1． HIV 感染症の臨床経過 1 2． HIV 感染症の検査／診断 5 3． 抗 HIV 療法 11 4． HIV 薬剤耐性とその検査 24 5． 血友病患者の診療 27 6． AIDS 関連症候群（ARC）の診断と治療 31 6 － 1． 症候による診断手順 31 6 － 2． カンジダ症 39 6 － 3． クリプトコックス症 43 6 － 4． クリプトスポリジウム症 47 6 － 5． サイトロメガロウィルス（CMV）感染症 51 6 － 6． 非結核性抗酸菌症 55 6 － 7． ニューモシスチス肺炎 58 6 － 8． 結核症 60 6 － 9． サルモネラ感染症 65 6 － 10． イソスポラ症 67
6 － 11． リンパ性間質性肺炎（Lymphocytic interstitial pneumonia : LIP） 69
6 － 12． 本邦ではまれな ARC 71
6 － 13． HIV 消耗性症候群 74
6 － 14． 悪性リンパ腫 76
6 － 15． HIV 関連神経認知障害（HIV 脳症） 80 6 － 16． 進行性多巣性白質脳症（Progressive maultifocal leukoencephalopathy：PML） 83
6 － 17． トキソプラズマ脳症 86 7． HIV 感染症に合併しやすい性感染症 90 7 － 1． 梅毒 90 7 － 2． 尖圭コンジローマ 93 7 － 3． 疥癬 94 7 － 4． 性器ヘルペス 95 7 － 5． ケジラミ症 96 7 － 6． 軟性下疳 97 7 － 7． 淋病 98 7 － 8． 非淋菌性尿道炎 101 7 － 9． アメーバ感染症（赤痢・肝膿瘍） 103 8． HIV 感染症に伴う慢性合併症 105 8 － 1． HIV 感染症と肝炎 105 8 － 2． HIV 感染症と腎障害 113 8 － 3． HIV 感染症と脂質代謝異常 / 心血管障害 117 8 － 4． HIV 感染症と骨代謝異常 120
目 次
9． HIV 感染者の皮膚症状 123 10． 妊婦および新生児の HIV 128 11． 小児の HIV 感染症 138 12． 眼科の HIV 感染症 143 13． HIV 感染症と精神疾患 146 14． HIV 感染血友病患者の関節症の治療 153 15． HIV 感染症患者のリハビリテーション 161 16． HIV 感染症の口腔病変と歯科治療 165 17． HIV 感染症患者の心理的支援 172 18． HIV 感染症患者の看護 178 18 － 1. 看護師の役割 178 18 － 2. HIV 検査支援 179 18 － 3. 初診時の支援 181 18 － 4. セルフケア支援 183 18 － 5. 服薬支援 186 18 － 6. サポート者形成支援 188 18 － 7. セクシュアルヘルス支援 189 18 － 8. 在宅医療支援 190 19． 外国人患者への対応 193 20． HIV 曝露時の対応と安全対策 195 20 － 1． 針刺し・切創及び皮膚・粘膜曝露時の対応 195 20 － 2． 外科領域での安全対策 210 20 － 3． 検査・輸血部領域での安全対策と検査項目 213 20 － 4． 病理診断領域での安全対策 218 20 － 5． 日常における安全対策について 221 21． 社会福祉制度と支援 222 22． HIV 感染症とインターネット情報 235 23． HIV 診療支援センターについて 239 24． 抗ウィルス薬 243 25． 国内未販売薬 246 26． 拠点病院の医療体制 258 付録 260
1
HIV 感染症の臨床経過
HIV 感染症の臨床経過
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HIV（human immunodeficiency virus）感染症の臨床経過は、⑴感染初期（急性期）、⑵無症候期、 ⑶ AIDS（acquired immunodeficiency syndrome）発症期の 3 期に分けられる。HIV に感染する と多くの症例では 2～3 週間後にインフルエンザ様の急性期症状があり、その後長期間の無症候 期に入る。この間に HIV は宿主内で盛んに増殖し、CD4 陽性リンパ球数は徐々に減少していく。 CD4 陽性リンパ球数の減少により細胞性免疫不全が進行していくと、表在リンパ節が腫脹した り発熱や下痢を繰り返したり、体重の減少がみられるようになる。さらに CD4 陽性リンパ球数 が減少していき、200 個 /µL 以下となると様々な日和見感染症を発症する。表 1 に我が国におけ る AIDS 診断の診断基準を示すが、ここにあげた 23 の指標疾患のどれかが現れたときはじめて AIDS と診断する。 図 1 HIV 感染症の経過（模式図）
HIV 感染症の臨床経過の全体像
1
2 HIV 感染症の臨床経過 表 1 AIDS 診断のための指標疾患 Ａ．真菌感染症 1 カンジダ症（食道、気管、気管支または肺） 2 クリプトコッカス症（肺以外） 3 コクシジオイデス症 ①全身に播種したもの ②肺、頚部、肺門リンパ節以外の部位に起こったもの 4 ヒストプラズマ症 ①全身に播種したもの ②肺、頚部、肺門リンパ節以外の部位に起こったもの 5 ニューモシスチス肺炎 Ｂ．原虫症 6 トキソプラズマ脳症（生後 1 か月以後） 7 クリプトスポリジウム症（1 か月以上続く下痢を伴ったもの） 8 イソスポラ症（1 か月以上続く下痢を伴ったもの） Ｃ．細菌感染症 9 化膿性細菌感染症（13 歳未満で、ヘモフィルス、連鎖球菌等の化膿性細菌により以 下のいずれかが 2 年以内に、2 つ以上多発あるいは繰り返して起こったもの） ①敗血症 ②肺炎 ③髄膜炎 ④骨関節炎 ⑤中耳・皮膚粘膜以外の部位や深在臓器の膿瘍 10 サルモネラ菌血症（再発を繰り返すもので、チフス菌によるものを除く） 11 活動性結核（肺結核叉は肺外結核）※ 12 非結核性抗酸菌症 ①全身に播種したもの ②肺、頚部、肺門リンパ節以外の部位に起こったもの Ｄ．ウイルス感染症 13 サイトメガロウイルス感染症（生後 1 か月以後で、肝、脾、リンパ節以外） 14 単純ヘルペスウイルス感染症 ① 1 か月以上持続する粘膜、皮膚の潰瘍を呈するもの ②生後 1 か月以後で気管支炎、肺炎、食道炎を併発するもの 15 進行性多巣性白質脳症 Ｅ．腫瘍 16 カポジ肉腫 17 原発性脳リンパ腫（年齢を問わず） 18 非ホジキンリンパ腫 LSG 分類により ①大細胞型 免疫芽球型 ② Burkitt 型 19 浸潤性子宮頸癌※ Ｆ．その他 20 反復性肺炎 21 リンパ性間質性肺炎／肺リンパ過形成：LIP/PLH complex（13 歳未満） 22 HIV 脳症（認知症又は亜急性脳炎） 23 HIV 消耗性症候群（全身衰弱又はスリム病） ※Ｃ 11 活動性結核のうち肺結核およびＥ 19 浸潤性子宮頚癌については、 HIV による免疫 不全を示唆する症状および所見がみられる場合に限る。
3 HIV 感染症の臨床経過 ⑴ 急性期 HIV に感染すると、HIV は宿主内で急速に増殖し、CD4 陽性リンパ球数は一過性に減少す る。この時期には感染者の約 90% に何らかの急性レトロウイルス症候群の徴候を認めるが（表 2）、多くの症状はインフルエンザ様で非特異的であるため HIV 感染と認識されないことが多 い。問診などから積極的に HIV 感染を疑い、HIV-RNA の増加が確認できれば「急性 HIV 感 染症」と診断可能である。その後、宿主の免疫反応により血中ウイルス量は低下し、2～3 週 間で急性感染の症状は消退する。CD4 陽性リンパ球数も回復し、抗 HIV 抗体が陽性となり （seroconversion）無症候期に移行する。低下した血中ウイルス量は感染約 6 か月後にはある 一定のレベルに保たれるようになる（セットポイント）。 ⑵ 無症候期 急性期を過ぎた後の症状のない時期をさし、一般に潜伏期とも呼ばれる時期である。この間 も HIV は盛んに増殖を繰り返しているが、宿主の免疫反応により長期間の平衡状態が保たれる。 CD4 陽性リンパ球数は徐々に減少していくが、その減少スピードは HIV のウイルス量に依存し ている。以前は、無症候期の期間は 5 ～ 15 年と言われていたが、最近では感染から 2 ～ 3 年で AIDS を発症することもまれではなく、無症候期が短くなってきていると言われている。 ⑶ AIDS 発症期 HIV の増殖と宿主の免疫反応による平衡状態が破綻すると急速に HIV-RNA が増加し、 CD4 陽性リンパ球数も減少し細胞性の免疫不全が顕著となってくる。CD4 陽性リンパ球数が 200 ～ 500/µL の時期は細菌性肺炎、肺結核、帯状疱疹、口腔カンジダ症、口腔毛状白板症や カポジ肉腫などを合併する。更に CD4 陽性リンパ球数が 200/µL 以下に低下すると消耗が進 行し、様々な日和見感染症、悪性腫瘍や神経症状を合併するようになり（表 1）、AIDS と診断 される。AIDS の診断基準を満たす日和見感染症などの症状や診断・治療法については各論に 詳述する。適切な抗 HIV 療法（ART：antiretroviral therapy）が行われなかった場合、CD4 陽性リンパ球数が 200/µL 以下に低下してからの生存期間中央値は 3.7 年、AIDS を発症して からの生存期間中央値は 1.3 年と報告されている。しかし例え AIDS を発症しても適切な抗 HIV 療法を行うことにより免疫系の再構築が成され、感染症の回復、社会生活への復帰が可 能となっている。実際に、ART 後に CD4 陽性リンパ球数を 500/µL 以上に維持できた患者は、 健常者と同じ生命予後を得ることも報告されている。
2
HIV 感染症の臨床症状
4 HIV 感染症の臨床経過HIV 感染症の臨床経過
■参考文献■
1 日本エイズ学会 HIV 感染症治療委員会編．HIV 感染症「治療の手引き」第 20 版．2016 年 12 月
2 Bartlett JG et al. Medical Management of HIV Infection 2012, 16th Edition. Published by Johns Hopkins University School of Medicine, 2012
3 DHHS. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. July 14, 2016
4 平成 28 年度厚生労働科学研究費補助金エイズ対策研究事業 HIV 感染症及びその合併症の 課題を克服する研究班編．抗 HIV 治療ガイドライン．2017 年 3 月
5 Lewden C, Chene G, Morlat P, Raffi F, Dupon M, Dellamonica P, Pellegrin JL, Katlama C, Dabis F, Leport C；ANRS Study Group. HIV-infected adults with a CD4 cell count greater than 500 cells/mm3 on long-term combination antiretroviral therapy reach same mortality
rates as the general population. J Acquir Immune Defic Syndr. 46：72-77, 2007.
（血液内科 遠藤 知之 2017．07） 表 2 急性 HIV 感染症の症状と徴候 発 疹：顔面及び体幹の他、ときに手掌・足底を含む四肢に病変を有する紅斑性丘疹 ときに口腔、食道または生殖器に及ぶ皮膚粘膜潰瘍を形成 神経症状：髄膜脳炎または無菌性髄膜炎、末梢神経障害または神経根障害／顔面神経麻痺／ ギラン・バレー症候群／上腕神経炎認知障害または精神障害 症 状 割 合 発 熱 96% リンパ節腫脹 74% 咽頭炎 70% 発 疹 70% 筋肉痛と関節痛 54% 下痢 32% 頭 痛 32% 悪心、嘔吐 27% 肝脾腫 14% 体重減少 13% 口腔カンジダ 12% 神経症状 12%
5 HIV 感染症の臨床経過 HIV 感染症の検査／診断
HIV 感染症の検査／診断
1
HIV 関連検査の種類と特徴
⑴ スクリーニング検査電気化学発光法（CLIA 法）、粒子凝集法（PA 法）、免疫クロマトグラフィー法（IC 法）等 により HIV-1 及び HIV-2 に対する抗体を測定または同定する。感度は高いが、特異度は低い ため、0.1 ～ 1% 程度の偽陽性が生じる。一方、感染してから抗体が検出されるまで通常 3 ～ 4 週間かかるため（window period（WP））、結果が陰性でも急性感染を否定できない。感染 初期数週間は HIV 抗原（p24 抗原）が上昇し ELISA 法で検出可能となる。WP を短縮するた め現在、北海道大学病院ではスクリーニング用検査として HIV-1,2 抗体価と HIV-1 抗原同時 測定検査（第 4 世代検査キット、アボット社の HIVAg/Ab Combo、 CLIA 法、 2008.2.12 より） を使用している。
⑵ 確認検査
Western blot 法（WB 法）により HIV-1 と HIV-2 それぞれに対する特異的な抗体タンパク の存在を確認する検査である。院内では HIV-1 WB と HIV-2 WB の検査が可能（バイオラッ ドラボラトリーズ社のラブブロット 1 およびラブブロット 2）である。特異度は高いが、感度 は低いため、感染初期には検出できない。HIV-1 WB と HIV-2 WB の間には交叉反応が生じ るため判定には注意を要する。 ⑶ HIV 抗原検査 〈HIV-1 RNA 定量〉
PCR 法と核酸 hybridization 法を組み合わせて HIV-1 の RNA を高感度に検出できる検査 で、北海道大学病院ではロシュダイアグノスティクス社のコバス TaqMan HIV-1 ｢オート｣ v2.0（TaqMan プローブ検出によるリアルタイム RT-PCR 法、2011.11.1 より）を使用している。 HIV-RNA の定量は急性感染の診断に不可欠であるが、HIV-2 は検出できない。病勢、治療効 果のモニタリングとしても有用である。
〈HIV-1 proviral DNA〉
リンパ球を検体として PCR 法にて細胞内の proviral DNA を検出する検査であり、極めて 感度は高いが、測定系が標準化されていないため普及していない。抗体検査での判定困難例や WP 時期での感染確認、治療中の潜伏感染ウイルスの評価に用いられる。本邦では母子感染の 早期診断として保険適応がある。 〈p24 抗原〉 HIV-1 のコアタンパクである p24 を CLIA 法で検出する。特異度は高いが、感度が低いため、 感染初期数週間と感染後期にしか検出できない。前述の抗体価測定と組み合わせてスクリーニ ングで用いられる。 ⑷ 簡易迅速抗体検査キット
前述の IC 法により抗 HIV 抗体のみを同定するダイナスクリーン・HIV-1/2、および HIV 抗原と抗 HIV 抗体を同時に検出できるエスプライン HIVAg/Ab が使用されている。15 分で
6 HIV 感染症の臨床経過 結果が得られるため、即日検査として保健所、各種医療機関で 2001 年以降導入され、自発検 査や早期発見、感染不安をもつ人への利便性により普及している。偽陽性が約 1％あるため、 結果が陽性の場合、通常のスクリーニング検査と同様に確認検査の追加が必要である。院内で は CLIA 法が陽性の場合にのみ用いられる。 ⑸ HIV 薬剤耐性検査
血液中に存在する HIV の抗 HIV 薬に対しての耐性、感受性を調べる検査であり、genotype 検査（遺伝子型解析）と phenotype 検査（表現型解析）の 2 種類がある。院内では genotype 検査が可能。検査の詳細については「4．HIV 薬剤耐性とその検査」の項を参照。
2
HIV 感染症診断法の実際
⑴ スクリーニング検査 院内では原理の異なる 2 法により HIV-1,2 抗体と HIV-1 抗原の同時測定検査を実施してい る。まず CLIA 法（アーキテクト HIVAg/Ab コンボアッセイ、アボットジャパン社）を実施 し、CLIA 法陽性の場合に、IC 法（エスプライン HIV Ag/Ab 富士レビオ社）を追加してい る（2015.10.1 より）。2 法が陽性の場合は「陽性」、2 法が不一致の場合は ｢保留｣ と判定する。 〈「陽性」または「保留」と判定された場合〉 確認検査を行う。 〈「陰性」と判定された場合〉 感染のリスクが無い場合には「感染無し」と診断する。感染のリスクがある場合や急性感染 を疑う場合には RT-PCR による HIV-1 RNA 定量検査を行う。この結果が「陰性」でも期間 を空けて再検査を行う。 ⑵ 確認検査日本エイズ学会では確認検査として HIV-1 WB 法と HIV-1 RNA 定量検査を同時に行うこ とを推奨している。（表 1）
〈HIV-1 WB 法が「陽性」〉
HIV-1 の感染者と判定する。但し HIV-1 RNA 定量検査が陰性の場合は高感度法で再検査 を行う。高感度法でも陰性であれば HIV-2 WB 法を実施し、「陽性」であれば HIV-2 の感染 を否定できない。
〈HIV-1 WB 法が「陰性」または「保留」で HIV-1 RNA 定量検査が「陽性」〉
HIV-1 急性感染者と考えるが、確定診断には後日 HIV-1 WB 法の「陽性」を確認する必要 がある。
〈HIV-1 WB 法が「陰性」または「保留」で HIV-1 RNA 定量検査が「測定感度以下」〉
HIV-2 WB 法を実施し、「陽性」であれば HIV-2 の感染者と判定。HIV-2 WB 法が「陰性」 または「保留」であれば、2 週間後にスクリーニングからの再検査を勧める。
⑶ 母子感染の診断
母親から児へ抗体が移行するため、抗体検査は有用でない。HIV-1 抗原（p24 抗原）、HIV-1 RNA 定量検査を実施し判定を行う。
7 HIV 感染症の臨床経過 表１ HIV-1/2 感染症診断のためのフローチャート HIV-1/2 感染症の診断法 2008 年版（日本エイズ学会・日本臨床検査医学会 標準推奨法） HIV-2 確認試験が陽性の場合は HIV-2 感染者 両者が陰性の場合は非感染者６） HIV-1 検査結果 判定・指示事項 WB 法 RT-PCR 陽性 陽性 HIV-1 感染者 検出せず HIV-1 感染者３） 保留 陽性 急性 HIV-1 感染者４） 検出せず HIV-2 の確認検査を実施、陰 性時は保留とし 2 週間後に再 検査５） 陰性 陽性 急性 HIV-1 感染者４） 検出せず HIV-2 の確認検査を実施、陰 性時は保留とし 2 週間後に再 検査５） 1 明らかな感染のリスクがある場合や急性感染を疑う症状がある場合は抗原・抗体同時検査法 によるスクリーニング検査に加え HIV-1 核酸増幅検査法による確認検査を行う必要がある （ただし、現時点では保健適応がない）。 2 急性感染を疑って検査し、HIV-1/2 スクリーニング検査とウエスタンブロット（WB）法が 陰性または判定保留であり、しかも HIV-1 核酸増幅検査法（RT-PCR 法）が陽性であった 場合は、HIV-1 の急性感染と診断できるが、後日、HIV-1/2 スクリーニング検査とウエス タンブロット法にて陽性を確認する。 3 HIV-1 感染者とするが、HIV-1 核酸増幅検査法（RT-PCR：リアルタイム PCR 法または従 来法の通常感度法）で「検出せず」の場合（従来法で実施した場合は、リアルタイム PCR 法または従来法の高感度法における再確認を推奨）は HIV-2 WB 法を実施し、陽性であれ ば HIV-2 の感染者であることが否定できない（交差反応が認められるため）。この様な症例 に遭遇した場合は、専門医・専門機関に相談することを推奨する。 4 後日、適切な時期に WB 法で陽性を確認する。 5 2 週間後の再検査において、スクリーニング検査が陰性であるか、HIV-1/2 の確認検査が陰 性 / 保留であれば、初回のスクリーニング検査は偽陽性であり、「非感染（感染はない）」と 判定する。 6 感染のリスクがある場合や急性感染を疑う症状がある場合は保留として再検査が必要であ HIV 感染症の検査／診断 HIV-1/2 スクリーニング検査法１） ELISA・PA 法など ※感度が十分に高い検査法であること 陽性 保留 陰性 非感染またはウインドウピリオド２） HIV-1 確認検査法（両法を同時に行う） WB 法及び RT-PCR
8 HIV 感染症の臨床経過 る。また、同様な症状を来たす他の原因も平行して検索する必要がある。 注１ 妊婦健診、術前検査等の場合にはスクリーニング検査陽性例の多くが偽陽性反応によるた め、その結果説明には注意が必要。 注２ 母子感染の診断は、移行抗体が存在するため抗体検査は有用でなく、児の血液中の HIV-1 抗原、または HIV-1 核酸増幅検査法により確認する必要がある。
3
HIV 感染者の検査
HIV 感染症の検査／診断 ⑴ 進行を把握するための指標 ＜ CD4 陽性リンパ球数＞ HIV により破壊された宿主の残存免疫力を反映し、病態の進行度や治療開始を考慮する重 要な指標となる。測定はフローサイトメトリーを用いて行われ、健常人では 500～1400/µL で あり、HIV 感染者で 200/µL 未満になると種々の日和見疾患のリスクが高まる。未治療者では 2～6 か月毎、治療中の患者では初期は 1～2 か月毎、その後は 3～6 か月毎に検査を行う。測 定値の変動が大きいため複数回の検査で評価する。 ＜血中 HIV-RNA 定量＞ 血中のウイルス量は CD4 の低下速度と相関しており、予後予測の指標となる。また治療効 果を判定するのにも重要な指標となる。男性に比べ女性では低値となる。未治療者では 3～6 か月毎、治療開始または変更した患者では 1～2 か月毎に測定し、検出限界以下に到達したら 3～6 か月毎に測定する。ウイルスが測定限界以下に低下しても体内から HIV が消失したこと にはならない。ウイルスが検出限界以下に到達した後に血中ウイルス量が2回連続で200コピー /mL 以上となった場合には、治療失敗の可能性があり、薬剤耐性ウイルスの存在やアドヒアラ ンス低下など、原因の検索を行う。 ⑵ 検査チェックリスト : 以下、当院で使用している HIV 感染者の検査チェックリストを記す。 【初診時の検査】 □ 検尿一般・尿沈渣 □ 末梢血一般（白血球分画も） □ 生化学一般（アミラーゼ、CPK、血糖、血清脂質も） □ T 細胞サブセット（CD4 絶対数も） □ HIV-RNA 定量 □ HAV 抗体 ※ 陰性症例は、必要時にワクチン接種も考慮。 □ HBs 抗原 ※ HBs 抗原が陰性なら、HBs 抗体、HBc 抗体を追加する。 ※ HBs 抗原、HBs 抗体、HVc 抗体のいずれかが陽性なら HBV-DNA を追加する。 ※ すべて陰性時は、ワクチン接種も考慮。 □ HCV 抗体 □ 梅毒血清反応（RPR 定性、TPLA 定性） ※ 陽性なら定量検査を追加。 □ サイトメガロウイルス IgG ※ 陰性なら、輸血が必要な際に CMV 陰性製剤を使用。9 HIV 感染症の臨床経過 HIV 感染症の検査／診断 □ トキソプラズマ IgG ※ 陽性なら、CD4<100 で一次予防を開始する。 □ 水痘・帯状疱疹ウイルス IgG ※ 陰性なら、水痘患者との接触を極力避ける。 □ T-SPOT TB □ 赤痢アメーバ抗体半定量 □ C7HRP（CD4 が低い症例のみ） □ 胸部 X-P □ 心電図 □ 眼科受診 ※ CMV 網膜症等の眼底スクリーニング。特に CD4 が低値の症例。 ※ 梅毒陽性者は梅毒性網膜炎・ブドウ膜炎のスクリーニングが必須。 □ 婦人科受診（女性のみ） ※ 子宮頚癌健診を行ってもらう。 【ART 開始前の検査】 □ 検尿一般・尿沈渣 □ 尿クレアチニン、尿蛋白定量、尿β2MG/Cre、尿 Ca、尿 P ※ 治療開始前のベースラインとしてとる。 □ 末梢血一般（白血球分画も） □ 生化学一般（アミラーゼ、CPK、血糖、HbA1c、血清脂質、Ca、P も） □ シスタチン C □ T 細胞サブセット（CD4 絶対数も） □ HIV-RNA 定量 □ HBs 抗原 ※ HBs 抗原陰性なら、HBs 抗体、HBc 抗体を追加する。 ※ HBs 抗原、HBs 抗体、HVc 抗体のいずれかが陽性なら HBV-DNA を追加する。 □ HCV 抗体 □ 妊娠反応 ※ 女性の場合。 □ 薬剤耐性検査 □ HLA-B5701 の検査 ※ 無料で検査可能。陽性者では ABC の使用不可。 ※ 特に外国人では必要。 □ 胸部 X-P □ 心電図 ※ 不整脈の副作用のある薬剤があるので、ベースラインとしてとる。 ＜治療前のベースラインとして可能ならとるもの＞ □ 骨塩定量検査（DEXA：腰椎・大腿骨） □ I-PTH □ TRACP-5b
10 HIV 感染症の臨床経過 □ 骨型 ALP ※ ART による骨粗鬆症のベースラインとしてとる。 □ CAVI/ABI ※ ART による動脈硬化のベースラインとしてとる。 【慢性合併症の検査】 ＜最低年 1 回行う検査＞ □ 検尿一般・尿沈渣 □ 尿クレアチニン、尿蛋白定量、尿β2MG/Cre、尿 Ca、尿 P □ 血清 Ca、血清 P □ シスタチン C □ 血糖、HbA1c □ 血清脂質（TG、LDL、HDL） ※ 上記の検査で異常があれば 3 か月に 1 回行うことが望ましい。 ＜ 2～3 年に 1 回行う検査＞ □ 骨塩定量検査（DEXA：腰椎・大腿骨） □ I-PTH □ TRACP-5b □ 骨型 ALP □ CAVI/ABI ※ 上記の検査で異常があれば 1 年に 1 回行うことが望ましい。 ■参考文献■
1 Bartlett JG et al. Medical Management of HIV Infection 2012, 16th Edition. Published by Johns Hopkins University School of Medicine, 2012.
2 日本エイズ学会．診療における HIV-1/2 感染症の診断ガイドライン 2008（日本エイズ学会・ 日本臨床検査医学会 標準推奨法）．日本エイズ学会誌 11：70-72，2009
3 DHHS. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. July 14, 2016.
4 平成 28 年度厚生労働科学研究費補助金エイズ対策研究事業 HIV 感染症及びその合併症の 課題を克服する研究班編．抗 HIV 治療ガイドライン．2017 年 3 月
5 日本エイズ学会 HIV 感染症治療委員会編．HIV 感染症「治療の手引き」第 20 版．2016 年 12 月
6 EACS, European AIDS Clinical Society Guidelines version 8.2, January 2017.
（血液内科 遠藤 知之、検査・輸血部 藤澤 真一 2017．07）
11
HIV 感染症の臨床経過
抗 HIV 療法
1
治療開始時期
抗 HIV 療法
現在行われている多剤併用での抗 HIV 療法（antiretroviral therapy=ART）による HIV 増殖 抑制効果は強力であり、治療開始早期に HIV ウイルス量を測定感度未満に押さえ込み、徐々に CD4 リンパ球数を回復させ、免疫機能を回復・維持することが可能となっている。しかしながら、 ART の継続によっても HIV の体内からの完全な排除には平均 73.4 年かかると推定されており、 現時点では一度治療を開始すれば、生涯に渡り治療を継続する必要がある1。また、十分な服薬 遵守（アドヒアランス）が維持できなければ、薬剤耐性ウイルスが誘導され、結果的に治療の失 敗につながる。加えて、特に開発早期の ART の長期継続では軽視できない種々の副作用が問題 であった。以上の理由から、以前は ART の開始をできるだけ遅らせるという考え方が主流であっ たが、最近の大規模試験において、ART を早期に開始することにより、CD4 陽性リンパ球数を 高く維持することで AIDS 関連の合併症やそれによる死亡率を低下させるだけでなく、高ウイル ス血症や持続的な免疫活性化が関与するとされる心血管疾患や腎・肝疾患、神経系合併症、悪性 腫瘍のリスクを減らせることが明らかとなった。加えてパートナーへの HIV 伝播を高率に阻止 できるという早期治療のメリットも示され、さらに、飲みやすく副作用の少ない薬剤が増えた。 上記を踏まえ、2016 年 7 月版の米国保健福祉省（Department of Health and Human Services = DHHS）のガイドライン、2016 年 10 月版の European AIDS Clinical Society（EACS）ガイド ライン、さらには 2015 年 9 月版の WHO ガイドラインを参考に、2017 年 3 月版の日本における 抗 HIV 治療ガイドラインでは、CD4 陽性リンパ球数に拘らず、すべての HIV 感染者に治療開始 を推奨すると発表された。さらには、エビデンスの蓄積や日本における医療費助成制度などを総 合的に勘案され、表１のとおり治療開始時期の目安が示された。 一方で、治療効果は服薬アドヒアランスに大きく影響を受けることが知られている。治療開始 に際しては患者の状態、服薬アドヒアランスへの意識・理解度、副作用および薬物相互作用など も考慮し、入念なカウンセリングや教育を行った上で判断を下す必要がある。 （表１）未治療患者に対する ART 開始基準 ★ AIDS を発症していない場合 ⑴ CD4 陽性リンパ球数 ＞ 500/µL 治療を開始して良い（エビデンスレベル BⅠ）。ただし、次の点に注意する。 抗 HIV 治療は健康保険の適応のみでは自己負担は高額であり、医療費助成制度を利用する 場合が多い（身体障害者手帳）。主治医は、医療費助成制度の適応を念頭に置き、必要であ ればソーシャルワーカー等に相談するなど、十分な準備を行う事が求められる。 ⑵ CD4 陽性リンパ球数 ≦ 500/µL 治療を開始する（エビデンスレベル AⅠ） ★ AIDS を発症している場合 治療を開始する（エビデンスレベル AⅠ）。 注①）エイズ指標疾患が重篤な場合は、その治療を優先する必要のある場合がある。 注②）免疫再構築症候群が危惧される場合は、エイズ指標疾患の治療を優先させる。
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12 HIV 感染症の臨床経過 ★ CD4 陽性リンパ球数にかかわらず、以下の患者では「直ぐに治療開始」 ・妊婦 ・AIDS 指標疾患のある場合（開始時期は各感染症の項を参照） ・日和見感染症のある場合 ・CD4 陽性リンパ球数が 200/µL 未満 ・HIV 腎症の患者 ・急性 HIV 感染症 /HIV 感染早期 ・HBV 重複感染者 ・HCV 重複感染者
＊ EACS では HIV 関連神経認知障害（HAND）、ホジキンリンパ腫、ヒトパピローマウイル ス関連癌（肛門管癌など）の合併患者にも治療開始を推奨 ＊結核合併症例においては、免疫再構築症候群が発症・増悪しやすい疾患の一つであることか ら、CD4 陽性リンパ球数が 50/µL 未満では、抗結核治療開始から 2 週間以内までに、50/µL 以上では 8 週間以内までを目安に ART を開始することが推奨されている。 ★ CD4 陽性リンパ球数にかかわらず以下の患者では「治療開始を考慮」 ・悪性腫瘍合併例 ・高齢者（DHHS では 50 歳を超える患者） ・HIV 関連の自己免疫性疾患合併 ・心血管系疾患（CVD） ・性交渉によるパートナーへの感染を予防する必要がある患者 ＜治療を早期に開始した場合の欠点＞ ・服薬による副作用とそれに伴う QOL の低下 ・内服不十分による耐性獲得の危険と耐性ウイルス伝播のリスク ・将来の治療選択肢の範囲が狭まる ・高額な薬剤費
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初回抗 HIV 療法
HIV 感染症の治療は、血中ウイルス量を検出限界以下の抑え続けることを目標に、強力な多 剤併用療法（ART）を行う。以下に DHHS、IAS-USA、EACS のガイドラインで推奨される初 回治療 regimen を示すが、患者のライフスタイル、合併症、他の薬剤との薬物相互作用、薬剤 耐性検査の結果などを総合して個々の患者に最も適切と考えられる regimen を選択すべきであ る。またガイドラインは最新の臨床データに基づいて定期的に更新されるため、治療も最新の情 報に基づいて決定されるべきである。 ＜抗 HIV 薬の種類＞ 左から略号、一般名、商品名 核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTI） プロテアーゼ阻害剤（PI） AZT zidovudine レトロビル rtv（boosting） ritonavir ノービア13
HIV 感染症の臨床経過抗 HIV 療法
ddI didanosine ヴァイデックス NFV nelfinavir ビラセプト 3TC lamivudine エピビル LPV/rtv lopinavir/ritonavir カレトラ d4T stavudine ゼリット ATV atazanavir レイアタッツ ABC abacavir ザイアジェン FPV fosamprenavir レクシヴァ TDF tenofovir DF ビリアード DRV darunavir プリジスタ FTC emtricitabine エムトリバ DRV/COBI darunavir/ cobicistat プレジコビックス AZT/3TC コンビビル
ABC/3TC エプジコム
TDF/FTC ツルバダ インテグラーゼ阻害剤（INSTI）
TAF/FTC デシコビ RAL raltegravir アイセントレス DTG dolutegravir テビケイ 非核酸系逆転写酵素阻害剤（NNRTI） 侵入阻害剤（CCR5 阻害剤）
NVP nevirapine ビラミューン MVC maraviroc シーエルセントリ EFV efavirenz ストックリン NRTI と INSTI の合剤
DLV delavirdine レスクリプター EVG/COBI/TDF/FTC スタリビルド ETR etravirine インテレンス DTG/ABC/3TC トリーメク RPV rilpivirine エジュラント EVG/COBI/TAF/FTC ゲンボイヤ
NRTI と NNRTI の合剤
RPV/TDF/FTC コムプレラ
※ ritonavir は抗 HIV 活性を有するが、PI の boosting 目的に少量で併用される（小文字で表記）。 ※ cobicistat は抗 HIV 活性を有さない強力な CYP3A 阻害薬で、EVG の boosting 目的に併用される。
⑴ 本邦で作成された抗 HIV 治療ガイドライン（2017 年 3 月版）で推奨される初回療法の組み 合わせ ○ 推奨される組みあわせ INSTI ベース ・DTG/ABC/3TC : トリーメク ・DTG+TDF/FTC : テビケイ + ツルバダ ・DTG+TAF/FTC : テビケイ + デシコビ HT ・EVG/COBI/TDF/FTC ： スタリビルド ・EVG/COBI/TAF/FTC : ゲンボイヤ ・RAL+TDF/FTC : アイセントレス + ツルバダ ・RAL+TAF/FTC : アイセントレス + デシコビ HT PI ベース ・DRV（1 日 1 回）+rtv+TDF/FTC : プリジスタナイーブ + ノービア + ツルバダ ・DRV（1 日 1 回）+rtv+TAF/FTC : プリジスタナイーブ + ノービア + デシコビ LT ・DRV/COBI+TDF/FTC : プレジコビックス + ツルバダ ・DRV/COBI+TAF/FTC : プレジコビックス + デシコビ LT NNRTI ベース ・RPV/TDF/FTC : コムプレラ
14 HIV 感染症の臨床経過抗 HIV 療法 ○ 代替の組み合わせ NNRTI ベース ・EFV+TDF/FTC : ストックリン + ツルバダ ・EFV+TAF/FTC : ストックリン + デシコビ HT ・EFV+ABC/3TC : ストックリン + エプジコム PI ベース ・ATV+rtv+TDF/FTC : レイアタッツ + ノービア + ツルバダ ・ATV+rtv+TAF/FTC : レイアタッツ + ノービア + デシコビ LT ・ATV+rtv+ABC/3TC : レイアタッツ + ノービア + エプジコム ・DRV+rtv+ABC/3TC : プリジスタナイーブ + ノービア + エプジコム ・DRV/COBI+ABC/3TC : プレジコビックス + エプジコム INSTI ベース ・RAL+ABC/3TC : アイセントレス + エプジコム ⑵ DHHS ガイドライン（2017 年 10 月版）で推奨される初回療法の組み合わせ ○ 大部分の HIV 感染者に対し推奨される組みあわせ INSTI ベース ・DTG/ABC/3TC ・DTG+TDF/FTC ・DTG+TAF/FTC ・EVG/COBI/TDF/FTC ・EVG/COBI/TAF/FTC ・RAL+TDF/FTC ・RAL+TAF/FTC ○ 臨床状況に応じて推奨される組みあわせ PI ベース ・（DRV/COBI or DRV/RTV）+TDF/FTC ・（DRV/COBI or DRV/RTV）+TAF/FTC ・（DRV/COBI or DRV/RTV）+ABC/3TC ・（ATV/COBI or ATV/RTV）+TDF/FTC ・（ATV/COBI or ATV/RTV）+TAF/FTC ・（ATV/COBI or ATV/RTV）+ABC/3TC NNRTI ベース ・EFV/TDF/FTC ・EFV+TAF/FTC ・RPV/TDF/FTC ・RPV/TAF/FTC INSTI ベース ・RAL+ABC/3TC
15 HIV 感染症の臨床経過抗 HIV 療法 TAF，TDF，ABC が使用出来ない場合 ・DRV/RTV+RAL （→ HIV-RNA 量＜ 100,000copies/mL かつ CD4 ＞ 200/µL の時） ・LPV/RTV+3TC ⑶ 主要な薬剤の使用上の注意事項 NRTI ・TDF：eGFR 70mL/ 分未満では ATV+rtv または DRV+rtv との併用は回避を考慮。Ccr 70mL/ 分未満では使用を避ける。骨粗鬆症では使用回避を考慮。
・ABC：HLA-B ＊ 5701 陽性例には使用しない。HIV-RNA が 100,000copies/mL を超える患者 では EFV または ATV+rtv との併用は避ける。CVD 高リスクの患者では使用回避を考慮。 NNRTI ・薬剤耐性変異の結果が判明する前に治療を開始する場合には NNRTI-based の ART は使用 を避ける。 ・EFV：妊娠の希望がある、あるいは妊娠する可能性のある女性では使用を避ける。精神疾 患や HIV 脳症のある場合には使用回避を考慮。 ・RPV：HIV-RNA が 100,000 copies/mL を超える、または CD4 数が 200/µL 未満の患者では 使用しない。食後に内服する。プロトンポンプ阻害薬（PPI）、H2 受容体拮抗薬、制酸剤と の併用で血中濃度が低下するため、PPI との併用は禁忌。他とは投与時間の調整が必要 ・NVP：中～重度の肝障害を有する、または CD4 値が女性で 250/µL、男性で 400/µL を超え る患者では使用しない。 PI ・ATV：食後に内服する。PPI、H2 受容体拮抗薬、制酸剤との併用で血中濃度が低下するため、 併用を避けるか、投与時間の調整が必要 ・DRV+rtv：食後に内服する。HIV-RNA が 100,000 copies/mL を超える、または CD4 数が 200/µL 未満の患者では RAL との併用は避ける。 INSTI ・EVG/COBI/TDF/FTC：Ccr 70mL/ 分未満では使用しない。Ccr 50mL/ 分未満に低下した ら投与中止。食後に内服する。 ・RAL：アルミニウムやマグネシウムを含有する薬剤との併用は避ける。 ・EVG/COBI/TAF/FTC、TAF/FTC の投与開始時には、Ccr 30mL/ 分以上であることを確 認すること。 ⑷ 推奨されない抗 HIV 療法 ＜推奨されない抗 HIV 療法＞ ・NRTI の単剤療法 ・NRTI の 2 剤併用療法
・NRTI3 剤（ABC+AZT+3TC or TDF+AZT+3TC 以外） → 何れも耐性を誘導し治療失敗のリスクを高める
16 HIV 感染症の臨床経過抗 HIV 療法
3
抗 HIV 薬の副作用
全ての抗 HIV 薬で副作用が報告されており、治療の変更や中止、アドヒアランスの低下の重 要な要因となっている。副作用の中には継続することで徐々に軽減するものから、重篤となり死 に至るものまで様々であるが、各薬剤の副作用の種類と発現時期、その対処法について十分熟知 し、患者にも投薬前に十分説明して理解を得る必要がある。以下に発現時期別に主要な副作用に ついて概説する。 ⑴ 開始直後から出現 ＜消化器症状＞ AZT、TDF、ddI とすべての PI、EVG/COBI/TDF/FTC で悪心、嘔吐、腹痛が出現す ることがある。また NFV、LPV/rtv、ddI では下痢の頻度が高い。いずれも継続と共に軽 快することが多いので、初期は制吐剤や止痢剤などで対応する。 ＜ EFV による中枢神経症状＞ EFV の投薬により半数以上の症例で眠気、不眠、異常夢、めまい、集中力低下が出現するが、 2 ～ 4 週で減弱消失することが多い。症状が持続する場合には薬剤の変更を考慮する。長期 内服が自殺のリスクを高めるとの報告もある。 ＜高ビリルビン血症＞ ATV と IDV の内服により高率に間接型ビリルビンの上昇が認められるが、これは肝臓で グルクロン酸包合に係わる酵素を薬剤が阻害するためであり、臨床的に問題となることはほ とんど無く継続投与が可能である。 ⑵ 開始後数日～数週で出現 ＜皮疹＞NNRTI での発現頻度が高い。PI では ATV、FPV、NFV、DRV で発現頻度が高い。多 くは軽～中等度であるが、稀に Stevens-Johnson 症候群や中毒性表皮壊死症などの重症型薬 疹に進展することがあるため、発熱や粘膜の潰瘍を伴う場合には直ちに投与を中止する。 ＜ ABC による過敏症＞ 投与から 6 週間以内に高熱を伴う皮疹、全身倦怠感、消化器症状、呼吸困難などを呈す。 ＜抗 HIV 療法の一部として推奨されない薬剤または組合わせ＞ ・d4T+ddI（末梢神経障害などの毒性↑） ・TDF+ddI（ddI の血中濃度↑） ・AZT+d4T（HIV に対する拮抗作用） ・FTC+3TC（単剤と同じ効果） ・Unboosted DRV、SQV、ATV or FPV（効果不良） ・ATV+IDV（高ビリルビン血症） ・妊娠初期、妊娠可能な女性への EFV（催奇形性） ・CD4 高値（女性で 250/µL 以上、男性で 400/µL 以上）への NVP（急性肝障害↑） ・NNRTI 2 剤併用（副作用を高める） ・ETR+unboosted PI（ETR により PI の代謝促進の可能性） ・ETR+boosted ATV、FPV（ETV により PI の代謝促進の可能性）
17 HIV 感染症の臨床経過抗 HIV 療法 発症の中央値は 9 日目。発現時は全ての抗 HIV 薬を中止し、ABC の再投与は禁忌である。 発症と HLA-B＊5701 と関連があると報告されており、日本人ではこの遺伝子型は極めて少 ないため発症頻度は低い。 ＜ NVP による過敏症・急性肝障害＞ 発現時期は投与開始から 16 週以内で、多くは 6 週以内に出現。症状は消化器症状、黄疸、 発熱、皮疹で、急速に肝壊死が進行し肝不全に至る可能性がある。CD4 値が女性で 250/µL 以上、男性で 400/µL 以上で有意に発現率が高いため投与は避ける。発現時は全ての抗 HIV 薬を中止する必要があるが、肝障害が進行する場合もある。再投与は禁忌である。 ⑶ 開始後数週～数か月で出現 ＜ AZT による骨髄抑制＞ AZT 投与から数週から数か月後で貧血や好中球減少が認められる。高度の場合は多剤へ の変更を考慮する。 ＜腎障害＞ TDF 投与後に腎尿細管障害が出現することがあり、多くは無症候性だがまれに急性腎不 全を生ずる場合があるため、既に腎障害のある場合は投与を避ける。IDV では薬剤の結晶 により高率に腎結石を生じ、さらに膿尿を伴う腎不全を合併することがあるため、予防的に 1 日に 2L 程度の水分摂取の継続が必須となる。ATV でも腎結石や胆石の合併が報告されて いる。EVG/COBI/TDF/FTC では COBI のクレアチニン分泌阻害作用により Ccr の低下が 生じる。Ccr 50mL/ 分未満に低下したら投与を中止する。DTG もクレアチニン分泌阻害作 用により Ccr の低下が生じるが、腎機能での用量調整などは必要ないとされる。詳しくは 「8-2．HIV 感染症と腎障害」を参照 ＜膵炎＞ ddI 単独投与で 1～7% に合併の報告があり、d4T や TDF との併用では更に頻度が上昇す る。直ちに ddI を中止し、適切な管理を行う。 ＜ PI による出血傾向＞ すべての PI によって、特に血友病患者で出血傾向増強が認められることがある。凝固因 子製剤の使用頻度を高めるか、高頻度であれば NNRTI への変更も考慮する。 ＜免疫再構築症候群＞ 厳密には薬剤の直接的な副作用ではないが、ART による免疫回復に伴い、軽快していた 日和見感染症（OI）が逆に増悪したり、新たな OI が顕在化する現象を指す。ART 開始か ら数か月以内（多くは 8 週間以内）に発症し、ART 開始前の CD4 数は通常 50/µL 未満で ある。頻度の多いものは CMV 網膜炎、MAC 感染症、結核であるが、B 型や C 型肝炎の報 告もあり注意を要する。ART は原則継続し、OI に対する治療と NSAIDs の投与で対応す るが、炎症所見が高度であれば PSL 30～60mg/ 日の併用による過剰免疫の抑制も考慮する。 ART の中止を余儀なくされる場合もある。 ⑷ 開始後数か月～数年かけて出現 ＜乳酸アシドーシス / 肝脂肪変性＞ NRTI によるミトコンドリア障害が原因で、非特異的な消化器症状を前駆症状として呼吸 困難、ギランバレー症候群様の症状が進行する重篤な副作用である。発症頻度は 0.5～1.0% 程度であるが、一度発症すればその死亡率は高い。理論的には全ての NRTI で起きる可能
18 HIV 感染症の臨床経過 性があるが、とりわけ d4T と ddI での報告が多い（AZT ではまれ）。血清乳酸値 5 mM（45 ㎎ /dL）以上では直ちにすべての ART を中止する必要があるが、回復までは 4～48 週必要 とされる。ビタミン B1、B2 などの投与が有効とする報告もある。但し、無症候性の高乳酸 血症（2 mM（18㎎ /dL）以上）は 8～20% に認められるため、ルーチンの測定は推奨されない。 ＜ lipodystrophy/ インスリン抵抗性 / 高脂血症＞ lipodystrophy は ART の長期継続により引き起こされる代謝異常。体幹と内臓に脂肪は 蓄積する一方で、四肢と皮下の脂肪は萎縮する。更にインスリン抵抗性と高脂血症も合併し、 結果的に心筋梗塞などの心血管イベントのリスクが高まることが報告されている。原因とし ては NRTI、PI との関連が報告されているが、その作用は各薬剤間でも異なり、NRTI の中 では d4T で脂肪萎縮や中性脂肪の上昇の頻度が高く、ABC、ddI と心筋梗塞リスクとの関 与を示す報告もある。一方 PI では ATV と DRV は代謝への影響が少ない。EFV と EVG/ COBI/TDF/FTC でも脂質の上昇がみられる。治療方針は確立していないが、運動・食事療法、 薬物療法、影響の少ない治療 regimen への変更などが有効とされる。詳しくは「8-3． HIV 感染症と脂質代謝異常 / 心血管障害」を参照。 ＜骨壊死 / 骨粗鬆症＞ ART の長期継続により 0.08～1.33% に症候性の骨壊死が合併、さらに MRI で確認される 無症候性の骨壊死は 1.33～4.4% に合併すると報告されている。多くは大腿骨頭病変を有す。 アルコール、高脂血症、糖尿病、ステロイド使用、TDF 使用などの関与が疑われている。 骨密度の低下は ART 導入前の HIV 感染者でも報告がある。詳しくは「8-4．HIV 感染症と 骨代謝異常」を参照。
⑸ 薬物相互作用について
NNRTI と PI はすべて肝のチトクローム P450（CYP）により代謝を受けるため、抗 HIV 薬 同士、または同じ CYP で代謝される薬剤、または CYP の誘導薬との併用では相互作用が生 じる。INSTI はウリジン二リン酸（UDP）- グルクロノシルトランスフェラーゼ（UGT）1A1 酵素を介したグルクロン酸抱合によって主に排泄されるために、UGT1A1 の誘導薬や阻害薬 との併用で濃度が変化する。代謝低下により抗 HIV 薬の濃度が上昇すれば、副作用の出現や 増強が生じ、一方、代謝促進により抗 HIV 薬の濃度が低下すれば、十分なアドヒアランスが 維持できていても、治療の失敗に繋がる可能性があるため、投薬に際しては薬物相互作用に十 分な注意が必要である。薬物相互作用が疑われる場合には後述する TDM が有用である（DHHS ガイドライン Table 18 を参照）。 ⑹ ART の治療中断について 種々の抗 HIV 薬の副作用や内服困難などの理由で ART の一時中断を余儀なくされる場合 には、薬剤耐性の発現を阻止するために、すべての抗 HIV 薬を原則、同時に中止する。但し、 NNRTI の EFV と NVP は半減期が極めて長いため、同時に中止すると、事実上 NNRTI の単 剤治療を行っていることとなり、NNRTI に対する耐性変異を誘導する結果となる。このため EFV と NVP 中止時には、NRTI を 2～4 週間長く継続してから中止するか、代わりの PI を 2 ～4 週間追加投与してから、全ての薬剤を中止する方法が推奨される。
ART を計画的に中止したり再開したりすることで、HIV 特異的免疫反応を刺激し、ウイル ス抑制能を高め、結果的に ART による長期毒性を回避する目的で計画的治療中断法（Structued treatment interruptions = STI）が試みられたが、大規模な study である SMART study の中
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HIV 感染症の臨床経過
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特別な状況での抗 HIV 薬療法
抗 HIV 療法
⑴ 急性（初期）HIV 感染症
急性感染とは、HIV p24 抗原または HIV-RNA が陽性で HIV 抗体が陰性である時期を、最 近の感染とは感染後 6 か月以内を指すのが一般的で、これらの時期をまとめて初感染ないしは 感染早期と定義されている。HIV 感染症の急性期に抗 HIV 療法を導入することによる長期的 な有益性についての明確な結論はでていないが、全ての HIV 感染者に対して治療を開始する ことが推奨されるという観点から、急性期においても治療を開始することが推奨されている。 また、パートナーへの感染リスクが減る事が HPTN052 試験等で示されていることから、CD4 数に関わらず、治療を開始した方が良いとされている。治療開始後は、原則として治療を中断 せずに継続する。また、治療開始前の薬剤体制検査の実施が推奨されている。薬剤耐性検査 結果判明前に治療を開始する場合には、TDF あるいは TAF と FTC にプロテアーゼ阻害剤の DRV（RTV もしくは COBI でブースト）、もしくは、インテグラーゼ阻害剤の RAL、DTG、 EVG+COBI の組み合わせ（合剤含む）が推奨される。日本人では、HLA-B5701 保有の懸念 は少ないため、DTG/ABC/3TC を選択しても良い。 ⑵ 妊婦に対する抗 HIV 療法 ・児への感染を予防するために、CD4 数に係わらず全ての妊婦に対して治療を行う。 ・妊婦が ART を受けていない場合、可及的速やかに ART を開始し、分娩中や出産後も継続 する。薬剤耐性検査は ART 開始前に施行するが、結果判明前に ART は開始し、耐性が判 明した場合には ART の薬剤を変更する。 ・妊娠判明以前から ART を受けていて、ウイルスが効果的に抑制されている場合は、一般的 に器官形成期の間（妊娠 14 週まで）も現行の ART を継続する（EFV が含まれていても）。 ・分娩中には AZT 点滴投与＋選択的帝王切開術による産道感染の予防を行う。 ・全ての児は母乳栄養を避け、AZT の予防投与を受ける。母からの HIV 伝播のリスクが高い と考えられる場合には、AZT に NVP を加えた 2 剤併用療法（場合によっては 3 剤併用療法） を行う。 ・妊娠していないが妊娠可能年齢で治療適応のある HIV 感染女性の場合、通常の成人ガイド ラインに準じた ART を行う。ホルモン避妊薬を相互作用がある ART を行っている場合、 相互作用の無い ART への変更や避妊方法の変更を考慮する。 ○ 妊婦に対する推奨薬剤 NRTI backbone ・ABC/3TC ・TDF/FTC or TDF+3TC ・AZT/3TC 間解析では、治療継続群に比較し STI 群で有意に OI 発症率と死亡率が増加し、試験は中止 された。この結果からも、現時点では治療安定期における STI は推奨されないと考えられる。 急性 HIV 感染症治療後、妊婦における ART 後の治療中断についても有益性は確立していず、 現時点では推奨されない。
20 HIV 感染症の臨床経過 PI ・ATV+rtv ・DRV（1 日 2 回）+rtv NNRTI ・EFV（妊娠 8 週以降で投与開始する） INSTI ・RAL ○ 妊婦に対する代替薬剤 PI ・LPV/r（1 日 2 回） NNRTI ・RPV 具体的な治療方針については「10．妊婦・新生児の HIV」の項を参照。 ⑶ HIV と HBV の重複感染時の抗 HIV 療法 抗 HIV 薬の内、3TC、FTC、TDF は抗 HBV 活性も併せ持つ薬剤であり、HIV/HBV 重複 感染患者に HBV 治療目的に 3TC が単剤で投与された場合には、2 年で 50% に HBV の 3TC 耐性が誘導されたと報告されている。このため HIV/HBV 重複感染患者に ART を行う場合 に は、3TC、FTC、TDF を 単 独 で 含 む regimen は 避 け、TDF+FTC、TAF+FTC ま た は TDF+3TC を NRTI 2 剤として用いることが推奨される。3TC、FTC、TDF の単剤使用が 避けられない場合には ART に加えて entecavir（バラクルード）の併用が推奨される。逆に entecavir、adefovir は HIV に対する活性も有し、重複感染者に単独で使用すると HIV の薬剤 耐性を誘導する可能性があるので、必ず適切な ART と併用する。治療開始時の CD4 数が低 値の場合には、免疫再構築症候群による肝炎の増悪が起きる場合がある。薬剤耐性のために ART レジメンを変更する場合にも、抗 HBV 活性を持つ抗 HIV 薬は HBV 治療目的に継続する。 詳細は「8-1．HIV 感染症と肝炎」の項を参照。 ⑷ HIV と HCV の重複感染時の抗 HIV 療法 HIV/HCV 重複感染患者では HCV 単独感染患者に比較し、肝炎の進行が急速であり早期に 肝硬変、肝癌への進展がみられ、主要な死因となっている。このため HIV/HCV 重複感染患 者では肝疾患の進行を阻止するために、CD4 数に関わらず ART 導入を考慮すべきである。ま た、CD4数が低下していると抗HCV療法の有効率が低下するため、CD4数が200/µL未満では、 先に ART を開始し、免疫能を回復させてから抗 HCV 療法を導入する。一方、CD4 数が 500/ µL を超えている場合には薬物相互作用の影響や服薬薬剤数の増加を考慮し、抗 HCV 療法を 先行すべきとの意見もある。これまで標準的な抗 HCV 療法であったペグインターフェロンと リバビリン（RBV）の併用療法は、より効果的で副作用の少ないdirect acting antivirals （DAAs） の併用療法に置き換わりつつある。DAAs と ART を併用する場合には薬物相互作用に留意し て薬剤を選択する必要がある（DHHS ガイドライン Table 12 を参照）。
（5）結核合併時の抗 HIV 療法
活動性結核の合併時には速やかに結核治療を開始する必要があるが、結核では ART による
21
HIV 感染症の臨床経過
免疫再構築症候群の合併頻度が高く、また使用薬剤による副作用の発現頻度も高いことから、 結核の治療を先行することが望ましい。DHHS ガイドラインでは CD4 数が 50 未満の場合には 抗結核治療開始から 2 週以内に、CD4 数が 50 以上の場合には抗結核治療開始から 8 週以内に ART を開始することを推奨している。また結核治療に重要な薬剤である rifampicin は CYP 誘導作用があるため、全ての PI または NNRTI と薬物相互作用を生じる。薬物相互作用のた め rifampicin の使用が困難な場合には、rifabutin を選択する。またこれらの薬剤の併用時に は投与量の調整が必要であり、具体的な投与量については DHHS guideline の Table 18 と 19 を参照。具体的な治療法については「6-8．結核症」の項を参照。
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治療効果判定と薬剤変更
⑴ 治療反応性のモニタリング ＜ HIV-RNA 量＞ 治療開始時と開始 2～8 週後に測定する。十分な治療効果とアドヒアランスが維持されて いれば少なくとも月に 1.0 log10コピー /mL 以上の減少が期待出来る。その後は 4～8 週毎に 測定し、開始 16～24 週後に検出限界未満に到達させるのが目標となる。検出限界未満に到 達したら 3～6 か月毎に測定する。 ＜ CD4 リンパ球数＞ 治療開始時と開始後は 3～6 か月毎に測定する。HIV の抑制が十分であれば通常、年に 100/µL の割合で上昇がみられる。ART 開始 2 年以上経過し、HIV-RNA 量が検出限界未満 にコントロールされていれば、CD4 が 300～500/µL であれば 1 年毎に測定、CD4 が 500/µL 以上であれば定期モニタリングは必ずしも必要としない。 ⑵ ART 失敗の定義 ＜ウイルス学的失敗＞ HIV-RNA 200 コピー /mL 未満を維持できない。 ＜不完全なウイルス学的効果＞ 治療開始 24 週後も、2 回連続して HIV-RNA 200 コピー /mL を超えて検出される。 ＜ウイルスのリバウンド＞ ウイルス学的抑制後に HIV-RNA 200 コピー /mL を超えて検 出される。 ＜ウイルスの blip ＞ ウイルス学的抑制後に HIV-RNA が一過性に検出されて、再び検出 限界未満に戻る。通常はウイルス学的失敗にはつながらない。 ＜免疫学的失敗＞ 明確な定義はないが以下の様な場合と定義されることがある。 ・治療開始後ある期間（4～7 年など）に CD4 数がある値（350 あるい は 500//µL 以上など）まで増加しなかった場合。 ・特定の期間で治療前よりある値（50 あるいは 100/µL 以上など）まで 増加しなかった場合。 ⑶ ART 失敗時のアプローチ ART 失敗の原因を究明することが重要であり、以下の評価を行う。 ＜アドヒアランス＞ アドヒアランスが不十分な場合にはその根本的な原因（服薬方法、食事の影響など）を特 定し、それに対処する。可能であれば 1 日 1 回療法の様な処方の簡略化を行う。 抗 HIV 療法22 HIV 感染症の臨床経過
＜副作用＞
副作用が原因でアドヒアランスの低下が生じる可能性も考慮する。
＜薬物血中濃度モニタリング（Therapeutic Drug Monitorig = TDM）＞
服薬時間の非遵守（食後投与など）や薬物相互作用、薬物食品間相互作用、遺伝学的な 個体差などにより抗 HIV 薬の濃度が目標レベルに到達していないことが予想される場合に 行う。本邦では「抗 HIV 薬の血中濃度に関する臨床研究」班（ホームページ http://www. psaj.com）を通して測定が可能である。NRTI については細胞内濃度が重要であり、細胞内 濃度と血漿中濃度の関係が確立していないが、上記研究班では TDF のみ血中濃度測定が可 能である。 ＜薬剤耐性検査＞ ウイルス学的失敗が認められた患者において、治療方針を決定する際には、特に薬剤耐性 検査が有用である。薬剤非存在下では野生株が優勢となり、変異株が検出されなくなるため、 検査は治療中または治療中止後 4 週間以内に実施する。HIV-RNA が 1000 コピー /µL 未満 では実施できないことが多い。検査の詳細については「4．HIV 薬剤耐性とその検査」の項 を参照。 ＜ ART 治療歴＞ 現在は服用していないが、過去に使用した抗 HIV 薬に対しては、薬剤耐性検査では耐性 が検出されなくても耐性株が存在している可能性があることを念頭に置く必要がある。 ⑷ 薬剤変更の実際 ＜薬剤耐性検査が実施出来ない場合＞ HIV-RNA が 200 コピー /µL 未満では一般的に現在の治療を継続する。HIV-RNA が 500 コピー /µL を超える場合には薬剤耐性変異が獲得されている可能性が高くなるので、治療 regimen の変更も考慮する。 ＜薬剤耐性が認められない場合＞ 薬剤耐性検査のタイミングとアドヒアランス、薬物相互作用、薬物食品間相互作用につい て再評価を行う。内服の支障となる問題も薬物相互作用の問題も無ければ同じ薬剤を継続す る。どちらかに問題がある場合には薬剤の変更を行う。再投与後は早期に薬剤耐性検査を再 検する。 ＜薬剤耐性検査の結果と過去の治療歴から少なくとも二つ以上の有効な薬剤が存在する場合＞ 少なくとも 2 種類（可能なら 3 種類）の薬剤を含んだ治療法に速やかに変更し、これ 以上の耐性変異の拡大を抑え、HIV-RNA を検出限界以下に到達することを目標とする。 Boosted PI を含んでいる場合は 2 種類の薬剤でも有効なことが多い。新規作用機序の薬剤 も考慮する。 ＜薬剤耐性検査の結果と過去の治療歴から二つ以上の有効な薬剤が存在しない場合＞ この場合の治療の目標は免疫機能を維持し、疾患の進行を防ぐことである。薬剤の変更は 行わずに、現行の治療を継続し経過観察するのが妥当である。治療の中止・短期間の中断は 疾患の進行に繋がるため推奨されない。但し、NNRTI や RAL、EVG に明らかな耐性を有し ている場合には、これらの薬剤の継続により同クラスの交差耐性を拡大させてしまう危険性 がある。1 種類の有効な薬剤の追加は急速な耐性の誘導を促すため一般的には推奨されない。 ＜ウイルス学的には安定だが、免疫学的に失敗した場合＞ 免疫学的失敗については現状では有効な対応策が確立していない。ウイルス量がコント 抗 HIV 療法
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HIV 感染症の臨床経過
ロールされている状況で ART の変更や薬剤の追加による治療強化を行っても、CD4 の増加 や免疫活性化の改善には寄与しないため、現状では推奨されない。
■参考文献■
1 Siliciano JD et al. Long-term follow-up studies confirm the stability of the latent reservoir for HIV-1 in resting CD4+T-cells. Nat Med 9：727-728, 2003．
2 Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents （DHHS）．October 17, 2017 （https://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/ adultandadolescentgl.pdf）．
3 Günthard HF et al. Antiretroviral Treatment of Adult HIV infection: 2014 Recommendations of the International AIDS Society-USA panel. JAMA 312：410-425, 2014 （http://www.iasusa.org/）．
4 The European AIDS Clinical Society （EACS） guideline. Version 8.2 （January 2017） （http://www.eacsociety.org/）．
5 Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the United States （DHHS）．October 26, 2016 （https://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/ PerinatalGL.pdf）．
6 INSIGHT START Study Group. Initiation of antiretroviral therapy in early asymptomatic HIV infection. N Engl J Med. Jul 20, 2015.
7 Temprano ANRS 12136 Study Group. A trial of early antiretrovirals and isoniazid preventive therapy in Africa. N Engl J Med. Jul 20, 2015.
8 抗 HIV 治療ガイドライン H28 年度厚生労働行政推進調査事業費補助金エイズ対策政策研 究事業 HIV 感染症及びその合併症の課題を克服する研究班．2017 年 3 月
（血液内科 後藤 秀樹 2017．12）
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HIV 薬剤耐性とその検査
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薬剤耐性 HIV とは？
HIV 薬剤耐性検査とは？
HIV 薬剤耐性とその検査抗 HIV 薬剤に対して耐性を獲得した HIV を薬剤耐性 HIV という。HIV は増殖速度が非常に 速くかつゲノムの複製エラーが高率に起こる（10-4～ 10-5、1 回の複製につき 1 カ所変異する） ため、抗 HIV 薬剤の標的である HIV プロテアーゼ、逆転写酵素、インテグラーゼに変異が生じ 薬剤耐性 HIV が出現する。薬剤耐性 HIV は不適切な薬の服用により治療患者から検出されるだ けではなく、我が国では 8～10%（世界的には数 %～24.1%）の新規未治療感染者からも伝播性 の薬剤耐性 HIV が検出される。適切な治療を進めるためには治療変更時だけではなく初回治療 開始時にも HIV 薬剤耐性検査を指標とした適切な抗 HIV 薬剤の選択が重要である。 ⑴ 薬剤耐性検査の特徴と意義 HIV 薬剤耐性検査とは、血液中に存在する HIV がどの薬剤に感受性があるかを評価する検 査であり、適切な治療薬選択の指標となる。その意義については多くのコホート研究で薬剤耐 性検査による治療薬の選択が良い治療効果を得る上で有効であることを報告している。薬剤耐 性検査にはジェノタイプ検査（遺伝子型解析）とフェノタイプ検査（表現型解析）の 2 種類が あるが、現在ではジェノタイプ検査が主流である。 ⑵ ジェノタイプ検査 ジェノタイプ検査は簡便かつ比較的短時間に結果が得られることから世界中で実施されて いる検査である。薬剤はいくつかの決まったアミノ酸変異を誘導するため、変異のパターンを データベースや評価アルゴリズムと照合することで、耐性を示す薬剤とその耐性度を間接的に 評価することができる。具体的には血漿中 HIV より抽出した RNA を RT-nested PCR にてプ ロテアーゼ、逆転写酵素、インテグラーゼ領域を増幅し、DNA sequencing により塩基配列を 決定し、耐性変異アミノ酸の有無を調べる。 ジェノタイプ検査の結果を解釈する際には、以下の事を考慮する必要がある。 1 長期間の薬剤使用により耐性変異が集積された場合、変異同士の相互作用により変異と薬 剤の対応関係が崩れ、ジェノタイプ検査による評価と実際の臨床経過の間に乖離が生じる場 合がある。 2 血液中に優位（約 20% 以上）に存在する HIV の耐性変異しかみることができない。 3 検査可能なウイルス量の目安としては 500 コピー/mL 以上である。500 コピー/mL 未満で は検査の成功率は低い（PCR が増幅不良となる場合がある）。 4 抗 HIV 薬投与中止後は野生株が増殖し、薬剤耐性 HIV の割合が減少しているため正確な 結果が得られないことがある。 5 治療継続中であってもかつて投与したことがある抗 HIV 薬に対する耐性株は検出できな いことがある。
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25 HIV 感染症の臨床経過
