2.7.4 臨床的安全性の概要
2.7.4.4 バイタルサイン、身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目
2.7.4.4.1 バイタルサイン
（添付資料 5.3.1.2-1、5.3.5.2-1）
(1)国内臨床試験
1)健康被験者における第Ⅰ相試験（Study NPC-06-1）
収縮期血圧、拡張期血圧、脈拍数、呼吸数、体温について、治験薬投与前から投与後 72 時間ま での平均値の推移を図 2.7.4.4-1～5 に示した。
異常変動の確認にあたっては、収縮期血圧 90 mmHg 未満、160 mmHg 超、心拍数 45/分未満、120/
分超を目安として設定して行った。特異な変動を示した症例は認めなかった。
図 2.7.4.4-1 収縮期血圧：Study NPC-06-1
（5.3.1.2-1：Figure 12.5-1）
□フェニトイン 250mg(30分)
●NPC-06 375mg(30分)
▲NPC-06 563mg(30分)
■NPC-06 563mg(10分)
◆NPC-06 750mg(30分)
▼NPC-06 750mg(10分)
脈拍数
(回/分)
45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100
Hour
0 1 2 4 8 12 24 48 72
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時間
□フェニトイン 250mg(30分)
●NPC-06 375mg(30分)
▲NPC-06 563mg(30分)
■NPC-06 563mg(10分)
◆NPC-06 750mg(30分)
▼NPC-06 750mg(10分)
呼吸数
(回/分)
10 12 14 16 18 20 22 24 26
Hour
0 1 2 4 8 12 24 48 72
□
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□ □ □
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時間
□フェニトイン 250mg(30分)
●NPC-06 375mg(30分)
▲NPC-06 563mg(30分)
■NPC-06 563mg(10分)
◆NPC-06 750mg(30分)
▼NPC-06 750mg(10分) 体温
(℃)
35.5 36.0 36.5 37.0 37.5 38.0
Hour
0 1 2 4 8 12 24 48 72
□
□
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□ □
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□ □
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● ● ●
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時間
図 2.7.4.4-3 脈拍数：Study NPC-06-1
（5.3.1.2-1：Figure 12.5-2）
図 2.7.4.4-4 呼吸数：Study NPC-06-1
（5.3.1.2-1：Figure 12.5-2）
図 2.7.4.4-5 体温：Study NPC-06-1
（5.3.1.2-1：Figure 12.5-2）
収縮期血圧 mmHg
0 50 100 150 200
拡張期血圧 mmHg
0 50 100 150 200
2)患者における第Ⅲ相試験（Study NPC-06-2）
表 2.7.4.4-1 に、血圧、呼吸数、脈拍数の推移を示すとともに、患者ごとの血圧、脈拍数及び 呼吸数の経時的推移を図 2.7.4.4-6～9 に示した。異常変動の確認にあたっては、心拍数：50/
分未満、収縮期血圧：90 mmHg 未満、を目安として設定して行った。後観察期の収縮期圧が有 意に減少したが、正常範囲内の変化であり、それ以外の項目、時期で有意な変動は認められな かった。
表 2.7.4.4-1 バイタルサイン(血圧、呼吸数、脈拍数)の推移：Study NPC-06-2 血圧
時期 統計量 収縮期
mmHg
拡張期 mmHg
呼吸数 回/分
脈 拍 回/分
例数 47 47 47 47
平均値 109.3 62.6 22.4 95.1
標準偏差 17.5 12.17 6.70 26.36
最小値 81.0 40 10 63
中央値 105.0 61 22 90
ｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞ
最大値 161.0 98 42 164
例数 47 47 47 47
平均値 106.2 58.9 21.3 96.4
標準偏差 13.47 10.4 6.89 22.86
最小値 84 36 11 65
中央値 104 59 20 90
最大値 150 80 44 159
最終投与 翌日
1 標本 Wilcoxn
検定 0.214 0.132 0.194 0.727
例数 47 47 47 47
平均値 103.3 61.9 21.7 92.3
標準偏差 14.9 12.2 5.42 19.81
中央値 79 32 11 63
最小値 104 62 21 92
最大値 177 103 36 146
後観察期
1 標本 Wilcoxn
検定 0.020 0.768 0.381 0.420
（5.3.5.2-1：表 12.5-1）
呼吸数 /分
0 10 20 30 40 50
観察時期
ｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞ時 最終投与翌日 後観察期
脈拍数 /分
0 50 100 150 200
観察時期
ｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞ時 最終投与翌日 後観察期
図 2.7.4.4-8 脈拍数：NPC-06-2 図 2.7.4.4-9 呼吸数：NPC-06-2
（5.3.5.2-1：図 14.3-3） （5.3.5.2-1：図 14.3-4）
(2)外国臨床試験
（添付資料 5.3.5.1-1～3、5.3.5.2-2）
1)患者を対象とした臨床試験
全臨床試験においてスクリーニング時、治験薬投与中、投与後及びフォローアップ受診の際に 血圧と心拍数を測定した。心調律は静脈内投与中及び投与後定期的に少なくとも 60 分間、心電 図によりモニターされた。患者に本剤を静脈内投与した試験から得られた心血管データを、本 項で要約する。
患者を対象とした本剤の静脈内投与試験中に収集されたバイタルサインデータの解釈は、多く の要因によって複雑化している。試験対象の患者集団は、不均一性が高く、患者の多くが複雑 な病状を呈していたため、併用薬の厳しい制限、プラセボ使用、あるいは適切な初期値データ の収集が不可能であった。したがって結果は、各試験計画及び試験対象集団を考慮して解釈し なければならない。さらに、本剤投与群とフェニトイン注射液投与群間のバイタルサインデー タの比較は、両投与群における投与速度の変更回数によって複雑化する可能性がある。
Study 982-15 の試験対象集団は脳外科患者で構成され、その多くが重症の外傷患者であった。
収縮期血圧と拡張期血圧の平均値は本剤投与によって低下し、フェニトイン注射液投与によっ て上昇する傾向があったが、両群とも血圧値は患者ごとに著しく差があった（表 2.7.4.4-2）。 症候性の収縮期血圧低下が、フェニトイン注射液投与群の 10.7％に対して、本剤投与群で 6.8％
生じた。本剤投与群の 4 例（4.5％）、フェニトイン注射液投与群の 5 例（17.9％）において低 血圧のため、投与速度が変更された。
Study 982-16 には、てんかん重積状態の患者が組み入れられた。全体的に血圧低下が認められ たが、投与 2 時間後の平均血圧がフォローアップ来院時の平均血圧と同程度であったことから、
この集団ではベースライン値が上昇していたことが示唆された。血圧低下の程度は数例におい ては大きかったが、投与速度の変更や、その他の低血圧治療を要した患者はいなかった。
Study 982-21 又は 26 の組み入れ基準に適合する患者は、フェニトイン注射液の負荷投与が必 要とされる患者であった。Study 982-21 に組み入れた患者の大半は、てんかんを除けば比較的 健康な患者であった。平均収縮期血圧及び心拍数は、本剤投与により僅かに上昇し、フェニト イン注射液投与により僅かに低下したが、拡張期血圧にはこれと反対の作用がみられた。症候 性の収縮期血圧低下が、フェニトイン注射液投与群の 15.4％に対して本剤投与群で 5.1％に生
じた。本剤投与群の 5.1％、フェニトイン注射液投与群の 7.7％において低血圧のため投与速度 の変更を要した。
Study 982-26 に組み入れられた患者の約半数はてんかん患者で、他の半数は危急時にある脳外 科患者であった。平均収縮期／拡張期血圧は、本剤投与群とフェニトイン注射液投与群とも投 与開始から 2 時間の観察期間にわたって低下する傾向があった。症候性の収縮期血圧低下の発 現率は、両投与群間で同程度であった（フェニトイン注射液投与群の 13.6％に比較して本剤投 与群では 18.9％）。血圧低下に対する対応（例えば、投与速度の減少及び投与の中断）は、ま れであった（本剤投与群で 4.4％、フェニトイン注射液投与群で 9.1％）。
これら試験における患者毎の有害事象データも、検討された。生命をおびやかす重度の心律動 障害を示唆する有害事象や心電図変化は、本剤投与群、フェニトイン注射液投与群のいずれに ついても報告されなかった。
本剤の心血管作用はフェニトイン注射液の作用と実質上変わらなかった。血圧と心拍数の変化 が数例で認められたが、低血圧に対する積極的な治療が必要とされたのはまれであった。血圧 と心拍数は本剤投与中に適切にモニターされるべきである。
これらの試験で測定された血圧と心拍数の、スクリーニング時から本剤投与 2 時間後までの変 化を表 2.7.4.4-2 に示した。
表 2.7.4.4-2 スクリーニング時からホスフェニトイン注射液投与 2 時間後までの血圧と 心拍数の変化：Study 982-15,16,21 及び 26
982-15 982-16 982-21 982-26
変化の平均 FOS
n=88
PHT n=28
FOS n=83 a
FOS n=39
PHT n=13
FOS n=90
PHT n=22 収縮期血圧
例数 平均
（標準偏差）
88 -7.2
（17.4）
27 5.4
（22.6）
82 -9.8
（19.0）
39 1.6
（11.7）
13 -0.8
（12.3）
86 -5.4
（18.7）
21 -3.3
（12.7）
拡張期血圧 例数 平均
（標準偏差）
87 -4.0
（11.1）
27 2.0
（13.2）
82 -3.8
（16.8）
39 -0.1
（9.7）
13 2.0
（9.2）
85 -1.9
（11.2）
21 -1.0
（11.6）
心拍数 例数 平均
（標準偏差）
88 2.3
（13.2）
27 3.7
（15.4）
82 -5.6
（16.9）
39 3.8
（11.3）
13 -0.3
（11.3）
86 3.1
（12.1）
21 3.7
（8.7）
＞20 mm Hg の SBP 変化の発現率b（例数（％））
上 昇 42
（47.7）
18
（64.3）
15
（18.1）
9
（23.1）
4
（30.8）
18
（20.0）
8
（36.4）
低 下 58
（65.9）
17
（60.7）
46
（55.4）
7
（17.9）
4
（30.8）
49
（54.4）
5
（22.7）
症候性の低下c 6 3 3 2 2 17 3
これらの試験のうち、最も投与量が高く、投与速度が速かった Study 982-26 で得られた血圧、
心拍数、呼吸数の経時的推移を図 2.7.4.4-10～13 に示した。
982-26 収縮期血圧
0 50 100 150 200 250
0 20 40 60 80 100 120
時間（分）
収縮期血圧（mmHg）
図 2.7.4.4-10 収縮期血圧（静脈内投与）： Study 982-26
982-26 拡張期血圧
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
0 20 40 60 80 100 120
時間（分）
拡張期血圧（mmHg）
図 2.7.4.4-11 拡張期血圧（静脈内投与）： Study 982-26
982-26 心拍数
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
0 20 40 60 80 100 120
時間（分）
心拍数（/分）
図 2.7.4.4-12 心拍数（静脈内投与）： Study 982-26
982-26/#1-19：心拍数(/分)の推移 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ(95)→投与直後(93)→5 分(63)→10 分 (104)→12 分(111)→29 分(94)→44 分(86)→59 分(20)→74 分(96)→89 分(97)→104 分 (91)→119 分(98)→134 分(86)
報告されている有害事象 眼振(軽度)、浮動性めまい(中等度)、協調運動異常(軽度)
982-26 呼吸数
5 10 15 20 25 30 35 40
呼吸数（/分）
928-26/#1-19
（添付資料 5.3.5.2-3）
2)小児を対象とした臨床試験
小児を対象とした本試験で測定された血圧、心拍数及び呼吸数について年（日）齢区分（＜29 日：新生児、29 日≦／＜2 歳：幼児、2 歳≦／＜12 歳：児童、12 歳≦／＜17 歳：青少年）別に 集計し、その変化を表 2.7.4.4-3～6 に示し、経時的推移を図 2.7.4.4-14～41 に示した。
表 2.7.4.4-3 年齢区分別収縮期血圧の変化：Study 982-28
投与前 直後 15 分後 30 分後 1 時間後 2 時間後
新生児 19
66.7（13.6）
6 -1.7（7.8）
14 -4.0（10.6）
18 -4.8（9.6）
18 -3.1（9.7）
9 -1.2（6.3）
幼 児 27
103.2（14.7）
9 -5.1（15.0）
24 -1.2（13.8）
26 -1.5（13.4）
27 -3.5（9.9）
23 -3.3（11.7）
児 童 31
112.9（14.6）
8 -13.0（14.9）
28 -2.1（11.3）
29 -1.4（15.4）
30 -5.3（14.8）
23 -6.4（14.1）
青少年 9
129.4（22.8）
3 6.3（10.7）
9 -9.3（11.0）
8 -7.4（9.5）
9 -13.6（9.2）
7 -12.4（8.0）
静 脈 内 投 与
合 計 86
101.4（25.1）
26 -5.4（13.9）
75 -3.0（12.0）
81 -2.8（13.0）
84 -5.1（12.0）
62 -5.2（12.0）
幼 児 5
105.0（13.6）
4 8.0（11.2）
5 -12.2（18.0）
5 2.0（13.3）
5 -9.0（18.3）
5 -8.6（16.0）
児 童 14
119.0（7.8）
11 1.2（9.4）
11 -3.7（7.4）
13 -10.7（7.7）
13 -9.6（9.1）
13 -15.5（14.6）
青少年 4
125.8（5.7）
3 2.3（3.1）
3 3.7（8.4）
4 -2.0（12.7）
3 -1.7（8.6）
4 -0.3（3.0）
筋 肉 内 投 与
合 計 23
117.1（11.1）
18 2.9（9.1）
19 -4.8（11.7）
22 -6.2（11.1）
21 -8.3（11.5）
2 -11.1（14.4）
上段：例数、下段：投与前値の平均（標準偏差）又は投与前値からの変動値の平均（標準偏差）
（5.3.5.2-3 参：Appendix B.19,20 抜粋）
表 2.7.4.4-4 年齢区分別拡張期血圧の変化：Study 982-28
投与前 直後 15 分後 30 分後 1 時間後 2 時間後
新生児 19
39.2（11.2）
6 -0.7（2.4）
14 -1.4（9.0）
18 -0.8（8.2）
18 -0.8（7.0）
9 2.8（12.2）
幼 児 27
58.9（14.6）
9 -8.2（15.8）
24 -6.0（15.0）
26 0.4（15.3）
27 -3.0（14.3）
23 -3.0（16.6）
児 童 31
67.0（14.4）
8 -12.4（7.3）
28 -6.8（12.3）
29 -5.0（12.7）
30 -7.3（12.2）
23 -7.8（12.1）
青少年 9
65.2（18.5）
3 5.3（17.6）
9 -5.3（13.2）
8 -2.8（11.9）
9 -3.3（9.8）
7 -1.4（12.8）
静 脈 内 投 与
合 計 86
58.1（17.7）
26 -6.2（12.6）
75 -5.3（12.7）
81 -2.1（12.7）
84 -4.1（11.9）
62 -3.8（14.2）
幼 児 5
70.0（13.6）
4 6.0（13.9）
5 -12.6（15.3）
5 -5.2（11.0）
5 -16.8（16.6）
5 -7.6（9.8）
児 童 14
70.3（9.8）
11 3.9（15.0）
11 -3.9（9.1）
13 -3.8（7.8）
13 -11.3（9.5）
13 -14.2（9.6）
青少年 4
74.8（12.4）
3 2.3（4.7）
3 1.3（10.5）
4 -4.3（8.1）
3 -2.7（9.3）
4 -3.0（9.4）
筋 肉 内 投 与
合 計 23
71.0（10.7）
18 4.1（13.1）
19 -5.4（11.6）
22 -4.2（8.2）
21 -11.4（11.7）
22 -10.7（10.2）
上段：例数、下段：投与前値の平均（標準偏差）又は投与前値からの変動値の平均（標準偏差）
（5.3.5.2-3 参：Appendix B.21,22 抜粋）
表 2.7.4.4-5 年齢区分別心拍数の変化：Study 982-28
投与前 直後 15 分後 30 分後 1 時間後 2 時間後
新生児 21
145.6（23.9）
8 -9.1（25.7）
16 0.3（31.7）
20 0.6（43.9）
20 -0.6（24.6）
11 -5.9（23.9）
幼 児 27
141.9（30.6）
9 9.0（20.3）
24 0.7（33.3）
26 4.3（24.0）
27 -3.4（25.2）
23 -3.7（18.5）
児 童 31
118.5（27.7）
8 14.8（14.6）
28 1.2（21.2）
30 0.3（21.0）
31 -3.3（21.7）
23 -0.9（22.1）
青少年 9
111.8（28.2）
3 8.3（8.4）
9 -11.1（23.3）
9 -6.2（25.8）
9 -13.3（27.1）
7 -10.6（22.4）
静 脈 内 投 与
合 計 88
131.5（30.5）
28 5.4（21.2）
77 -0.6（27.7）
85 0.9（28.8）
87 -3.8（23.9）
64 -3.8（20.9）
幼 児 5
125.8（21.6）
4 18.5（19.0）
5 -1.6（10.2）
5 4.0（7.1）
5 0.8（13.9）
5 7.2（16.4）
児 童 14
129.9（35.6）
11 -4.0（19.7）
11 -2.8（14.0）
13 -9.8（24.8）
13 -10.6（25.3）
13 -13.0（22.8）
青少年 4
113.5（30.0）
3 5.7（9.8）
4 -6.3（5.9）
4 -6.0（5.8）
3 -2.3（9.5）
4 0.0（16.7）
筋 肉 内 投 与
合 計 23
126.2（31.5）
18 2.6（19.8）
20 -3.2（11.5）
22 -6.0（19.9）
21 -6.7（21.4）
22 -6.0（21.6）
上段：例数、下段：投与前値の平均（標準偏差）又は投与前値からの変動値の平均（標準偏差）
（5.3.5.2-3 参：Appendix B.23,24 抜粋）
表 2.7.4.4-6 年齢区分別呼吸数の変化（Study 982-28）
投与前 直後 15 分後 30 分後 1 時間後 2 時間後
新生児 21
44.4（21.3）
8 -7.3（8.2）
15 -4.4（12.2）
20 -9.3（17.4）
20 -5.9（12.9）
11 -5.5（21.4）
幼 児 26
32.3（13.3）
8 -1.3（4.3）
23 -3.6（13.9）
25 -1.5（11.5）
26 0.3（11.9）
22 -3.0（9.4）
児 童 31
25.7（8.1）
8 0.1（3.6）
28 -1.0（7.0）
30 -1.5（7.0）
31 -2.0（6.7）
23 -1.6（7.7）
青少年 9
20.4（4.4）
3 -1.0（3.6）
9 11.4（26.6）
9 1.8（10.6）
9 -1.2（3.7）
7 1.0（7.5）
静 脈 内 投 与
合 計 87
31.6（15.7）
27 -2.6（6.1）
75 -1.0（14.3）
84 -3.0（12.2）
86 -2.1（10.1）
63 -2.5（11.6）
幼 児 5
36.6（13.0）
4 4.0（3.3）
5 -8.4（13.8）
5 -6.2（10.5）
5 -0.2（10.5）
5 -4.0（6.3）
児 童 14
25.5（9.4）
11 0.3（3.7）
11 -2.0（10.4）
13 -2.3（5.7）
12 -2.8（5.8）
13 -3.3（5.7）
青少年 4
18.3（2.6）
3 1.3（2.3）
4 0.8（3.4）
4 3.3（2.8）
3 3.7（2.9）
4 3.5（3.4）
筋 肉 内 投 与
合 計 23
26.7（10.9）
18 1.3（3.6）
20 -3.1（10.5）
22 -2.2（7.1）
20 -1.2（7.0）
22 -2.2（6.0）
上段：例数、下段：投与前値の平均（標準偏差）又は投与前値からの変動値の平均（標準偏差）
（5.3.5.2-3 参：Appendix B.25,26 抜粋）
Neonates 収縮期血圧：iv
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
0 20 40 60 80 100 120
時間(分)
収縮期血圧(mmHg)
図 2.7.4.4-14 新生児の収縮期血圧（静脈内投与）：Study 982-28
982-28/#4-7：死亡例（表 2.7.4.2.1-42 参照）
収縮期血圧(mmHg)の推移 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ(31)→投与直後(21)→15 分(54)→30 分(0)
Neonates 拡張期血圧：iv
0 20 40 60 80 100 120
0 20 40 60 80 100 120
時間(分)
拡張期血圧(mmHg)
図 2.7.4.4-15 新生児の拡張期血圧（静脈内投与）：Study 982-28
982-28/#4-7：死亡例（表 2.7.4.2.1-42 参照）
拡張期血圧(mmHg)の推移 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ(19)→投与直後(16)→15 分(37)→30 分(0) 928-28/#4-7
928-28/#4-7
Neonates 心拍数：iv
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
0 20 40 60 80 100 120
時間(分)
心拍数（/分）
図 2.7.4.4-16 新生児の心拍数（静脈内投与）：Study 982-28
982-28/#4-7：死亡例（表 2.7.4.2.1-42 参照）
心拍数(/分)の推移 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ(147)→投与直後(78)→15 分(39)→30 分(0)
Neonates 呼吸数：iv
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
0 20 40 60 80 100 120
時間(分)
呼吸数（/分）
図 2.7.4.4-17 新生児の呼吸数（静脈内投与）：Study 982-28
928-28/#4-7
928-28/#4-7
Infants 収縮期血圧：iv
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
0 20 40 60 80 100 120
時間(分)
収縮期血圧(mmHg)
図 2.7.4.4-18 幼児の収縮期血圧（静脈内投与）：Study 982-28
Infants 拡張期血圧：iv
0 20 40 60 80 100 120
0 20 40 60 80 100 120
時間(分)
拡張期血圧(mmHg)
図 2.7.4.4-19 幼児の拡張期血圧（静脈内投与）：Study 982-28
Infants 心拍数：iv
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
0 20 40 60 80 100 120
時間(分)
心拍数（/分）
図 2.7.4.4-20 幼児の心拍数（静脈内投与）：Study 982-28
982-28/#21-6：心拍数(/分)の推移 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ(150)→投与直後(-)→15 分(45)→30 分 (153)→60 分(150)→120 分(150)
報告されている有害事象 徐脈（軽度）、チアノーゼ（軽度）
Infants 呼吸数：iv
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
0 20 40 60 80 100 120
時間(分)
呼吸数（/分）
928-28/#21-6
Children 収縮期血圧：iv
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
0 20 40 60 80 100 120
時間(分)
収縮期血圧(mmHg)
図 2.7.4.4-22 児童の収縮期血圧（静脈内投与）：Study 982-28
Children 拡張期血圧：iv
0 20 40 60 80 100 120
0 20 40 60 80 100 120
時間(分)
拡張期血圧(mmHg)
図 2.7.4.4-23 児童の拡張期血圧（静脈内投与）：Study 982-28