市販後データ

2.7.4.6.1 市販後の重篤な有害事象 2.7.4.6.1.1 世界における使用経験の程度

（添付資料 1.6.1, 5.3.6-1 参,3 参）

本剤は、1996 年 9 月に米国で販売されて以来、2011 年 1 月 7 日現在本剤を販売している国は、

次のヨーロッパ、アジアの 9 ヶ国である。米国では、Pfizer 社による販売は、2010 年 1 月以降 中断している状況である。

英国、フランス、フィンランド、スウェーデン、デンマーク、ノルウェイ、アイルランド、

アイスランド、タイ

1996 年 9 月から 2010 年 3 月までの間で市販後に本剤の曝露を受けた患者数は、約 390 万人と 推定した。推定には、以下の情報と仮定に基づいた。

情報：

①1996 年 9 月から 1999 年 9 月の 3 年間にフェニトインナトリウム換算で 1,188 kg（ホスフェ ニトインナトリウムとして 1,782 kg）が発売されている（5.3.6-1 参）。

②2002 年第 1 四半期から 2007 年第 1 四半期までの 5 年間で 8,803 kg（11,737,100 バイアル）

が製造販売元から出荷されていた（5.3.6-3 参）。 仮定(5.3.6-1 参)：

①販売された量の 50％が使用された。

②使用された量の 65％が、負荷投与量として平均 1,500 mg/人投与された。

③使用された量の 25％が、負荷投与量と維持投与量として平均 4,500 mg/人投与された。

④使用された量の 10％が、経口フェニトインの代替として平均 1,500 mg/人投与された。

⑤上記情報のある期間外については、1999 年 10 月から 2001 年 12 月までの 2 年 2 ヶ月間の販 売量を 594 kg/年（=1,782 kg/3 年）、2007 年 1 月から 2007 年 12 月までの販売量を 1,761 kg/

年（=8,803 kg/5 年）、2008 年 1 月から 2010 年 3 月までの 2 年 2 ヶ月間の販売量を 176 kg/

年（独占権切れで販売量を通年の 10 分の 1 量に見積もった）とした。

推定：

1996 年 9 月から 2010 年 3 月までの本剤の推定総販売量 14,014 kg 1996 年 9 月から 2010 年 3 月までに本剤が投与された推定患者数 3,892,000 人

（内訳）

①負荷投与（平均 1000 mg/人）された推定患者数 3,036,000 人

②負荷及び維持投与（平均 3000 mg/人）された推定患者数 389,000 人

2.7.4.6.1.2 外国の市販後に報告された重篤な有害事象

（添付資料 5.3.6-2 参）

本剤が、世界で初めて米国で発売された 1996 年 9 月から 2007 年 6 月 30 日までの間に定期的安 全性最新報告（Periodic Safety Update Report、PSUR）にまとめられた外国市販後の重篤な有 害事象（CIOMS）を表 2.7.4.6-1 に示す。PSUR に用いられた用語は、報告ごとにそれぞれ COSTART、

WHO-ART、MedDRA（version 6.1、7.1 及び 10.0）を使用されたが、日本語に読み替える際には、

MedDRA Version 11.0 を使用した。

PSUR にまとめられた有害事象の総件数は、646 件であった。器官別大分類（SOC）では、心臓障 害が 116 件と最も多く、次いで臨床検査 101 件、神経系障害 76 件、傷害、中毒および処置合併 症 54 件、血管障害 50 件、全身障害および投与局所様態 49 件の順で多かった。基本語（PT）で は、低血圧と血圧低下が計 50 件、過量投与、誤投与、薬物毒性などの Over dose によるものが 48 件、心停止、心肺停止、洞停止の合算で 45 件、痙攣、大発作痙攣、てんかん及びてんかん 重積状態で 29 件、徐脈、洞性徐脈、心拍数減少を合わせたものが 27 件、死亡、脳死及び突然 死が 14 件の順で多く、心血管系事象の報告頻度が特に高かった。スティーブンス・ジョンソン 症候群及び中毒性表皮壊死融解症はそれぞれ 3 件及び 1 件に報告されている。

当該 PSUR の報告を受けた期間に本剤の投与を受けた患者の総数は不明であるため、個々の事象 の発生頻度は求められなかった。ただし、1996 年 8 月から 2007 年 6 月までの患者数を前項に 準じて推定すると約 330 万人であり、これに基づくと CIOMS が報告される頻度は、0.020％（646 件/330 万人）であった。CIOMS による報告は、自発報告であるため本質的に過少評価となる。

また、本剤又はフェニトイン注射液の神経症状や心血管系の有害事象のように、一般にもよく 知られているケースでは報告されないことも多い。さらに、本剤の投与を受ける患者は原疾患 自体が重篤性の高い疾患であることから、薬剤が関与した可能性があっても見過ごされ、報告 されないこともある。したがって、PSUR の情報から個々の事象の発生頻度を推定することに無 理があるが、他の事象の頻度と比較することには意味があろうと思われる。特に、重篤性が高 く、他の事象に比べて報告頻度の多かった心血管系事象は、最も注意すべき有害事象と考えら れる。本剤が発売された初期にパーク･デービス社によって評価された報告があるので、別途 2.7.4.6.1.4 項で紹介する。

表 2.7.4.6-1 外国市販後の重篤な有害事象（1996 年 9 月～2007 年 6 月）

重篤な有害事象（SOC、PT） 件数

血液およびリンパ系障害/Blood and lymphatic system disorders

26

貧血/Anaemia 2

自己免疫性溶血性貧血/Anaemia haemolytic autoimmune

1

凝血異常/Coagulopathy 1

播種性血管内凝固/Disseminated intravascular coagulation

2 鉄欠乏性貧血/Iron deficiency anaemia 1

白血球減少症/Leukopenia 3

リンパ節炎/Lymphadenitis 1

好中球減少症/Neutropenia 2

汎血球減少症/Pancytopenia 1

血小板減少症/Thrombocytopenia 10 白血球障害/White blood cell disorder 2 心臓障害/Cardiac disorders 116

不整脈/Arrhythmia 6

心房細動/Atrial fibrillation 3 房室ブロック/Atrioventricular block 4 完全房室ブロック/Atrioventricular

block complete

2

徐脈/Bradycardia 20

心停止/Cardiac arrest 41

心不全/Cardiac failure 2

うっ血性心不全/Cardiac failure congestive

1 心原性ショック/Cardiogenic shock 2

心筋症/Cardiomyopathy 1

心肺不全/Cardiopulmonary failure 1 心肺停止/Cardio-respiratory arrest 3

チアノーゼ/Cyanosis 2

電気収縮解離/Electromechanical dissociation

1 高血圧性心疾患/Hypertensive heart

disease

1 心筋梗塞/Myocardial infarction 2

心筋炎/Myocarditis 1

結節性不整脈/Nodal arrhythmia 1

結節性調律/Nodal rhythm 3

心嚢液貯留/Pericardial effusion 1

洞停止/Sinus arrest 1

洞性徐脈/Sinus bradycardia 4 洞性頻脈/Sinus tachycardia 3 上室性期外収縮/Supraventricular

extrasystoles

1 上室性頻脈/Supraventricular 1

重篤な有害事象（SOC、PT） 件数

/Congenital, familial and genetic disorders

出 血 性 動 静 脈 奇 形 /Haemorrhagic arteriovenous malformation

1

耳および迷路障害/Ear and labyrinth disorders

3

難聴/Deafness 1

聴覚過敏/Hyperacusis 1

聴力低下/Hypoacusis 1

内分泌障害/Endocrine disorders 2 尿崩症/Diabetes insipidus 2

眼障害/Eye disorders 3

複視/Diplopia 1

散瞳/Mydriasis 1

視力低下/Visual acuity reduced 1 胃腸障害/Gastrointestinal disorders 7

腹痛/Abdominal pain 1

嚥下障害/Dysphagia 2

悪心/Nausea 1

膵炎/Pancreatitis 1

嘔吐/Vomiting 2

全身障害および投与局所様態/General disorders and administration site conditions

49

医薬品副作用/Adverse drug reaction 1

無力症/Asthenia 2

脳死/Brain death 1

胸痛/Chest pain 1

状態悪化/Condition aggravated 1

死亡/Death 12

薬効欠如/Drug ineffective 1 薬物相互作用/Drug interaction 3

溢血/Extravasation 3

疲労/Fatigue 1

炎症/Inflammation 1

注入部位硬結/Infusion site induration 1 注射部位反応/Injection site reaction 1

倦怠感/Malaise 1

粘膜の炎症/Mucosal inflammation 1 多臓器障害/Multi-organ disorder 1 多臓器不全/Multi-organ failure 5

浮腫/Oedema 1

重篤な有害事象（SOC、PT） 件数 肝胆道系障害/Hepatobiliary disorders 11 急性肝不全/Acute hepatic failure 1

肝不全/Hepatic failure 3

肝炎/Hepatitis 3

劇症肝炎/Hepatitis fulminant 1 中毒性肝炎/Hepatitis toxic 1 肝腎症候群/Hepatorenal syndrome 1

肝障害/Liver disorder 1

免疫系障害/Immune system disorders 7 アナフィラキシー反応/Anaphylactic

reaction

1 アナフィラキシーショック/Anaphylactic shock

1 薬物過敏症/Drug hypersensitivity 2 好酸球増加と全身症状を伴う薬疹/Drug

rash with eosinophilia and systemic symptoms

1

過敏症/Hypersensitivity 2

感染症および寄生虫症/Infections and infestations

17

カンジダ症/Candidiasis 1

カテーテル留置部位蜂巣炎/Catheter site cellulitis

1 中心静脈カテーテル感染/Central line

infection

1

憩室炎/Diverticulitis 1

毛包炎/Folliculitis 1

髄膜炎/Meningitis 1

骨髄炎/Osteomyelitis 1

肺炎/Pneumonia 2

膿疱性皮疹/Rash pustular 1

敗血症/Sepsis 1

敗血症性ショック/Septic shock 2 ブドウ球菌性菌血症/Staphylococcal

bacteraemia

1 ブドウ球菌感染/Staphylococcal

infection

1 腸球菌性尿路感染/Urinary tract

infection enterococcal

1

尿路性敗血症/Urosepsis 1

傷害、中毒および処置合併症/Injury, poisoning and procedural

complications

54

偶発的過量投与/Accidental overdose 16 薬剤誤投与/Drug administration error 6

薬物毒性/Drug toxicity 2

転倒・転落/Fall 3

誤った用量の投与/Incorrect dose administered

1

損傷/Injury 1

企図的過量投与/Intentional overdose 14 投薬過誤/Medication error 4

口腔内損傷/Mouth injury 1

重篤な有害事象（SOC、PT） 件数

過量投与/Overdose 3

硬膜下血腫/Subdural haematoma 1 治療薬毒性/Therapeutic agent toxicity 2 臨床検査/Investigations 101 アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加

/Alanine aminotransferase increased

4 ア ニ オ ン ギ ャ ッ プ 増 加 /Anion gap increased

1 抗痙攣剤濃度治療量以上/Anticonvulsant drug level above therapeutic

3 抗痙攣剤濃度治療量以下/Anticonvulsant drug level below therapeutic

7 抗痙攣剤濃度減少/Anticonvulsant drug

level decreased

5 抗痙攣剤濃度増加/Anticonvulsant drug

level increased

7 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ 増加/Aspartate aminotransferase increased

4

血中アルカリホスファターゼ増加/Blood alkaline phosphatase increased

1 血中アミラーゼ増加/Blood amylase

increased

1 血中重炭酸塩減少/Blood bicarbonate

decreased

1 血中カルシウム減少/Blood calcium

decreased

1 血中クレアチンホスホキナーゼ増加/Blood creatine phosphokinase increased

1 血中クレアチニン増加/Blood creatinine increased

2 血中ブドウ糖増加/Blood glucose

increased

1 血中乳酸脱水素酵素増加/Blood lactate

dehydrogenase increased

1 血中乳酸増加/Blood lactic acid

increased

1 血液ｐＨ低下/Blood pH decreased 2 血中リン増加/Blood phosphorus increased 1 血圧低下/Blood pressure decreased 12 血圧上昇/Blood pressure increased 1 血中尿素増加/Blood urea increased 1 二酸化炭素減少/Carbon dioxide decreased 2 薬物濃度治療量以上/Drug level above

therapeutic

1 薬物濃度治療量以下/Drug level below

therapeutic

2 薬物濃度増加/Drug level increased 1 心電図異常/Electrocardiogram abnormal 1 心電図変化/Electrocardiogram change 1 心電図ＱＲＳ群延長/Electrocardiogram

QRS complex prolonged

1 心電図ＳＴ－Ｔ部分異常

/Electrocardiogram ST-T segment abnormal

1

重篤な有害事象（SOC、PT） 件数 脳波異常/Electroencephalogram abnormal 1 好酸球数減少/Eosinophil count decreased 1 ヘマトクリット減少/Haematocrit

decreased

2 ヘモグロビン減少/Haemoglobin decreased 3 心拍数減少/Heart rate decreased 3 心拍数増加/Heart rate increased 3 心拍数不整/Heart rate irregular 1 ＩＮＲ増加/International normalised

ratio increased

1 臨床検査異常/Laboratory test abnormal 1 リパーゼ増加/Lipase increased 1 肝機能検査異常/Liver function test

abnormal

1 酸素飽和度低下/Oxygen saturation

decreased

2 炭酸ガス分圧上昇/PCO2 increased 1

ＰＯ２低下/PO2 decreased 1

赤血球数減少/Red blood cell count decreased

2 腎機能検査異常/Renal function test

abnormal

1 呼吸数増加/Respiratory rate increased 1 血清フェリチン増加/Serum ferritin

increased

1 トランスアミナーゼ上昇/Transaminases

increased

1 白血球数異常/White blood cell count

abnormal

1 白血球数減少/White blood cell count

decreased

1 白 血 球 数 増 加 /White blood cell count increased

3

代謝および栄養障害/Metabolism and nutrition disorders

20

食欲不振/Anorexia 1

脱水/Dehydration 1

電解質失調/Electrolyte imbalance 1 高アンモニア血症/Hyperammonaemia 1

高血糖/Hyperglycaemia 3

高カリウム血症/Hyperkalaemia 1 高ナトリウム血症/Hypernatraemia 1 高リン酸塩血症/Hyperphosphataemia 1 低カルシウム血症/Hypocalcaemia 2

低カリウム血症/Hypokalaemia 1

乳酸アシドーシス/Lactic acidosis 1

栄養障害/Malnutrition 1

代謝性アシドーシス/Metabolic acidosis 4 代謝障害/Metabolic disorder 1

重篤な有害事象（SOC、PT） 件数

四肢痛/Pain in extremity 1

横紋筋融解/Rhabdomyolysis 2

神経系障害/Nervous system disorders 76

/失語症/Aphasia 1

平衡障害/Balance disorder 1

脳損傷/Brain injury 2

中枢神経系病変/Central nervous system lesion

1 小脳症候群/Cerebellar syndrome 1 大脳動脈塞栓症/Cerebral artery embolism 1 大脳萎縮/Cerebral atrophy 1 舞踏病アテトーゼ/Choreoathetosis 2

昏睡/Coma 4

痙攣/Convulsion 23

協調運動異常/Coordination abnormal 2

浮動性めまい/Dizziness 3

構語障害/Dysarthria 1

ジスキネジー/Dyskinesia 2

ジストニー/Dystonia 2

脳炎/Encephalitis 1

脳症/Encephalopathy 1

てんかん/Epilepsy 1

大発作痙攣/Grand mal convulsion 2

頭痛/Headache 1

嗜眠/Lethargy 3

意識消失/Loss of consciousness 4 記憶障害/Memory impairment 1 精神的機能障害/Mental impairment 1 多発性硬化症/Multiple sclerosis 1 神経系障害/Nervous system disorder 1

眼振/Nystagmus 2

視神経炎/Optic neuritis 1

末 梢 性 感 覚 ニ ュ ー ロ パ チ ー /Peripheral sensory neuropathy

1 発作後状態/Postictal state 1

傾眠/Somnolence 1

てんかん重積状態/Status epilepticus 3

失神/Syncope 2

三叉神経痛/Trigeminal neuralgia 1 精神障害/Psychiatric disorders 17

激越/Agitation 4

錯乱状態/Confusional state 4

譫妄/Delirium 2

幻聴/Hallucination, auditory 1 幻視/Hallucination, visual 1

精神障害/Mental disorder 1

精神状態変化/Mental status changes 2

ドキュメント内 ホストイン静注 750 mg 第 2 部 CTD の概要 ( サマリー ) 2.7 臨床概要 臨床的安全性の概要 ノーベルファーマ株式会社 (ページ 133-200)