ヒト甲状腺乳頭癌の分子生物学的解析

50 氏名（生年月日） 本　　　　　籍

学位の種類

学位授与の番号 学位授与の日付 学位授与の要件

学位論文題目

論文審査委員

（12） イ　　　　トウ　　　　　コウ　　　イチ

伊藤公一（昭和33

博士（医学） 甲第203号

平成4年2月21日

学位規則第4条第1項該当（医学研究科専攻，博士課程終了者）

ヒト甲状腺乳頭癌の分子生物学的解析 （主査）教授　浜野　恭一 （副査）教授　出村　　博，内山　竹彦

論　文　内　容　の　要　旨

　目的 　近年の分子生物学的研究手法の発達により，様々な 腫瘍におけ’る遺伝子レベルでの変化が明らかにされて きた．甲状腺腫瘍においても，ここ数年の間に癌遺伝 子，癌抑制遺伝子の関与についてのいくつかの報告が なされてぎたが，まだ腫瘍発生過程や悪性度との関係 が十分に明らかになってはいない．本研究では甲状腺 乳頭癌症例を対象にサザン・ハイブリダイゼーション 法を施行し，癌化を起こす遺伝的異常の検索を行った． 　対象および方法 　甲状腺乳頭癌症例（主に腫瘍径の大きな症例）を対 象に，60例の手術摘出標本より腫瘍部と正常甲状腺部． から高分子DNAを抽出，サザン・ハイブリダイゼー ション法を行い，RFLP（restriction　fragment　length polymorphism）解析を用いて，特異的染色体領域での 染色体欠失（loss　of　heterozygosity，　LOH）の検出か ら，臨床病理学的な諸因子との関連性についての検討 を加えた．さらに受容体型チロシン・キナーゼ群の遺 伝子（名紘’漉遺伝子），c一〃z夕6遺伝子，　c－6乃B－2遺伝子， EGF受容体遺伝子などの既知癌遺伝子の活性化も調 べた． 　結果 　1，3，10，13，17番染色体上のRFLPマーカーを 利用したハイブリダイゼーションでは17番染色体短腕

上のマーカー，MYH2において25血中1例でLOHが

検出された．癌遺伝子での検討は腫瘍部のみを対象に ハイブリダイゼーションを行ったが，いずれにおいて も遺伝子の再構成，増幅などのDNAレベルの変化は 認めなかった．c・初y6遺伝子に関しては，良性腫瘤，バ セドウ病組織についても検討を加えたが，異常は認め なかった． 　考察および結論 　今回の甲状腺乳頭癌におけるLOH検出は，まず既 に他臓器の癌で高頻度の欠失が報告された染色体上の 受一カーを主に選択して施行した．結果としては，17 番染色体洋学のMYH2において1例で明確iに欠失を 認めた以外は全て陰性であった．欠失を認めた症例（35 歳・女性）は多発性腫瘤，前頸筋浸潤，所属リンパ節 転移が認められた進行例（t4nl）ではあったが，欠失を 認めなかった例の中にも，それ以上の進行症例が含ま

れており，MYH2たおけるLOHと臨床病理学的な諸

因子との関連性は特に見出されなかった．代表的な癌 関連遺伝子を用いたサザン・ハイブリダイゼーション についても同様に，明確なDNA診断の指標は見つか らなかった．しかし，生物学的悪性度が低いとは言え， 甲状腺乳頭癌にも必ず細胞の癌化に関与する細胞内物 質や遺伝子があるはずである．今回の検討で，甲状腺 乳頭癌には他臓器の癌とは異なった遺伝子変化が存在 する可能性が強く示唆された． 一654一

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論　文　審　査　の　要　旨

　本研究は，甲状腺癌の中で最も頻度の高い乳頭癌の遺伝子異常の検索を目的として，多数例の手術標本より 高分子DNAを抽出，各種RFLP（restriction　fragment　length　polymorphism）マーカーと既知癌遺伝子を 用いて，サザン・ハイブリダイゼーション法を施行し，臨床病理学的な諸因子との関連性について検討を加え たものである． 　甲状腺乳頭癌には他臓器の癌とは異なった遺伝子変化が存在する可能性を示唆したもので，学術的価値ある 論文である． 主論文公表誌 ヒト甲状腺乳頭癌の分子生物学的解析 　　東京女子医科大学雑誌　第62巻　第3号 　　251－260頁（平成4年3月25日発行） 副論文公表誌 1）消化器末期癌のターミナルケア．臨床成人病 　　17（10）：164H646（1987）平塚秀雄，磯野　透， 　　伊藤公一

2）副腎Myelolipomaの3例．日本超音波医学会

　　論文集：945－946（1987）伊藤公一，藤本武利， 　　原田晴彦，今瀬信孝，剣持忠靖，他8名 3）Pseudogout　associated　with　primary　hyper 　　parathyroidism：Management　in　the　immedi－ 　　ate　postoperative　period　for　prevention　of 　　acute　pseudo　gout　attack（原発性上皮小体機 　　能充進症に合併した偽痛風）．Endocrirol　Jpn 　35（4）：617－624（1988）Yashiro　T，　Hara　H， 　Ito　K，　Tanaka　R，　Fukuuchi　A，他3名

4）機能性上皮小体嚢胞の4例．内分泌外科

　5（3）：360－362（1988）原　尚人，伊藤公一， 　河野通一，金地嘉春，八代　亨，他5名 5）両側にしかも一側では多中心性に発生した乳腺

　小葉癌の1例．日臨外医会誌50（8）：

　92－94（1989）福内　敦，児玉孝也，田中礼子， 　伊藤公一，金地嘉春，他5名 6）Asilicone　prosthesis　for　covering　a　large 　tracheal　defect　in　patients　who　underwent 　surgery　for　locally　recurrent　agressive　thy－ 　roid　cancer（気管浸潤甲状腺癌摘除後の気管欠 　損部に対するシリコーン製補綴物の応用）．Jpn 　JSurg　22：in　press（1992）Ito　K，　Fujimoto 　Y，Obara　T，　Yanagisawa　H，　Ohyama　T 一655一