及び歩行について経時的に測定した。外国において
も、健康成人を対象とした試験では、精神状態、姿勢、歩行、脳神経、運動・感覚機能、反射
神経、協調運動等、患者を対象とした試験では、意識レベル、言語、眼振、協調運動、歩行、
脳神経、神経反射等について経時的に測定した。なお、この検査で認められた症状／所見は有
害事象として取り上げた。
表 2.7.4.1.1-3 健康成人を対象とした試験における神経学的検査の評価項目一覧
試験番号 神経学的検査の評価項目 NPC-06-1 眼振、眼筋麻痺、構音障害、運動失調 982-01 眼振、歩行、踵膝試験、指鼻試験、拮抗運動反復不全検査 982-02 身体検査として評価 982-03 眼振、歩行、踵膝試験、指鼻試験、拮抗運動反復不全検査 982-06 身体検査として評価 982-07 身体検査として評価 982-11 身体検査として評価 982-12 精神状態、姿勢、歩行、脳神経、運動･感覚機能、神経反射、協調運動 982-17 精神状態、姿勢、歩行、脳神経、運動･感覚機能、神経反射、協調運動 982-18 精神状態、姿勢、歩行、脳神経、運動･感覚機能、神経反射、協調運動 982-20 精神状態、姿勢、歩行、脳神経、運動･感覚機能、神経反射、協調運動 982-24 精神状態、姿勢、歩行、脳神経、運動･感覚機能、神経反射、協調運動 982-27 精神状態、姿勢、歩行、脳神経、運動･感覚機能、神経反射、協調運動表 2.7.4.1.1-4 患者を対象とした試験における神経学的検査の評価項目一覧
試験番号 神経学的検査の評価項目 NPC-06-2 意識レベル、言語、眼振、協調運動、歩行 982-05 眼振、歩行、踵膝試験、指鼻試験、運動障害 982-10 意識レベル、言語、眼振、協調運動、歩行、脳神経、神経反射、筋力、筋緊張、知覚 982-13 意識レベル、言語、眼振、協調運動、歩行、脳神経、神経反射、筋力、筋緊張、知覚 982-14 意識レベル、言語、眼振、協調運動、歩行、脳神経、神経反射、筋力、筋緊張、知覚 982-15 意識レベル、言語、眼振、協調運動、歩行、脳神経、神経反射、筋力、筋緊張、知覚 982-16 意識レベル、言語、眼振、協調運動、歩行、脳神経、神経反射、筋力、筋緊張、知覚 982-21 意識レベル、言語、眼振、協調運動、歩行、脳神経、神経反射、筋力、筋緊張、知覚 982-22 意識レベル、言語、眼振、協調運動、歩行、脳神経、神経反射、筋力、筋緊張、知覚 982-26 意識レベル、言語、眼振、協調運動、歩行、脳神経、神経反射、筋力、筋緊張、知覚 982-28 意識レベル、眼振、協調運動、歩行、脳神経、神経反射2)心電図、バイタルサイン（血圧、脈拍数、呼吸数）
国内外で実施したすべての試験において、スクリーニングから試験終了までの一定間隔で 12
誘導心電図、バイタルサインの測定を実施した。これに加え、国内試験では生体情報モニター
を用いて、本剤の投与中及び投与終了後 4 時間まで連続的に心電図、血圧、心拍数、呼吸数、
3)視診（皮疹の有無）
国内外で実施したすべての試験において、身体学的検査の一環として視診を取り入れている。
視診は定期的に行い、皮疹の有無を主として観察した。なお、この診察で認められた所見は有
害事象として取り上げた。
4)注射部位事象
国内第Ⅰ相試験では、投与直後から経時的に疼痛、灼熱感及びそう痒感を Visual analogue
scale（以下、VAS）を用いて被験者が判定し、腫脹、紅斑及び圧痛を担当医師が判定した。国
内第Ⅲ相試験では、腫脹、紅斑、圧痛、内出血及び硬結の他覚所見のみ担当医師が判定した。
国内では認められた事象は、すべて有害事象として取り上げるとともに、別途注射部位事象と
して評価した。外国の臨床試験でも、同様に注射部位の疼痛、灼熱感、そう痒感、紅斑、腫脹、
圧痛等を別途評価した。Study 982-02 及び 05 では症状なし（0）～重症（10）の 11 段階で、
Study 982-15、16、21、26 及び 27 は、症状なし、軽度、中等度、重度の 4 段階で評価した。
Study 982-14、15、18、22 については、注射部位の刺激性又は損傷の程度を調査した。Study
982-01、03、07 及び 10 では注射部位に関して特別な評価は行われなかった。表 2.7.4.1.1-5,6
に試験別注射部位の評価項目一覧表を示した。
表 2.7.4.1.1-5 健康成人を対象とした試験における注射部位の評価項目一覧
試験番号 注射部位の評価項目 NPC-06-1 疼痛、灼熱感、そう痒感、腫脹、紅斑、圧痛 982-02 疼痛、灼熱感、そう痒感、紅斑、腫脹、圧痛、硬結、硬化、剥離、滲出、静脈炎、索状所見、壊死 982-06 疼痛、灼熱感、そう痒感、紅斑、腫脹、硬結、剥離 982-11 疼痛、灼熱感、そう痒感、紅斑、腫脹、圧痛 982-12 有害事象として評価 982-17 有害事象として評価 982-18 刺激性 982-20 灼熱感、疼痛、反応、錯覚感、しびれ感、膨疹、炎症 982-24 疼痛、反応、炎症、過敏症 982-27 疼痛、灼熱感、そう痒感、紅斑、圧痛、硬結表 2.7.4.1.1-6 患者を対象とした試験における注射部位の評価項目一覧
試験番号 注射部位の評価項目 NPC-06-2 紅斑、腫脹、圧痛、硬結、内出血 982-05 疼痛、灼熱感、そう痒感、紅斑、腫脹、圧痛、硬結、硬化、剥離、滲出、静脈炎、索状所見、壊死 982-13 疼痛、灼熱感、そう痒感、紅斑、腫脹、圧痛、壊死 982-14 刺激性 982-15 刺激性、損傷 982-16 灼熱感、紅斑、腫脹、圧痛 982-21 疼痛、灼熱感、そう痒感、紅斑、腫脹、圧痛、壊死、内出血 982-22 刺激性 982-26 疼痛、紅斑、灼熱感、そう痒感、腫脹、圧痛、壊死、内出血 982-28 紅斑、腫脹、圧痛、壊死、内出血5)ギ酸塩、リン酸塩等
本剤は、フェニトインに変換されるとき、同時にギ酸及びリン酸塩が生成される。そこで Study
982-27 及び 982-28 では、ギ酸塩及びリン濃度を経時的に測定するとともに、同時にこれらの
濃度に影響を受ける可能性がある重炭酸塩、アニオンギャップ、カルシウム及びマグネシウム
について測定し、評価した。
(2)安全性試験の記述
1)国内臨床試験
本剤の安全性を検討した国内臨床試験は、健康成人男子を対象とした、第Ⅰ相試験（Study
NPC-06-1）並びに脳外科手術患者、頭部外傷患者、てんかん患者又はてんかん重積状態患者を
対象とした第Ⅲ相試験（Study NPC-06-2）である。これら臨床試験一覧表を表 2.7.4.1.1-7 に
示した。
表 2.7.4.1.1-7 日本人を対象とした国内臨床試験一覧
試験番号 実施国 対象／年齢（試験デザイン） 実施年月 薬剤及び投与方法 添付資料 NPC-06-1 日本 健康成人男性／20～37 歳 （クロスオーバー試験：二重盲 検、無作為化、漸増投与試験： 非盲検、無作為化） 2008 年 8 月～2008 年 11 月 クロスオーバー試験： FOS iv 375 mg PHT iv 250 mg 漸増投与試験： FOS iv 563 mg FOS iv 750 mg 5.3.1.2-1 NPC-06-2 日本 てんかん重積状態、てんかん患 者、脳外科手術患者、頭部外傷 患者／2～86 歳 （第Ⅲ相試験：非盲検） 2009 年 5 月～2010 年 2 月 ①てんかん重積状態、てんかん患者： 負荷 FOS iv 18 又は 22.5 mg/kg（3 mg/kg/分）、 維持 FOS iv 5 又は 7.5 mg/kg/日（1 mg/kg/分）、 計最大 5 日 ②脳外科手術患者、頭部外傷患者： 負荷 FOS iv 15 又は 18 mg/kg（1 mg/kg/分）、 維持 FOS iv 5 又は 7.5 mg/kg/日（1 mg/kg/分）、 計最大 5 日 5.3.5.2-1 iv=静脈内投与 FOS=ホスフェニトイン注射液、PHT=フェニトイン注射液2)外国臨床試験
安全性を評価した外国試験は、健康成人を対象とした 12 臨床薬理試験（Study 982-01、02、03、
06、07、11、12、17、18、20、24、27）
、てんかん患者を対象とした 2 臨床薬理試験（Study 982-05、
10）及び脳外科患者、てんかん患者又はてんかん重積状態患者を対象とした 8 臨床試験（Study
982-13、14、15、16、21、22、26、28）であった。これらの試験には 1123 例が参加し、うち
988 例に本剤が投与された。これら臨床試験を表 2.7.4.1.1-8,9 に示した。
表 2.7.4.1.1-8 健康成人を対象とした外国臨床試験一覧
試験番号 実施国 対象／年齢（試験デザイン） 実施年月 薬剤及び投与方法 （ ）は投与速度 添付資料 982-01 (RR744-00024) 米国 健康成人男性／19～35 歳 （単盲検、無作為化、単回投与） 1986 年 5 月～1986 年 10 月 PBO iv FOS iv：150、300、600、1200 mg 投与速度 5、10、20、40 mg/分 5.3.3.1-1 参 982-02 (RR744-00025) 米国 健康成人男性／20～31 歳 （単盲検、無作為化、クロスオ ーバー、単回投与） 1987 年 4 月～1987 年 6 月 FOS iv：375 mg（12.5 mg/分） PHT iv：250 mg（8.3 mg/分） 5.3.1.2-2 参 982-03 (RR724-00192) 米国 健康成人男性／18～44 歳 （非盲検、単回投与） 1986 年 12 月～1987 年 8 月 PBO iv FOS iv：375、750、1125 mg 投与速度 75、112.5、150、225 mg/分 5.3.3.1-2 参 982-06 (RR744-00028) 米国 健康成人男性／22～40 歳 （非盲検、無作為化、単回投与） 1986 年 12 月～1986 年 12 月 FOS im：375 mg PHT iv： 250 mg（25 mg/分） 5.3.5.4-1 参 982-07* (RR744-00029) 米国 健康成人男性、腎及び肝疾患患 者／24～68 歳 （非盲検、単回投与） 1987 年 12 月～1988 年 11 月 FOS iv：375 mg（12.5 mg/分） 5.3.3.3-1 参 982-11 (RR744-00031) 米国 健康成人男性／20～31 歳 （非盲検、無作為化、3 群クロ スオーバー、単回投与） 1987 年 11 月～1988 年 3 月 FOS iv：1125 mg（75 mg/分） DZP iv：10 mg（2 mg/分） DZP/FOS iv：10 mg（2 mg/分）＋1125 mg （75 mg/分） 5.3.3.4-1 参 982-12 (RR724-00162) 米国 健康成人男性／19～35 歳 （二重盲検、無作為化、プラセ ボ対照、3 群クロスオーバー、 単回用量漸増） 1991 年 2 月～1991 年 3 月 PBO iv FOS iv：900 mg（75 mg/分） PHT iv：600 mg（50 mg/分） 試験中止 5.3.3.1-5 参 982-17 (RR724-00159) 米国 健康成人男性／18～23 歳 （二重盲検、無作為化、プラセ ボ対照、3 群クロスオーバー、 単回用量漸増） 1991 年 5 月～1991 年 5 月 PHT iv：600 mg（25 mg/分） 試験中止 5.3.3.1-6 参 982-18 (RR744-00086) 米国 健康成人男性／19～43 歳 （無作為化、二重盲検、プラセ ボ対照、漸増単回投与、4 群ク ロスオーバー） 1991 年 7 月～1991 年 12 月 PBO iv FOS iv 投与量 600、1200、1800 mg 投与速度：18.75、 37.5、75、150、225 mg/ 分 5.3.3.1-3 参 982-20 (RR744-00143) 米国 健康成人男性／18～49 歳 （無作為化、二重盲検、3 群ク ロスオーバー、単回投与） 1991 年 11 月～1991 年 12 月 PBO iv FOS iv：1800 mg（75 mg/分） PHT iv：1200 mg（50 mg/分） 5.3.1.2-3 参 982-24 (RR744-00152) 米国 健康成人男性／20～42 歳 （無作為化、非盲検、3 群クロ スオーバー、単回投与） 1992 年 7 月～1992 年 8 月 FOS iv：1800 mg（150 mg/分） FOS iv：1800 mg（225 mg/分） PHT iv：1200 mg（50 mg/分） 5.3.1.2-4 参 982-27 (RR744-00278) 米国 健康成人男性／21～42 歳 （非盲検、単回投与） 1995 年 5 月～1995 年 6 月 FOS iv 1800 mg（225 mg/分） 5.3.3.1-4 参 iv=静脈内投与、im=筋肉内投与 FOS＝ホスフェニトイン注射液、PHT＝フェニトイン注射液、DZP＝ジアゼパム、PBO＝プラセボ *：肝疾患患者及び腎疾患患者を含む。表 2.7.4.1.1-9 患者を対象とした外国臨床試験一覧
試験 実施国 対象／年齢（試験デザイン） 実施年月 薬剤及び投与方法 添付資料 982-05 (RR720-03273) 米国 てんかん患者／20～73 歳 （非盲検） 1987 年 6 月～1987 年 11 月 FOS iv：経口フェニトインの 1 日量の 1/2 に相当する量 FOS im：経口フェニトインの 1 日量の 1/2 に相当する量 5.3.3.2-1 参 982-10 (RR744-00030) 米国 てんかん患者／20～61 歳 （非盲検） 1989 年 2 月～1989 年 9 月 13C 3-FOS iv：208 mg（17.3 mg/分） 15N 2-13C3-PHT iv：144 mg（12 mg/分） （両薬剤を同時に被験者の同側腕の異な る部位から投与） 5.3.3.2-2 参 982-13 (RR720-03148) 米国 てんかん患者、脳外科患者／25 ～63 歳 （二重盲検、プラセボ対照、並 行群間） 1991 年 4 月～1991 年 12 月 FOS im / PBO po PBO im/ PHT po FOS の投与量は経口 PHT 量に相当する PHT 換算量 5.3.5.4-2 参 982-14 (RR720-03224) 米国 脳外科患者／16～98 歳 （非盲検） 1991 年 7 月～1992 年 4 月 FOS im：3～14 日投与 負荷投与量 12～18 mg/kg 維持投与量 10 μg/mL 以上の血漿総フェニ トインを維持する量 5.3.5.4-3 参 982-15 (RR720-03304) 米国 脳外科患者／15～89 歳 （二重盲検、無作為化、並行群 間） 1992 年 7 月～1993 年 2 月 総 PHT 濃度で治療域（10 μg/mL 以上）を 達成及び維持する投与量に調整 負荷投与(平均) FOS iv：1623 mg（55.7 mg/分） PHT iv：1082 mg（35.7 mg/分） 維持投与（平均） FOS iv：617 mg（50.9 mg/分） PHT iv：422 mg（31.2 mg/分） 投与期間 3～14 日間 5.3.5.1-1 参 982-16 (RR720-03440) 米国 てんかん重積状態患者／5～75 歳 （非盲検、投与速度漸増） 1992 年 6 月～1994 年 9 月 FOS iv 27 mg/kg（150～225 mg/分） 5.3.5.2-2 参 982-21 (RR720-03256) 米国 てんかん患者／16～73 歳 （二重盲検、並行群間、単回投 与） 1992 年 9 月～1993 年 2 月 FOS iv：15 mg/kg（最高 3000 mg） PHT iv：10 mg/kg（最高 2000 mg） 投与速度：FOS 150 mg/分以下、PHT 50 mg/ 分以下 5.3.5.1-2 参 982-22 (RR720-03345) 米国 てんかん患者／16～80 歳 （非盲検、単回投与） 1992 年 8 月～1993 年 2 月 FOS im 15 mg/kg（最高 3000 mg） 5.3.5.4-4 参 982-26 (RR720-03508) 米国 てんかん患者、脳外科患者、て んかん重積状態患者／18～80 歳 （二重盲検、並行群間、単回投 与） 1995 年 4 月～1995 年 7 月 FOS iv：30 mg/kg（225 mg/分） PHT iv：20 mg/kg（50 mg/分） 5.3.5.1-3 参 982-28 (RR720-03794) 米国 脳外科患者、てんかん患者、て んかん重積状態患者／新生児 ～16 歳 （非盲検） 負荷：FOS 15～30 mg/kg iv 又は im 維持：担当医師が個別に設定 投与速度は負荷、維持とも 1.5-4.5 mg/kg/ 分、最高 225 mg/分、最長 14 日間 5.3.5.2-3 参2.7.4.1.2 全般的な曝露状況
(1)全般評価
国内並びに外国で実施された臨床試験の、健康成人/患者別、薬剤別、投与ルート別に症例構成
を図 2.7.4.1.2-1 に示した。国内臨床試験の被験者数は 70 例であり、すべて静脈内投与であっ
た。外国臨床試験では、22 試験のうち本剤が投与された被験者数は 988 例であり、このうち静
脈内投与が 595 例、筋肉内投与が 435 例であった（重複投与例あり）
。個々の症例の詳細につい
ては、添付資料 5.3.7-1（国内）及び 5.3.7-2 参（外国）に示した。
国内 2 試験（評価資料） 全 82 例 FOS：70 例(iv) PHT：12 例(iv) 健康成人における試験 1 試験（iv：NPC-06-1） FOS：23 例 PHT：12 例 患者（てんかん重積状態患者、てんかん患者、 脳外科手術患者、頭部外傷患者）における試験 1 試験（iv：NPC-06-2） FOS：47 例 外国 22 試験（参考資料） 全 1123 例a FOS：988 例（iv:595、im:435） PHT：187 例(iv:126、po:61) PBO：47 例 DZP：11 例 患者における試験 10 試験(iv:982-05,10,15,16,21,26,28c、 im:982-05,13,14,22,28c) 全 948 例 FOS:824 例（iv:443、im:423） PHT:131 例(iv:70、po:61) 健康成人における試験 12 試験(iv:982-01,02,03,07b,11,12,17, 18, 20,24,27、im: 982-06) 全 175 例 FOS：164 例（iv：152、im:12） PHT：56 例(iv:56) PBO：47 例 DZP：11 例 てんかん重積状態患者対象d 3 試験(982-16 e, 26、28) 全 91 例 FOS：91 例（iv:91、im:1） てんかん患者対象d 7 試験(982-05,10,13,21,22,26f,28f) 全 553 例 FOS：465 例（iv:215、im:292） PHT:95 例(iv:37、po:58) 脳外科患者対象d 5 試験(982-13,14,15,26,28) 全 304 例 FOS：268 例（iv:138、im:130） PHT:36 例(iv:33、po:3)図 2.7.4.1.2-1 全臨床試験の症例構成（上段：国内臨床試験、下段：外国臨床試験）
FOS：ホスフェニトイン注射液、PHT：フェニトイン注射液、PBO：プラセボ、DZP：ジアゼパム iv：静脈内投与、im：筋肉内投与 a：同一被験者に異なる薬剤又は異なるルートで複数回投与された症例は、それぞれの分類で症例数をカウントした。 b：腎、肝疾患患者を含む c：Study 982-28 は 115 例で集計（2 例で、同一症例に iv と im の 2 回投与） d：一つの試験で複数の対象疾患又は投与ルートがある場合は各々の分類に含めた。 e：Study 982-16 は 85 例で集計 f：対象疾患不明を含む。(2)投与量別、投与速度別評価
国内並びに外国で実施された臨床試験の投与量別、投与速度別被験者数を以下にまとめた。す
なわち、それぞれの臨床試験の投与量(mg)別、投与速度(mg/分)別被験者数を表 2.7.4.1.2-1,3
に、投与量(mg/kg)別、速度(mg/kg/分)別被験者数を表 2.7.4.1.2-2,4 に示した。
集計にあたって、クロスオーバー試験で、1 例が異なる投与量、投与速度で本剤の静脈内投与
を受けた場合は、すべてをカウントしたのべ例数で行った。
表 2.7.4.1.2-1 国内臨床試験における負荷投与量(mg)別、投与速度(mg/分)別被験者数
≦25mg/分 ＞25mg/分 ≦50mg/分 ＞50mg/分 ≦75mg/分 ＞75mg/分 ≦150mg/分 (n=31) (n=14) (n=22) (n=13) ≦150mg 1 ( 3.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 150mg＜､≦500mg 18 ( 58.1) 7 ( 50.0) 6 ( 27.3) 1 ( 7.7) 500mg＜､≦75 mg 12 ( 38.7) 6 ( 42.9) 11 ( 50.0) 2 ( 15.4) 750mg＜､≦1200mg 0 ( 0.0) 1 ( 7.1) 5 ( 22.7) 6 ( 46.2) 1200mg＜､≦1418mg 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 4 ( 30.8) 例数（％）表 2.7.4.1.2-2 国内臨床試験における負荷投与量(mg/kg)別、投与速度(mg/kg/分)別被験者数
≦0.5mg/kg/分 ＞0.5mg/kg/分 ≦1mg/kg/分 ≦1.5mg/kg/分 ＞1mg/kg/分 ＞1.5mg/kg/分 ≦3mg/kg/分 (n=22) (n=27) (n=5) (n=26) ≦12mg/kg 20 ( 90.9) 6 ( 22.2) 3 ( 60.0) 0 ( 0.0) 12mg/kg＜､≦15mg/kg 2 ( 9.1) 10 ( 37.0) 2 ( 40.0) 0 ( 0.0) 15mg/kg＜､≦18mg/kg 0 ( 0.0) 11 ( 40.7) 0 ( 0.0) 13 ( 50.0) 18mg/kg＜､≦22.5mg/kg 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 13 ( 50.0) 例数（％）表 2.7.4.1.2-3 外国臨床試験における負荷投与量(mg)別、投与速度(mg/分)別被験者数
≦25mg/分 ＞25mg/分 ≦50mg/分 ＞50mg/分 ≦75mg/分 ≦150mg/分 ＞75mg/分 ＞150mg/分 ≦450mg/分 (n=100) (n=71) (n=185) (n=103) (n=198) ≦150mg 37 ( 37.0) 1 ( 1.4) 7 ( 3.8) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 150mg＜､≦500mg 45 ( 45.0) 19 ( 26.8) 54 ( 29.2) 4 ( 3.9) 1 ( 0.5) 500mg＜､≦750mg 9 ( 9.0) 8 ( 11.3) 7 ( 3.8) 14 ( 13.6) 6 ( 3.0) 750mg＜､≦1200mg 5 ( 5.0) 19 ( 26.8) 50 ( 27.0) 30 ( 29.1) 20 ( 10.1) 1200mg＜､≦1800mg 4 ( 4.0) 18 ( 25.4) 48 ( 25.9) 47 ( 45.6) 89 ( 44.9) 1800mg＜､≦3420mg 0 ( 0.0) 6 ( 8.5) 19 ( 10.3) 8 ( 7.8) 82 ( 41.4) 例数（％）表 2.7.4.1.2-4 外国臨床試験における負荷投与量(mg/kg)別、投与速度(mg/kg/分)別被験者数
≦0.5mg/kg/分 ＞0.5mg/kg/分≦1mg/kg/分 ≦1.5mg/kg/分＞1mg/kg/分 ＞1.5mg/kg/分 ≦3 mg/kg/分 ≦7.7mg/kg/分＞3mg/kg/分 (n=80) (n=124) (n=98) (n=195) (n=160) ≦12mg/kg 55 ( 68.8) 29 ( 23.4) 30 ( 30.6) 17 ( 8.7) 1 ( 0.6)国内、外国臨床試験における、治験薬の投与期間を表 2.7.4.1.2-5 に示した。本剤が投与され
た 1058 例のうちのほとんどが 5 日以下の投与であった。
健康成人を対象とした試験では、
国内、
外国いずれの試験も投与日数は 1 日の投与であった。
患者を対象とした臨床試験は、
国内では、
2 日目まで投与した症例が 22 例（46.8％）
、3 日目まで投与した症例が 2 例（4.3％）であり、
外国では、2 日目まで投与した症例が 446 例（54.1％）
、3 日目 428 例（51.9％）
、4 日目 335 例
（40.7％）
、5 日目 255 例（30.9％）であった。
表 2.7.4.1.2-5 全臨床試験における治験薬の投与期間
国内臨床試験 外国臨床試験 健康成人 患者 健康成人 患者 投与日数 (n=23) (n=47) (n=164) (n=824) 1 日 23 (100.0) 47 (100.0) 164 (100.0) 824 (100.0) ～2 日 0 ( 0.0) 22 ( 46.8) 0 ( 0.0) 446 ( 54.1) ～3 日 0 ( 0.0) 2 ( 4.3) 0 ( 0.0) 428 ( 51.9) ～4 日 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 335 ( 40.7) ～5 日 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 255 ( 30.9) ～6 日 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 52 ( 6.3) ～7 日 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 46 ( 5.6) ～10 日 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 20 ( 2.4) ～14 日 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 18 ( 2.2) 15 日～ 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 13 ( 1.6) 例数(％)2.7.4.1.3 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性
国内で、健康成人を対象として実施した第Ⅰ相試験（Study NPC-06-1）
、患者を対象として実施
した第Ⅲ相試験（Study NPC-06-2）及び外国で、健康成人を対象とした 12 の臨床薬理試験（Study
982-01、02、03、06、07、11、12、17、18、20、24、27）、患者を対象とした 2 つの臨床薬理試
験（Study 982-05、10）及び患者を対象とした 8 つの臨床試験（Study 982-13、14、15、16、
21、22、26、28）の被験者の背景因子を表 2.7.4.1.3-1 に示した。
国内健康成人試験では、全例が男性であり、平均年齢 24.7 歳、平均体重 64.7kg であった。外
国健康成人試験では、男性 167 例、女性 8 例で、平均年齢 28.2 歳、平均体重 78.1kg であった。
一方、国内患者試験では、男性 20 例（42.6％）
、女性 27 例（57.4％）
、平均年齢 16.9 歳、平均
体重 33.1kg であり、対象疾患の内訳は、てんかん患者 21 例（44.7％）
、てんかん重積状態患者
5 例（10.6％）
、脳外科患者 20 例（42.6％）
、頭部外傷患者 1 例（2.1％）であった。外国患者
試験では、男性 599 例（63.2％）
、女性 349 例（36.8％）
、平均年齢 38.2 歳、平均体重 67.5kg
であり、
対象疾患の内訳は、
てんかん患者 553 例
（58.3％）
、
てんかん重積状態患者 91 例
（9.6％）
、
脳外科患者 304 例（32.1％）であった。
表 2.7.4.1.3-1 被験者の背景因子
国内臨床試験 外国臨床試験 健康成人 患者 健康成人 患者 合 計 男性 25 (100.0) 20 ( 42.6) 167 ( 95.4) 599 ( 63.2) 811 ( 67.9) 性 別 女性 0 ( 0.0) 27 ( 57.4) 8 ( 4.6) 349 ( 36.8) 384 ( 32.1) ＜29 日 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 21 ( 2.2) 21 ( 1.8) 29 日≦、＜2 歳 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 33 ( 3.5) 33 ( 2.8) 2 歳≦、＜5 歳 0 ( 0.0) 10 ( 21.3) 0 ( 0.0) 24 ( 2.5) 34 ( 2.8) 5 歳≦、＜12 歳 0 ( 0.0) 15 ( 31.9) 0 ( 0.0) 32 ( 3.4) 47 ( 3.9) 12 歳≦、＜17 歳 0 ( 0.0) 8 ( 17.0) 1 ( 0.6) 21 ( 2.2) 30 ( 2.5) 17 歳≦、＜65 歳 25 (100.0) 13 ( 27.7) 173 ( 98.9) 713 ( 75.2) 924 ( 77.3) 65 歳≦、＜75 歳 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 0.6) 68 ( 7.2) 69 ( 5.8) 75 歳≦ 0 ( 0.0) 1 ( 2.1) 0 ( 0.0) 36 ( 3.8) 37 ( 3.1) 年 齢 例数 平均 標準偏差 最大値～最小値 25 24.7 5.1 37～20 47 16.9 18.3 86～2 175 28.2 8.7 68.8～16 948 38.2 20.2 98～0.00274 1195 35.6 19.4 98～0.00274 ＜20kg 0 ( 0.0) 16 ( 34.0) 0 ( 0.0) 87 ( 9.2) 103 ( 8.6) 20kg≦、＜40kg 0 ( 0.0) 14 ( 29.8) 0 ( 0.0) 29 ( 3.1) 43 ( 3.6) 40kg≦、＜60kg 4 ( 16.0) 11 ( 23.4) 3 ( 1.7) 165 ( 17.4) 183 ( 15.3) 60kg≦ 21( 84.0) 6 ( 12.8) 172 ( 98.3) 664 ( 70.0) 863 ( 72.2) － 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 3 ( 0.3) 3 ( 0.3) 体 重 例数 平均 標準偏差 最大値～最小値 25 64.7 5.0 74.4～56.9 47 33.1 18.0 72.2～7.8 175 78.1 9.0 114.3～58.5 945 67.5 25.8 168.7～0.7 1192 67.6 24.8 168.7～0.72.7.4.2 有害事象
2.7.4.2.1 有害事象の解析
本剤の臨床薬理試験及び臨床試験に参加したすべての健康成人及び患者 1195 例についてのデ
ータを本項で要約する。
なお、外国臨床試験のデータベースは、RR-REG 720-03808（1997 年 6 月 27 日作成）の報告書
に添付されていた個別データに基づいて構築した。ただし、本報告書には、Study 982-28 の情
報が含まれていなかったため、RR 720-03804（Study 982-28 の個別データ）の情報をこのデー
タベースに加えた。有害事象名については、オリジナルが COSTART の PT に読み替えられていた
ため、MedDRA（version 12）の LLT と対応させ、さらに MedDRA PT に読み替えたものである。
2.7.4.2.1.1 比較的よくみられる有害事象
2.7.4.2.1.1.1 有害事象
1195 例を対象に、国内臨床試験で発現した有害事象並びに外国臨床試験で発現した有害事象の
うち、いずれかの薬剤群又はプラセボ群の発現頻度が 2％以上のものについて表 2.7.4.2.1-1
に要約した。1 例以上認められたすべての有害事象は、2.7.4.8 の付表 1-1 に添付した。集計に
あたって、クロスオーバー試験で 1 例が異なる薬剤の投与を受けた場合は、すべてをカウント
したのべ例数で行った。なお、国内臨床試験（すべて静脈内投与）における対象別（健康人、
患者）の有害事象については 2.7.4.8 の付表 1-3 に、外国臨床試験における対象別（健康人、
患者）
、投与経路別（静脈内、筋肉内）の有害事象については 2.7.4.8 の付表 1-4 に添付した。
(1)国内臨床試験
国内臨床試験は 72 例の被験者を対象として実施された。第Ⅰ相試験では、参加した 25 例の被
験者のうち、23 例に本剤、12 例にフェニトイン注射液が投与され、第Ⅲ相試験では、参加した
47 例の被験者に本剤が投与された。その結果、本剤が投与された被験者の 78.6％（55/70 例）
及びフェニトイン注射液が投与された被験者の 100％（12/12 例）に、1 件以上の有害事象が発
現した。
本剤の投与において高頻度（5％以上）で認められた有害事象は、発熱、浮動性めまい、頭痛、
悪心、血圧低下、嘔吐、
、異常感、眼振、傾眠、紅斑、肝機能異常及びそう痒症に加え、臨床検
査値変動として、白血球数増加、C-反応性蛋白増加、血中ブドウ糖増加、血中アルブミン減少、
総蛋白減少、ヘモグロビン減少、赤血球数減少、ヘマトクリット減少、白血球百分率数異常で
あった。フェニトイン注射液投与において高頻度（5％以上）で認められた有害事象は、注射部
位疼痛、注射部位紅斑、注射部位知覚消失、注射部位刺激感、注射部位そう痒感、眼振、浮動
性めまい、頭痛、発熱、異常感、倦怠感、注射部位腫脹、嘔吐、冷汗、血圧低下、血圧上昇、
脈拍異常であった。
有害事象の大部分は、本剤との関連性が否定されたものであり、フェニトイン注射液の対象が
健康成人のみであったことや例数を考慮すると、外国臨床試験で得られている有害事象のプロ
フィールと大きな差異はなく類似したものであった。
(2)外国臨床試験
外国臨床試験は 1123 例の被験者を対象として実施された。
健康成人を対象とした臨床試験では、
全 175 例のうち、164 例に本剤、56 例にフェニトイン注射液、47 例に本剤のプラセボが投与さ
れ、患者を対象とした臨床試験では、全 948 例のうち、824 例に本剤、131 例にフェニトイン注
射液が投与された。その結果、本剤が投与された被験者の 73.6％（727/988 例）、フェニトイ
ン注射液が投与された被験者の 71.7％
（134/187 例）
及びプラセボが投与された被験者の 23.4％
（11/47 例）に、1 件以上の有害事象が発現した。
全体として、本剤が投与された被験者とフェニトイン注射液が投与された被験者では有害事象
のプロフィールが類似していた。両剤投与後に発現した有害事象は、神経系障害が最も頻回に
見られ、そのうち、最も頻度の高い有害事象は両群で類似しており、フェニトイン注射液治療
で通常見られる有害事象であった。
本剤投与で頻度が高かった（5％以上）有害事象は、眼振、浮動性めまい、そう痒症、錯感覚、
運動失調、傾眠、頭痛、悪心、耳鳴、嘔吐及び発熱であった。
フェニトイン注射液投与で頻度が高かった（5％以上）有害事象は、眼振、浮動性めまい、注射
部位疼痛、傾眠、錯感覚、運動失調、頭痛、注射部位反応、悪心、耳鳴及び振戦であった。
そう痒症及び錯感覚の発現頻度は、フェニトイン注射液投与に比し本剤で高かった。本剤の静
脈内又は筋肉内投与後、12.7％（125/988 例）でそう痒症が、11.1％（110/988 例）で錯感覚が
発現したが、これら有害事象の大部分は本剤との関連性が考えられた。対照的に、フェニトイ
ン注射液投与ではそう痒症が 1.1％（2/187 例）とほとんどみられず、錯感覚は 8.0％（15/187
例）と比較的低かった。
注射部位疼痛は、本剤が投与された被験者 1.5％（15/988 例）であったのに対して、フェニト
イン注射液が投与された被験者 13.9％（26/187 例）で高頻度に有害事象として報告され、注射
部位反応の発現率は、フェニトイン注射液が投与された被験者で 7.0％（13/187 例）、本剤が
投与された被験者で 2.6％（26/988 例）であった。
表 2.7.4.2.1-1 全臨床試験における有害事象（2％以上
*）
国内臨床試験 外国臨床試験
FOS PHT FOS PHT PBO
解析対象症例数 70 12 988 187 47 発現率(発現例/対象例％) 55 ( 78.6) 12(100.0) 727( 73.6) 134 ( 71.7) 11 ( 23.4) 神経系障害 眼振 5 ( 7.1) 1( 8.3) 253( 25.6) 56 ( 29.9) 3 ( 6.4) 浮動性めまい 13 ( 18.6) 1( 8.3) 174( 17.6) 36 ( 19.3) 1 ( 2.1) 錯感覚 1 ( 1.4) 0( 0.0) 110( 11.1) 15 ( 8.0) 0 ( 0.0) 運動失調 2 ( 2.9) 0( 0.0) 98( 9.9) 15 ( 8.0) 0 ( 0.0) 頭痛 11 ( 15.7) 1( 8.3) 89( 9.0) 15 ( 8.0) 1 ( 2.1) 傾眠 5 ( 7.1) 0( 0.0) 92( 9.3) 16 ( 8.6) 0 ( 0.0) 振戦 2 ( 2.9) 0( 0.0) 43( 4.4) 11 ( 5.9) 0 ( 0.0) 協調運動異常 1 ( 1.4) 0( 0.0) 36( 3.6) 5 ( 2.7) 0 ( 0.0) 末梢性ニューロパチー 0 ( 0.0) 0( 0.0) 28( 2.8) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 反射亢進 0 ( 0.0) 0( 0.0) 21( 2.1) 3 ( 1.6) 0 ( 0.0) 会話障害 0 ( 0.0) 0( 0.0) 18( 1.8) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 構語障害 0 ( 0.0) 0( 0.0) 14( 1.4) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 反射減弱 0 ( 0.0) 0( 0.0) 14( 1.4) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 感覚鈍麻 2 ( 2.9) 0( 0.0) 11( 1.1) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 視野欠損 2 ( 2.9) 0( 0.0) 4( 0.4) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 意識レベルの低下 3 ( 4.3) 0( 0.0) 3( 0.3) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 全身障害および投与局所様態 発熱 16 ( 22.9) 1( 8.3) 50( 5.1) 6 ( 3.2) 0 ( 0.0) 疼痛 0 ( 0.0) 0( 0.0) 47( 4.8) 5 ( 2.7) 0 ( 0.0) 注射部位反応 0 ( 0.0) 0( 0.0) 26( 2.6) 13 ( 7.0) 2 ( 4.3) 無力症 0 ( 0.0) 0( 0.0) 24( 2.4) 2 ( 1.1) 0 ( 0.0) 注射部位疼痛 2 ( 2.9) 12(100.0) 15( 1.5) 26 ( 13.9) 2 ( 4.3) 顔面浮腫 0 ( 0.0) 0( 0.0) 14( 1.4) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 末梢性浮腫 2 ( 2.9) 0( 0.0) 9( 0.9) 3 ( 1.6) 0 ( 0.0) 異常感 6 ( 8.6) 1( 8.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 倦怠感 1 ( 1.4) 1( 8.3) 2( 0.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 口渇 3 ( 4.3) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 注射部位紅斑 2 ( 2.9) 4( 33.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 注射部位そう痒感 2 ( 2.9) 2( 16.7) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 注射部位血腫 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 腫脹 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 注射部位腫脹 1 ( 1.4) 1( 8.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 注射部位知覚消失 0 ( 0.0) 4( 33.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 注射部位刺激感 0 ( 0.0) 3( 25.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 胃腸障害 悪心 9 ( 12.9) 0( 0.0) 67( 6.8) 13 ( 7.0) 1 ( 2.1) 嘔吐 7 ( 10.0) 1( 8.3) 52( 5.3) 8 ( 4.3) 0 ( 0.0) 便秘 3 ( 4.3) 0( 0.0) 28( 2.8) 3 ( 1.6) 0 ( 0.0) 下痢 2 ( 2.9) 0( 0.0) 4( 0.4) 3 ( 1.6) 0 ( 0.0) 皮膚および皮下組織障害 そう痒症 4 ( 5.7) 0( 0.0) 125( 12.7) 2 ( 1.1) 0 ( 0.0) 斑状出血 0 ( 0.0) 0( 0.0) 34( 3.4) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 紅斑 5 ( 7.1) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 多汗症 0 ( 0.0) 0( 0.0) 2( 0.2) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 湿疹 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 褥瘡性潰瘍 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 冷汗 0 ( 0.0) 1( 8.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 皮膚障害 0 ( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 2.1) 臨床検査 白血球数増加 12 ( 17.1) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0)
国内臨床試験 外国臨床試験
FOS PHT FOS PHT PBO
解析対象症例数 70 12 988 187 47 Ｃ－反応性蛋白増加 10 ( 14.3) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血中ブドウ糖増加 10 ( 14.3) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血圧低下 8 ( 11.4) 1( 8.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血中アルブミン減少 8 ( 11.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 総蛋白減少 8 ( 11.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) ヘモグロビン減少 7 ( 10.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 赤血球数減少 7 ( 10.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) ヘマトクリット減少 6 ( 8.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 白血球百分率数異常 6 ( 8.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 尿中ケトン体陽性 3 ( 4.3) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 尿中蛋白陽性 3 ( 4.3) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血中カルシウム減少 3 ( 4.3) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 酸素飽和度低下 3 ( 4.3) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血圧上昇 2 ( 2.9) 1( 8.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) ｱﾗﾆﾝ･ｱﾐﾉﾄﾗﾝｽﾌｪﾗｰｾﾞ増加 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 白血球数減少 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 尿中血陽性 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 心拍数増加 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血小板数減少 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血中ｸﾚｱﾁﾝﾎｽﾎｷﾅｰｾﾞ増加 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 脈拍異常 0 ( 0.0) 1( 8.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 精神障害 激越 1 ( 1.4) 0( 0.0) 25( 2.5) 1 ( 0.5) 0 ( 0.0) 神経過敏 0 ( 0.0) 0( 0.0) 17( 1.7) 5 ( 2.7) 0 ( 0.0) 多幸気分 0 ( 0.0) 0( 0.0) 11( 1.1) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 不眠症 3 ( 4.3) 0( 0.0) 4( 0.4) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 耳および迷路障害 耳鳴 1 ( 1.4) 0( 0.0) 54( 5.5) 12 ( 6.4) 0 ( 0.0) 耳の障害 0 ( 0.0) 0( 0.0) 30( 3.0) 8 ( 4.3) 0 ( 0.0) 感染症および寄生虫症 感染 0 ( 0.0) 0( 0.0) 19( 1.9) 6 ( 3.2) 0 ( 0.0) 肺炎 0 ( 0.0) 0( 0.0) 11( 1.1) 6 ( 3.2) 0 ( 0.0) 鼻炎 0 ( 0.0) 0( 0.0) 5( 0.5) 2 ( 1.1) 1 ( 2.1) 鼻咽頭炎 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血管障害 低血圧 0 ( 0.0) 0( 0.0) 30( 3.0) 8 ( 4.3) 0 ( 0.0) 血管拡張 0 ( 0.0) 0( 0.0) 16( 1.6) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 眼障害 弱視 0 ( 0.0) 0( 0.0) 18( 1.8) 6 ( 3.2) 0 ( 0.0) 視力障害 0 ( 0.0) 0( 0.0) 13( 1.3) 5 ( 2.7) 0 ( 0.0) 眼瞼浮腫 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 傷害､中毒および処置合併症 損傷 0 ( 0.0) 0( 0.0) 23( 2.3) 7 ( 3.7) 0 ( 0.0) 創合併症 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 外科および内科処置 外科および内科処置 0 ( 0.0) 0( 0.0) 26( 2.6) 5 ( 2.7) 0 ( 0.0) 肝胆道系障害
2.7.4.2.1.1.2 副作用
発現した有害事象のうち、治験薬との関連性が否定できなかった副作用について、発現頻度が
2％以上のものについて表 2.7.4.2.1-2 に要約した。1 例以上認められたすべての副作用は、
2.7.4.8 の付表 1-2 に添付した。治験薬との関連性のについては、因果関係が、
「関連なし、明
らかに関連なし、関連ないらしい、多分関連なし」と判断されたものは関連性が否定された事
象、
「関連の可能性あり、多分関連あり、明らかに関連あり、関連あり、関連不明」と判断され
たものは関連性が否定できなかった事象として扱った。集計にあたって、クロスオーバー試験
で 1 例が異なる薬剤の投与を受けた場合は、すべてをカウントしたのべ例数で行った。なお、
国内臨床試験（すべて静脈内投与）における対象別（健康人、患者）の副作用については 2.7.4.8
の付表 1-5 に、外国臨床試験における対象別（健康人、患者）
、投与経路別（静脈内、筋肉内）
の副作用については 2.7.4.8 の付表 1-6 に添付した。
(1)国内臨床試験
国内臨床試験では、本剤が投与された被験者 55.7％（39/70 例）及びフェニトイン注射液が投
与された被験者の 100％（12/12 例）に、1 件以上の副作用が発現した。
本剤の投与において高頻度（5％以上）で認められた副作用は浮動性めまい、血圧低下、異常感、
眼振、頭痛、そう痒症、発熱であった。
副作用のプロフィールは、外国臨床試験で得られている結果と大きな差異はなかった。
また、フェニトイン注射液が投与された被験者で 100％に認められた注射部位疼痛は、本剤が
投与された被験者では 2.9％の発現率であった。
(2)外国臨床試験
副作用についても、本剤が投与された被験者とフェニトイン注射液が投与された被験者ではプ
ロフィールが類似していた。両剤とも投与後に発現した副作用は、神経系障害が最も多く、そ
のうち、最も頻度の高い副作用は両群で類似しており、フェニトイン注射液治療で通常見られ
る副作用であった。
本剤が投与された被験者の 47.7％（471/988 例）、フェニトイン注射液が投与された被験者の
52.4％（98/187 例）及びプラセボが投与された被験者の 19.1％（9/47 例）に、1 件以上の副作
用が発現した。
本剤投与で頻度が高かった（5％以上）副作用は、眼振、浮動性めまい、そう痒症、錯感覚、傾
眠、運動失調及び耳鳴であった。
フェニトイン注射液投与で頻度が高かった（5％以上）副作用は、眼振、浮動性めまい、注射部
位疼痛、錯感覚、傾眠及び耳鳴であった。
そう痒症及び錯感覚の発現頻度は、フェニトイン注射液投与に比し本剤で高かった。本剤投与
後、12.0％（119/988 例）でそう痒症が、10.2％（101/988 例）で錯感覚が発現した。対照的に、
フェニトイン注射液投与ではそう痒症が 1.1％（2/187 例）とほとんどみられず、錯感覚は 7.5％
（14/187 例）と比較的低かった。
注射部位疼痛は、本剤が投与された被験者 1.4％（14/988 例）であったのに対して、フェニト
イン注射液が投与された被験者 13.9％（26/187 例）であり、フェニトイン注射液投与群で高頻
度に報告された。
表 2.7.4.2.1-2 全臨床試験における副作用（2％以上
*）
国内臨床試験 外国臨床試験
FOS PHT FOS PHT PBO
解析対象症例数 70 12 988 187 47 発現率(発現例/対象例％) 39 ( 55.7) 12(100.0) 471( 47.7) 98 ( 52.4) 9 ( 19.1) 神経系障害 眼振 5 ( 7.1) 1( 8.3) 219( 22.2) 49 ( 26.2) 3 ( 6.4) 浮動性めまい 10 ( 14.3) 1( 8.3) 164( 16.6) 35 ( 18.7) 1 ( 2.1) 錯感覚 0 ( 0.0) 0( 0.0) 101( 10.2) 14 ( 7.5) 0 ( 0.0) 傾眠 1 ( 1.4) 0( 0.0) 67( 6.8) 14 ( 7.5) 0 ( 0.0) 運動失調 2 ( 2.9) 0( 0.0) 64( 6.5) 8 ( 4.3) 0 ( 0.0) 頭痛 4 ( 5.7) 1( 8.3) 48( 4.9) 8 ( 4.3) 1 ( 2.1) 振戦 2 ( 2.9) 0( 0.0) 27( 2.7) 7 ( 3.7) 0 ( 0.0) 協調運動異常 1 ( 1.4) 0( 0.0) 23( 2.3) 3 ( 1.6) 0 ( 0.0) 感覚鈍麻 1 ( 1.4) 0( 0.0) 9( 0.9) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 皮膚および皮下組織障害 そう痒症 4 ( 5.7) 0( 0.0) 119( 12.0) 2 ( 1.1) 0 ( 0.0) 多汗症 0 ( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 冷汗 0 ( 0.0) 1( 8.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 全身障害および投与局所様態 疼痛 0 ( 0.0) 0( 0.0) 22( 2.2) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 注射部位反応 0 ( 0.0) 0( 0.0) 16( 1.6) 9 ( 4.8) 1 ( 2.1) 注射部位疼痛 2 ( 2.9) 12(100.0) 14( 1.4) 26 ( 13.9) 2 ( 4.3) 異常感 6 ( 8.6) 1( 8.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 発熱 4 ( 5.7) 1( 8.3) 1( 0.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 注射部位紅斑 2 ( 2.9) 4( 33.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 注射部位そう痒感 2 ( 2.9) 2( 16.7) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 口渇 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 倦怠感 0 ( 0.0) 1( 8.3) 1( 0.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 注射部位腫脹 1 ( 1.4) 1( 8.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 注射部位知覚消失 0 ( 0.0) 4( 33.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 注射部位刺激感 0 ( 0.0) 3( 25.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 胃腸障害 悪心 1 ( 1.4) 0( 0.0) 42( 4.3) 8 ( 4.3) 1 ( 2.1) 嘔吐 1 ( 1.4) 1( 8.3) 19( 1.9) 3 ( 1.6) 0 ( 0.0) 口内乾燥 0 ( 0.0) 0( 0.0) 17( 1.7) 5 ( 2.7) 0 ( 0.0) 口の錯感覚 0 ( 0.0) 0( 0.0) 6( 0.6) 6 ( 3.2) 0 ( 0.0) 耳および迷路障害 耳鳴 1 ( 1.4) 0( 0.0) 53( 5.4) 12 ( 6.4) 0 ( 0.0) 耳の障害 0 ( 0.0) 0( 0.0) 26( 2.6) 8 ( 4.3) 0 ( 0.0) 精神障害 多幸気分 0 ( 0.0) 0( 0.0) 11( 1.1) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 血管障害 低血圧 0 ( 0.0) 0( 0.0) 18( 1.8) 7 ( 3.7) 0 ( 0.0) 血管拡張 0 ( 0.0) 0( 0.0) 16( 1.6) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0)
国内臨床試験 外国臨床試験
FOS PHT FOS PHT PBO
解析対象症例数 70 12 988 187 47 血圧低下 8 ( 11.4) 1( 8.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 尿中蛋白陽性 3 ( 4.3) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) ｱﾗﾆﾝ･ｱﾐﾉﾄﾗﾝｽﾌｪﾗｰｾﾞ増加 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血圧上昇 1 ( 1.4) 1( 8.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 肝胆道系障害 肝機能異常 3 ( 4.3) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) FOS=ホスフェニトイン注射液、PHT=フェニトイン注射液、PBO=本剤プラセボ *：いずれかの薬剤群で発現率が 2％以上あった副作用について要約
2.7.4.2.1.1.3 年齢別評価
(1)国内臨床試験
1)有害事象
国内臨床試験では、[17 歳未満]87.9％（29/33 例）
、[17 歳以上／65 歳未満]69.4％（25/36 例）
及び[75 歳以上]100％（1/1 例）に、1 件以上の有害事象が発現した。発現した有害事象のうち、
いずれかの年齢区分において、発現率が 5％以上のものについて表 2.7.4.2.1-3 に示した。1
例以上認められたすべての有害事象は、2.7.4.8 の付表 2-1 に添付した。
高頻度（10％以上）で認められた有害事象は、[17 歳未満]では、発熱、浮動性めまい、白血球
数増加、血圧低下、悪心、Ｃ－反応性蛋白増加、嘔吐、血中ブドウ糖増加、血中アルブミン減
少、総蛋白減少、ヘモグロビン減少、赤血球数減少、白血球百分率数異常、傾眠、紅斑、ヘマ
トクリット減少、肝機能異常であった。[17 歳以上／65 歳未満]では、頭痛、浮動性めまい、異
常感、白血球数増加、血中ブドウ糖増加、眼振、発熱、Ｃ－反応性蛋白増加であった。[75 歳
以上]では、1 例に、意識レベルの低下、便秘、落ち着きのなさ、心室性期外収縮、肝機能異常
を認めた。
いずれの年齢区分も、神経障害、全身障害および投与局所様態の有害事象の発現率が高く、ほ
ぼ類似したものであった。また、その傾向は外国の成績とほぼ類似したものであった。
表 2.7.4.2.1-3 ホスフェニトイン注射液を投与したときの年齢別有害事象（5％以上
*）
（国内臨床試験）
＜17 歳 17 歳≦、 ＜65 歳 75 歳≦ 解析対象症例数 33 36 1 発現率(発現例/対象例％) 29 ( 87.9) 25 ( 69.4) 1 (100.0) 神経系障害 眼振 1 ( 3.0) 4 ( 11.1) 0 ( 0.0) 浮動性めまい 7 ( 21.2) 6 ( 16.7) 0 ( 0.0) 運動失調 0 ( 0.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 頭痛 3 ( 9.1) 8 ( 22.2) 0 ( 0.0) 傾眠 4 ( 12.1) 1 ( 2.8) 0 ( 0.0) 振戦 0 ( 0.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 意識レベルの低下 0 ( 0.0) 2 ( 5.6) 1 (100.0) 全身障害および投与局所様態 発熱 12 ( 36.4) 4 ( 11.1) 0 ( 0.0) 異常感 1 ( 3.0) 5 ( 13.9) 0 ( 0.0) 口渇 2 ( 6.1) 1 ( 2.8) 0 ( 0.0) 注射部位紅斑 0 ( 0.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 注射部位そう痒感 0 ( 0.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 注射部位血腫 2 ( 6.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 腫脹 2 ( 6.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 胃腸障害 悪心 6 ( 18.2) 3 ( 8.3) 0 ( 0.0) 嘔吐 5 ( 15.2) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 便秘 1 ( 3.0) 1 ( 2.8) 1 (100.0)＜17 歳 17 歳≦、 ＜65 歳 75 歳≦ 解析対象症例数 33 36 1 臨床検査 白血球数増加 7 ( 21.2) 5 ( 13.9) 0 ( 0.0) Ｃ－反応性蛋白増加 6 ( 18.2) 4 ( 11.1) 0 ( 0.0) 血中ブドウ糖増加 5 ( 15.2) 5 ( 13.9) 0 ( 0.0) 血圧低下 7 ( 21.2) 1 ( 2.8) 0 ( 0.0) 血中アルブミン減少 5 ( 15.2) 3 ( 8.3) 0 ( 0.0) 総蛋白減少 5 ( 15.2) 3 ( 8.3) 0 ( 0.0) ヘモグロビン減少 5 ( 15.2) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 赤血球数減少 5 ( 15.2) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) ヘマトクリット減少 4 ( 12.1) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 白血球百分率数異常 5 ( 15.2) 1 ( 2.8) 0 ( 0.0) 尿中ケトン体陽性 3 ( 9.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 尿中蛋白陽性 3 ( 9.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血中カルシウム減少 1 ( 3.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 酸素飽和度低下 1 ( 3.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 血圧上昇 0 ( 0.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 白血球数減少 0 ( 0.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 心拍数増加 2 ( 6.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 精神障害 不眠症 1 ( 3.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 落ち着きのなさ 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 (100.0) 感染症および寄生虫症 鼻咽頭炎 0 ( 0.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 眼障害 眼瞼浮腫 0 ( 0.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 心臓障害 心室性期外収縮 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 (100.0) 肝胆道系障害 肝機能異常 4 ( 12.1) 0 ( 0.0) 1 (100.0) *：いずれかの年齢区分で発現率が 5％以上あった有害事象について要約
2)副作用
本剤との関連性が否定できなかった副作用は、[17 歳未満]57.6％（19/33 例）
、[17 歳以上／65
歳未満]52.8％（19/36 例）及び[75 歳以上]100％（1/1 例）に、1 件以上認められた。発現した
副作用は、いずれかの年齢区分において、発現率が 5％以上のものについて表 2.7.4.2.1-4 に
示した。1 例以上認められたすべての副作用は、2.7.4.8 の付表 2-2 に添付した。
高頻度（10％以上）で認められた副作用は、[17 歳未満]では、血圧低下、浮動性めまいであっ
た。[17 歳以上／65 歳未満]では、浮動性めまい、異常感、眼振であった。[75 歳以上]では、
落ち着きのなさ、肝機能異常であった。
各年齢区分とも副作用の発現状況は、ほぼ類似したものであった。
表 2.7.4.2.1-4 ホスフェニトイン注射液を投与したときの年齢別副作用（5％以上
*）
（国内臨床試験）
＜17 歳 17 歳≦、 ＜65 歳 75 歳≦ 解析対象症例数 33 36 1 発現率(発現例/対象例％) 19 ( 57.6) 19 ( 52.8) 1 (100.0) 神経系障害 眼振 1 ( 3.0) 4 ( 11.1) 0 ( 0.0) 浮動性めまい 4 ( 12.1) 6 ( 16.7) 0 ( 0.0) 運動失調 0 ( 0.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 頭痛 1 ( 3.0) 3 ( 8.3) 0 ( 0.0) 振戦 0 ( 0.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 皮膚および皮下組織障害 そう痒症 2 ( 6.1) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 全身障害および投与局所様態 異常感 1 ( 3.0) 5 ( 13.9) 0 ( 0.0) 発熱 3 ( 9.1) 1 ( 2.8) 0 ( 0.0) 注射部位紅斑 0 ( 0.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 注射部位そう痒感 0 ( 0.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 口渇 2 ( 6.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 精神障害 落ち着きのなさ 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 (100.0) 臨床検査 血圧低下 7 ( 21.2) 1 ( 2.8) 0 ( 0.0) 尿中蛋白陽性 3 ( 9.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 肝胆道系障害 肝機能異常 2 ( 6.1) 0 ( 0.0) 1 (100.0) *：いずれかの年齢区分で発現率が 5％以上あった副作用について要約(2)外国臨床試験
1)有害事象
外国臨床試験では、[17 歳未満]64.1％（84/131 例）
、[17 歳以上／65 歳未満]75.4％（577/765
例）
、[65 歳以上／75 歳未満]77.0％（47/61 例）及び[75 歳以上]61.3％（19/31 例）に、1 件以
上の有害事象が発現した。発現した有害事象のうち、いずれかの年齢区分において、発現率が
5％以上のものについて表 2.7.4.2.1-5 に示した。
静脈投与した際に 1 例以上認められたすべて
の有害事象は、2.7.4.8 の付表 2-3～6 に添付した。
高頻度（10％以上）に認められた有害事象は、[17 歳未満]では、眼振、嘔吐、運動失調であっ
た。[17 歳以上／65 歳未満]では、眼振、浮動性めまい、そう痒症、錯感覚、頭痛であった。[65
歳以上／75 歳未満]では、眼振、傾眠であった。[75 歳以上]では、傾眠、眼振であった。
各年齢区分の有害事象の種類や頻度に一定の傾向はなかったが、プロフィールはおおむね類似
していた。また、その傾向は国内の成績と一致したものであった。
表 2.7.4.2.1-5 ホスフェニトイン注射液を投与したときの年齢別有害事象（5％以上
*）
（外国臨床試験）
＜17 歳 17 歳≦、 ＜65 歳 65 歳≦、 ＜75 歳 75 歳≦ 解析対象症例数 131 765 61 31 発現率(発現例/対象例％) 84 ( 64.1) 577 ( 75.4) 47 ( 77.0) 19 ( 61.3) 神経系障害 眼振 25 ( 19.1) 212 ( 27.7) 12 ( 19.7) 4 ( 12.9) 浮動性めまい 2 ( 1.5) 168 ( 22.0) 2 ( 3.3) 2 ( 6.5) 錯感覚 1 ( 0.8) 106 ( 13.9) 3 ( 4.9) 0 ( 0.0) 運動失調 16 ( 12.2) 74 ( 9.7) 6 ( 9.8) 2 ( 6.5) 頭痛 2 ( 1.5) 81 ( 10.6) 6 ( 9.8) 0 ( 0.0) 傾眠 12 ( 9.2) 65 ( 8.5) 10 ( 16.4) 5 ( 16.1) 協調運動異常 0 ( 0.0) 31 ( 4.1) 3 ( 4.9) 2 ( 6.5) 会話障害 0 ( 0.0) 13 ( 1.7) 3 ( 4.9) 2 ( 6.5) 昏迷 0 ( 0.0) 12 ( 1.6) 4 ( 6.6) 1 ( 3.2) 全身障害および投与局所様態 発熱 10 ( 7.6) 37 ( 4.8) 3 ( 4.9) 0 ( 0.0) 疼痛 4 ( 3.1) 39 ( 5.1) 2 ( 3.3) 2 ( 6.5) 胃腸障害 悪心 1 ( 0.8) 60 ( 7.8) 4 ( 6.6) 2 ( 6.5) 嘔吐 24 ( 18.3) 25 ( 3.3) 3 ( 4.9) 0 ( 0.0) 便秘 1 ( 0.8) 20 ( 2.6) 6 ( 9.8) 1 ( 3.2) 皮膚および皮下組織障害 そう痒症 8 ( 6.1) 113 ( 14.8) 4 ( 6.6) 0 ( 0.0) 斑状出血 0 ( 0.0) 30 ( 3.9) 4 ( 6.6) 0 ( 0.0) 精神障害 神経過敏 7 ( 5.3) 9 ( 1.2) 1 ( 1.6) 0 ( 0.0) 耳および迷路障害 耳鳴 0 ( 0.0) 54 ( 7.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 傷害､中毒および処置合併症 損傷 1 ( 0.8) 19 ( 2.5) 1 ( 1.6) 2 ( 6.5) *：いずれかの年齢区分で発現率が 5％以上あった有害事象について要約2)副作用
本剤との関連性が否定できなかった副作用は、[17 歳未満]40.5％（53/131 例）
、[17 歳以上／
65 歳未満]51.0％
（390/765 例）
、
[65 歳以上／75 歳未満]36.1％
（22/61 例）
及び[75 歳以上]19.4％
（6/31 例）に、1 件以上認められた。発現した副作用を、いずれかの年齢区分において、発現
率が 5％以上のものについて表 2.7.4.2.1-6 に示した。静脈投与した際に 1 例以上認められた
すべての副作用は、2.7.4.8 の付表 2-7～10 に添付した。
高頻度（10％以上）で認められた副作用は、[17 歳未満]では、眼振、運動失調であった。[17
歳以上／65 歳未満]では、眼振、浮動性めまい、そう痒症、錯感覚であった。[65 歳以上／75
歳未満]では、眼振、傾眠であった。[75 歳以上]では、いずれも 10％未満であった。
各年齢区分とも、神経障害の副作用の発現頻度が高かった。
表 2.7.4.2.1-6 ホスフェニトイン注射液を投与したときの年齢別副作用（5％以上
*）
（外国臨床試験）
＜17 歳 17 歳≦、 ＜65 歳 65 歳≦、 ＜75 歳 75 歳≦ 解析対象症例数 131 765 61 31 発現率(発現例/対象例％) 53 ( 40.5) 390 ( 51.0) 22 ( 36.1) 6 ( 19.4) 神経系障害 眼振 21 ( 16.0) 185 ( 24.2) 10 ( 16.4) 3 ( 9.7) 浮動性めまい 0 ( 0.0) 160 ( 20.9) 2 ( 3.3) 2 ( 6.5) 錯感覚 1 ( 0.8) 98 ( 12.8) 2 ( 3.3) 0 ( 0.0) 傾眠 9 ( 6.9) 49 ( 6.4) 7 ( 11.5) 2 ( 6.5) 運動失調 15 ( 11.5) 47 ( 6.1) 2 ( 3.3) 0 ( 0.0) 頭痛 1 ( 0.8) 45 ( 5.9) 2 ( 3.3) 0 ( 0.0) 皮膚および皮下組織障害 そう痒症 6 ( 4.6) 109 ( 14.2) 4 ( 6.6) 0 ( 0.0) 胃腸障害 悪心 0 ( 0.0) 40 ( 5.2) 2 ( 3.3) 0 ( 0.0) 嘔吐 8 ( 6.1) 11 ( 1.4) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 耳および迷路障害 耳鳴 0 ( 0.0) 53 ( 6.9) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 傷害、中毒および処置合併症 損傷 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 6.5) *：いずれかの年齢区分で発現率が 5％以上あった副作用について要約2.7.4.2.1.1.4 小児における評価
(1)国内臨床試験
1)有害事象
小児における年齢区分別集計を行ったところ[2 歳以上／5 歳未満]90.0％（9/10 例）
、[5 歳以上
／12 歳未満]80.0％（12/15 例）及び[12 歳以上／17 歳未満]100％（8/8 例）に、1 件以上の有
害事象が認められた。発現した有害事象のうち、いずれかの年齢区分で、発現率が 5％以上の
ものについて表 2.7.4.2.1-7 に示した。1 例以上認められたすべての有害事象は、2.7.4.8 の付
表 2-11 に添付した。
高頻度（10％以上）で認められた有害事象は、[2 歳以上／5 歳未満]では、発熱、嘔吐、血圧低
下、血中アルブミン減少、総蛋白減少、尿中ケトン体陽性、傾眠、末梢性浮腫、注射部位血腫、
悪心、口唇炎、発疹、紅斑、湿疹、褥瘡性潰瘍、全身性そう痒症、ヘモグロビン減少、赤血球
数減少、ヘマトクリット減少、白血球百分率数異常、尿中蛋白陽性、血中カルシウム減少、酸
素飽和度低下、心拍数増加、血小板数減少、激越、蜂巣炎、上気道の炎症、喘鳴、背部痛、皮
膚裂傷であった。[5 歳以上／12 歳未満]では、発熱、浮動性めまい、白血球数増加、血中ブド
ウ糖増加、ヘモグロビン減少、赤血球数減少、嘔吐、血中アルブミン減少、総蛋白減少、ヘマ
トクリット減少、白血球百分率数異常、口渇、悪心、下痢、そう痒症、Ｃ－反応性蛋白増加、
血圧低下、肝機能異常であった。[12 歳以上／17 歳未満]では、発熱、Ｃ－反応性蛋白増加、浮
動性めまい、悪心、白血球数増加、血圧低下、頭痛、傾眠、紅斑、肝機能異常、眼振、視野欠
損、顔面神経麻痺、記憶障害、体位性めまい、腫脹、肛門そう痒症、褥瘡性潰瘍、皮膚乾燥、
血中ブドウ糖増加、白血球百分率数異常、尿中蛋白陽性、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、
血中鉄減少、好中球数増加、尿中ブドウ糖陽性、不眠症、呼吸困難、頭血腫であった。
一定の傾向を示すものはなかった。
表 2.7.4.2.1-7 ホスフェニトイン注射液を投与したときの小児における有害事象（5％以上
*）
（国内臨床試験）
2 歳≦、＜5 歳 5 歳≦、＜12 歳 12 歳≦、＜17 歳 解析対象症例数 10 15 8 発現率(発現例/対象例％) 9 ( 90.0) 12 ( 80.0) 8 (100.0) 神経系障害 眼振 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 浮動性めまい 0 ( 0.0) 4 ( 26.7) 3 ( 37.5) 頭痛 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 2 ( 25.0) 傾眠 1 ( 10.0) 1 ( 6.7) 2 ( 25.0) 感覚鈍麻 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 視野欠損 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 失語症 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 顔面神経麻痺 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 記憶障害 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 体位性めまい 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 全身障害および投与局所様態 発熱 3 ( 30.0) 5 ( 33.3) 4 ( 50.0) 注射部位疼痛 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 末梢性浮腫 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 歩行障害 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 異常感 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 倦怠感 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 口渇 0 ( 0.0) 2 ( 13.3) 0 ( 0.0)2 歳≦、＜5 歳 5 歳≦、＜12 歳 12 歳≦、＜17 歳 解析対象症例数 10 15 8 注射部位血腫 1 ( 10.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 腫脹 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 1 ( 12.5) 注射部位硬結 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 注入部位疼痛 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 滴下投与部位紅斑 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 滴下投与部位痛 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 胃腸障害 悪心 1 ( 10.0) 2 ( 13.3) 3 ( 37.5) 嘔吐 2 ( 20.0) 3 ( 20.0) 0 ( 0.0) 便秘 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 腹痛 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 下痢 0 ( 0.0) 2 ( 13.3) 0 ( 0.0) 口唇炎 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 心窩部不快感 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 肛門そう痒症 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 皮膚および皮下組織障害 そう痒症 0 ( 0.0) 2 ( 13.3) 0 ( 0.0) 発疹 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 紅斑 1 ( 10.0) 1 ( 6.7) 2 ( 25.0) 湿疹 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 褥瘡性潰瘍 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 皮膚乾燥 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 全身性そう痒症 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 臨床検査 白血球数増加 0 ( 0.0) 4 ( 26.7) 3 ( 37.5) Ｃ－反応性蛋白増加 0 ( 0.0) 2 ( 13.3) 4 ( 50.0) 血中ブドウ糖増加 0 ( 0.0) 4 ( 26.7) 1 ( 12.5) 血圧低下 2 ( 20.0) 2 ( 13.3) 3 ( 37.5) 血中アルブミン減少 2 ( 20.0) 3 ( 20.0) 0 ( 0.0) 総蛋白減少 2 ( 20.0) 3 ( 20.0) 0 ( 0.0) ヘモグロビン減少 1 ( 10.0) 4 ( 26.7) 0 ( 0.0) 赤血球数減少 1 ( 10.0) 4 ( 26.7) 0 ( 0.0) ヘマトクリット減少 1 ( 10.0) 3 ( 20.0) 0 ( 0.0) 白血球百分率数異常 1 ( 10.0) 3 ( 20.0) 1 ( 12.5) 尿中ケトン体陽性 2 ( 20.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 尿中蛋白陽性 1 ( 10.0) 1 ( 6.7) 1 ( 12.5) 血中カルシウム減少 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 酸素飽和度低下 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 尿中血陽性 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 心拍数増加 1 ( 10.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 血小板数減少 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 血中鉄減少 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 好中球数増加 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 尿中ブドウ糖陽性 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 精神障害 激越 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 不眠症 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5)
2 歳≦、＜5 歳 5 歳≦、＜12 歳 12 歳≦、＜17 歳 解析対象症例数 10 15 8 呼吸器、胸郭および縦隔障害 呼吸困難 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 上気道の炎症 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 喘鳴 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 筋骨格系および結合組織障害 背部痛 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 傷害、中毒および処置合併症 創合併症 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 皮膚裂傷 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 腎および尿路障害 遺尿 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 外科および内科処置 デブリードマン 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 肝胆道系障害 肝機能異常 0 ( 0.0) 2 ( 13.3) 2 ( 25.0) 妊娠、産褥および周産期の状態 頭血腫 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) *：いずれかの年齢区分で発現率が 5％以上あった有害事象について要約
