EXPRESSIONANDFUNCTIONOFHLA−E，−FAND−G HLA−E，−F，−Gの発現と機能

HLA−E，−F，−Gの発現と機能

一胎児／母体間免疫のブラックボックスは開きうるか｛

奈良県立医科大学法医学教室 石 谷 昭 子

EXPRESSIONANDFUNCTIONOFHLA−E，−FAND−G

AKIKOISHITANI

ヱ）断面椚函化柳川如油町物融肋血が履脚砂 ReceivedFebruary18，2002

抄 録：いかなるHLAclassIIもHLA−A，−Bも発現していない胎盤トロフォブラスト上には，

多塑性の乏しいHLA−E，−F，−Gが発現している．これらの分子の相互作用がどのように妊娠の 維持に働いているかについて述べる．また最近，HLAl；がアロ反応性T細胞のアポトージス を誘導する等の免疫寛容に係わっているという報告がでて，移植免疫の分野においても脚光を 浴び始めている．これら分子の基礎と最新の知見について考察する．

Keywords：HLA−E，HLA−F，HLA−G，placenta，immunotolerance

緒     言

妊娠において胎児は，遺伝子の半分が父親由来で，母 体にとっては一種の同種移植片である．臓器移植におい ては常に拒絶反応は引き起こされ，特に移植片のHLA型 がレシピェントのそれと異なる場合は急激な拒絶反応が 開始される．妊娠においてはHLAの適合性が考慮されて いるわけではないにもかかわらず，母体は妊娠期間中，

胎児を拒絶せず生者させている．この母児の接点におけ る免疫機構の疑問は1950年代から問われ続け，未だに解 明されていない．これまで，この免疫機構を解明するひ とつの鍵として母児の接点である胎盤トロフォブラスト 上のHLAについて多くの研究がなされてきた．

HLA遺伝子は，第6染色体短腕上に存在し，これらは classIとclassIIに分類され，ClassIはさらにHLA−A，−

B，−CのclassIaとHLA−E，一F，−GのclassIbに分類され る．classIa遺伝子は非常に多型に富み，多くの（全てで はないが）体細胞の細胞表面に発現しており，機能として は，内因性抗原をT細胞に捷示し，一連の免疫反応を開 始させる機能，およびNK細胞の抑制性レセプターに結 合し，細胞傷害活性を抑制する機能が知られている．

一方，ClassIb遺伝子のHLA−E，−F，一右1−3）は1987年〜

1990年にGeraghtyらによりHLAclassI領域のgene

mappingにおいて発見されたもので，当時，これらは多 型性が著しく乏しいこと以外はその発現や機能について はほとんど知られていなかったため，偽遺伝子等と同一 視され，進化の過程で生じた遺伝子の「くず」であるとも 言われていた．しかし1990年，既知のHLAはclassI もclassIIも発現していない胎盤トロフォブラスト上に 未知のHLA分子が発現しており，それがHLA−Gであ ることが2次元電気泳動法等により明かにされ4▼5）て以 来，この遺伝子は脚光を浴びることとなった．その後，

モノクロナル抗体の作製6−8）により，HLAl；遺伝子の発 現部位が母体と胎児のまさしく接点である胎盤トロフォ ブラストに限局されていることが明らかになり9），この 多型性の乏しいHLA−Gこそが，母体の免疫学的拒絶か

ら，半移植片としての胎児を保護しているのではないか と推測され，産婦人科あるいは移植免疫領域において多 数の研究がなされてきた．またHLA−Eについては1998 年，モノクロナル抗体によりトロフォブラスト上には HLA−Eも発現していること10・11），およびこの遺伝子の特 異的な発現様式12・13）が明らかにされてから，この遺伝子 の機能に多くの研究者が惹きつけられた．HLA−Fにつ いては最近ようやくモノクロナル抗体が作製され10・14・15），

研究の緒についたところである．

最近，HLA−Gの発現が胎盤トロフォブラスト以外の

（114）

細胞，ある種の痛組織，移植片に発現しているとか，活 性化T細胞が可溶性HLA−G抗原を分泌し，それが免疫 寛容を引き起こすというように，痛免疫や移植免疫に直 接関係した報告が出されている．本稿においては，これ ら遺伝子に関する基礎的知見を解説するとともに，疾患 に関連した最新の知見についても考察したい．

多  型  性

classIb抗原の構造はclassIaと全く同様に，細胞膜外 のα1，α2，α3の3つのドメイン，膜貫通領域および細 胞質領域よりなる．そしてα3ドメインにおいてβ2ミク ログロブリンと非共有結合により結合し，HLAclassIの 立体構造を保っている．全体として，ClassIaとIbの相 同性は，ClassIaの−A，−B，一七間における相同性と大きく

は変わらない1−3）

ただclassIb遺伝子の重要な特性としては多型性が非 常に乏しいことがある．多塑性の有無はその遺伝子の機 能と深く関連するものと考えられ，これまでHLA−Gお よびHLA−E遺伝子の多塑性について多くの研究がなさ れてきたが，検出された多型はFig．1に示すように著し

く乏しいものであった．

HLAイ；のアミノ酸レベルの多型については，110番の アミノ酸がロイシンからイソロイシンに変異したアリル が人種により約20〜50％存在しているのみ射7）で，他は 非常に頻度の低い多型についての報告がわずかにみられ

HLA−E

Arg→Gly

50％

昭  子

る程度である16）．かって，VanderVenとOberがAfrican Americanにおいて26ヶ所に蛋白レベルの変異が存在す るという，ClassIb遺伝子の常識をゆるがすような報告 を出して驚かせた18）が，我々が再検したところ，他の人 種と大差なく，そのような多型性は認められなかった19）．

ただ，アフリカ系の人種にはコドン130のCが欠損し，

a2ドメインの中頃から蛋白が合成されないnullalleleが 数％の頻度で存在している19・20）

HLA−Eについては，107番目のアミノ酸がグリシンあ るいはアルギニンである2種類のアリルがほとんど全て の人種においてほぼ同率存在するのみである16・21）．その 他には83番の多型がごくわずかに存在するという報告 があるが．かって157番における多型がOrientalにおい ては約50％の頻度で存在していると報告された16・22）が，

これも我々が再検したところ，この多型はまったく検出 されなかった21・23）

HLA−Fについては，これまで，2箇所の多型が報告さ れているが，まだ確認されてはいない24）．

HLA−EとHLA−Gの多型についは多くの解析がなさ れてきたが，結局，ほほ2種のアリルが存在するのみで ある．すなわち，進化の過程でそれぞれ2種のアリルの みを保ってきたということは，それら遺伝子の機能上，

多型性の発生が不利に作用するものと考えられ，多種の 多塑性を保っているclassIa遺伝子とは異なった，なん

らかの重要な機能を示唆するものであろう．

HLβrG

Osynonymouschanges ◎Non−SynOnymOuSChanges

Fig・1PolymOrphismsofHLA−EandHLAイigenes

WhitecirclesshowsynonymOuSChangesandblackcirclesshownon−SynOnymOuSChangeS．

HLA−E，−F，−Gの発現と機能

遺伝子の発現と機能

遺伝子の発現についてはmRNAおよび蛋白としての 発現を調べなければならないため，多くの研究者がモノ クロナル抗体の作製を試みてきたが，多くは成功してい ない．我々はこれまでに，Tablelに示すように，HLA−

E，−F，−Gに対する7種のモノクロナル抗体8，10−11）の作製 に成功し，これらを用いて，これら遺伝子の解析を行っ てきた．

1，HLAJi

a）胎盤における発現

胎盤トロフォブラスト上に発現している未知のHLA がHLA−Gであることが明らかにされて4−5）以来，HLA−

Gの発現について多くの研究がなされてきたが，蛋白と して検出されるのは胎盤トロホブラストに限定されてい る．mRNAについては，皮膚，眼，T，B細胞，精子等 に発現しているという報告が相次いだが，我々が抗 HLA一七モノクロナル抗体8）を用いて人体組織全般につ いてHLA−G抗原の検索を行った結果，胎盤以外ではい ずれにも検出されなかった9）．

胎盤においては，HLA−Gは母体組織に侵入しつつあ るextravillouscytotrophoblast（ext．CT）には膜結合性 HLA−G抗原が非常に強く発現されており，絨毛の最外 部にあり，絨毛間腔の母体血に接しているsyncytiotr0−

phoblast（ST），そのすぐ内側にあるvillouscytotropho−

blast（vil．CT）には可溶性HLA−G抗原が発現・分泌され ている．さらに絨毛間腔の母体血中にも可溶性抗原が検 出されている9110）（Fig．2）．このHLAli抗原の局在性は いずれの妊娠ステージにおいても同様の傾向を示したが，

初期において最も強く発現していた9）．このように，母 体の免疫細胞と接するすべてのトロフォブラスト上に多

Tablel．Anti−HLA−E，−F，and−Gmonoclonalantibodies

慧豊㌦ped触Ⅳ r品

87G f監禁も㌫ nc

OIG HLA−Gl nc 16GI HLA−GI sol nc 3D12    HLA−E nc 4D12     HLA−E nc 3Dll HLA−F nc

4Dll HLA−F HLA−CM4＆

Isoty匹

蹄 冨 帆 圃 帆 帆

（115）

塑性の乏しいHLA−Gが発現し，それらの細胞から 非自 己 と認識されないように保護していると考えられる．

また我々は，Fig．3に示すように，HLA−Gは選択的 スプライシングにより，可溶性HLA−Gおよび3種のiso−

fomのmRNAを産生することを明らかにした7・25）．これ らisoformについては，全ドメインをもつものをHLA−

Gl，α2ドメインを欠くものをG2，α2α3ドメインを欠く ものをG3と命名した．これらの分子はすべて，RNase Protection法により胎盤組織内に有意の量が存在するこ

とが明らかになり，それぞれに，何らかの機能を持って いるものと推測される．我々は，GlはclassI抗原とし ての機能を果たし，またG2はそのドメイン構造の類似 から2分子でhomodimerを形成してclassII分子と類似 した構造をとっている可能性があると推測している．こ のように，HLA−Gは選択的スプライシングによりclass I，ClassIIおよび可溶性抗原等の分子を作り出し，トロ

ホブラスト上のMHCの役割をひとりで多投果たしてい るように見える．

b）胎盤以外における発現 移植において

胎盤以外における蛋白レベルの発現が，痛組織等につ いて近年報告されはじめている．

癌細胞は通常classI抗原の発現が低下しているにも かかわらずNK細胞の攻撃から免れているが，これが HLA一右の発現によるものではないかという推論に基づ いている．Paulら26）はmelanomaの組織23サンプル中 5サンプルはHLA−GmRNAおよび蛋白を発現していた と報告している．また，Pangaultら27）は肺がん組織等に 浸潤しているマクロファージや樹状細胞にHLA−Gが発 現していることを報告している．しかしRea128）らは50種 の痛組織と31種のtumorcelllineについて調べ，ほと

Imuno−

precipitation

＋    weak

＋  

−  

＋   十  

＋  

＋

＋  

＋  

＋  

＋  

＋  

＋

AcrossreactswiththeCw＊0401−3，＊0405butnot＊0404 nt，indicatesnottested

nc，indicatednocrossreactivitywithtestedHurA，−Band−Cspeci免cities

EuSA histology westemblot

十十＋＋n t＋＋

＋   十 十 十 十

＋

W

一   一  

＋  

−  

＋

十

十

（116）

Fig・2・TheexpressionofHLA−GlandHLAl；1solonplacenta a）ThecartOOnOfplacenta，b）magnificationof□regionin（a）

HLAl；1isexpressedinextravilloustrophoblast（CCC，CS，IC，IAC），HLA−GIsolisexpressedinCT，ST，

ⅠVS，andextravilloustrophoblast．

FV：fetalvein，FA：fetalartery，DB：decidualbasement，TV‥floatingvilli，AV＝anChoredvi11i，MB：matemal

blood・IVS：intervillousspace，ST：SynCytiotrophoblast，CTcytotrophoblast，CCC：CytOtrOphoblastcell COlumn・CS：CytOtrOphoblasticshell，D：decidualcell，IC：interstitialcytotrophoblat，IAC：intra−arterial

CytOtrOphoblast．

GIsol臨  α1

。2S。1野獣＝＝董＝＝瀾二島遜樹

＝∴∴

G1  位（勺  G3（乃 Fig・3・SummaryofthealternativesplicingofHLA−Gtranscriptsandtheencodedproteins．

Left，SChematicdrawlngSOfthealternativeformsoftheHLAl；mRNA．Right，drawlngSOfknownand

hypotheticalHLA−tproteins・Thelowerc訂tOOnSindicatethesurface−boundproteinwhereasthose aboverepresentthesolubleforms・Glisthefu11−1engthHLAl；proteinandG2andG3representproteins encodedbytheG2andG3mRNAs（left）．ThesolubleformsofGlandG2areindicatedabovewiththe unlque21aminoacidcarboxylterminusindicatedasahatchedline．

＊indicatesthepositionofastopcodonendingtheopenreadingframeineachofthemRNAs．

HLA−E，−F，JGの発現と機能 んどの場合に mRNAはRT−PCRで検出されたが，3

種のモノクロナル抗体（87G，01G，G223）を用いて調べた 蛋白としての発現は，いずれの場合も検出されなかった と報告している．このように痛組織におけるHLA一七の 発現については多くの相矛盾した報告がなされている．

今，HLAJこの蛋白の正確な検出法の確立が求められて いる．

一方，Lilaら叫は心臓移植後それが生者している患者 の血清や生検組織にHLA−Gが発現しており，この HLAJGを産生している細胞がCD4＋T細胞であること を報告した．リンパ球混合培養試験を行い，ある種のre−

sponder／stimulatorの組み合わせにおいて，reSpOnder のallo−SpeCificCD4＋T細胞が可溶性HLAl；を分泌す ること，そして，その可溶性HLA−GはT細胞のアロ反 応を抑制することを報告している．

産婦人科領域の由床において

体外受精において，Fuzziら30）はinvitroで受精させた 卵の培養液中に可溶性HLA−Gが分泌されていることを 報告した．そしてこの受精卵を可溶性HLAイ；を分泌し ているものと，していないものとにグループ分けしたと ころ，分泌していないグループの受精卵は体内に戻され ても妊娠には至らず，分泌しているグループの受精卵の 24％が妊娠に成功したと報告している．すなわち，可溶 性HLA−Gを分泌することは，受精卵が母体内で妊娠期 間生着するための必須条件であって，十分条件ではない ようである．

また，妊娠中毒症の胎盤においては脱落膜中に侵入し ているトロフォブラストのHLA−Gの発現が消失してい るという報告31，32）がいくつかある．しかし，これについ て我々氾・鋸）が調べたところ，HLA一七を消失しているトロ フォブラストはすべてネクローシスを起こしていて，ほ とんど死細胞に近い状態にあって，他の酵素活性等も無 くなっていた．すなわち，HLA−Gを消失しているのは それが妊娠中毒症の原因というよりは，結果でしかない

ように見られた．

C）抗原提示能について

HLA−Gが抗原提示を行っているかどうかについての 直接的証明はまだみあたらないが，これを支持する傍証 はいくつか報告されている．まずこの分子が内因性抗原 のペプチドと結合するかどうかについて，我々8）が，

HLA」；遺伝子を導入した細胞を用いて調べたところ，

その結合ペプチドはclassIaと同様に，細胞質内蛋白由 来のペプチドで，しかもHLAl；の発現もTAP依存性

であった．すなわち，HLA−Gは細胞質内蛋白由来のペ プチドを結合することができると考えられる．そこで次

（117）

に，invivoでも同様のペプチドを結合しているかどうか を知るために，胎盤からHLAl；を抽出し，それの結合 ペプチドを分析したところ，驚いたことに，invitroと 全く異なって，ほぼサイトカインレセプター由来ペプチ

ド一種類のみであった（未発表）．このことから，抗原捷 示はHLA−Gの主たる役目ではないのではないかと推測

される．

一方，HLAl；トランスジェニックマウスを用いた実 験において，ⅠmA一石がMHC拘束分子として機能し，

細胞傷害性T細胞（CTL）の反応を惹起することを示し た報告お）がある．しかしこのトランスジェニックマウス の場合は，HLA−Gはマウス組織全体に発現しており，

ヒトの場合とは異なり，おそらくclassIa分子として機 能しているのではないかと考えられる．また，HLAイ；

が抗原提示を行っているもうひとつの傍証として，

HLA−GはCD8を認識して結合するという報告36）や，さ らに近年，そのCD8とHLA−Gの親和性がかなり高いと いう報告37）が出されている．しかしこれらの報告に対し て，CD8と可溶性HLA一七のこの反応はFas／Fas−ligand を介したもので，Tcellreceotor（TCR）非依存性である ことを示し，HLA−Gが活性化CD8T細胞のアポトージ スを誘導するという報告刃）が出された．すなわちこれら の結果も，我々の仮説，「HLA−Gは抗原提示をしていな い」を支持しているように考えられる．

d）NK傷害活性抑制能について

HLAl；のNK傷害活性抑制能に関しては，抑制能があ ることについては一致していたのであるが，いかなるレ セプターと結合するのかについて長期間混沌としていた．

この理由についてはHLA−Eの項で述べる．1998年に入 り，HLA一石の結合するNKレセプターはimmunoglobu−

lin−liketranSCript（ILT）2およびILT439・40）であることが 明かにされた．さらに，killerimmunoglobulin−likere−

ceptor（KIR）2DL441）もHLA一石と結合することが報告さ れ，1999年にはこのKIR2DL4は全てのNK細胞に発現 し，HLA−Gにのみ特異的に結合し，他のclassI分子と は反応しないと報告42）された．すなわち，HLAイ；はほ とんど全てのNK細胞に発現するILT2およびILT4や KIR2DL4のリガンドとなってNK傷害活性の抑制に働 いていると考えられる．

2，HLA−E a）発現

HLA−E蛋白はclassIaと同様に多くの組織に発現し ており，しかもclassIaとは異なって胎盤トロフォブラ ストにも発現している10）．

近年，HLA−Eが急激に注目を浴び始めた．それはこ

（118）

の遺伝子が他のHLAと非常に異なった特性を持ってい ることが明らかにされたためである．すなわち，他の classI抗原が全く発現していない細胞においてはHLA−

Eは膜上には発現され得ないのである．通常HLAclass Ia蛋白は，細胞内蛋白由来のペプチドをそのHLA分子内 に結合し，そのことで分子が安定化し，細胞膜上に輸送 され，そこでこのペプチドをT細胞に提示するという機 能を持っている．ところがHLA−Eは，細胞内蛋白由来 のペプチドとはほとんど結合することができず，細胞内 の他のHLAclassIのシグナル・ペプチドのみを結合し，

始めて膜表面に発現できるのである．そして，このシグ ナル・ペプチドも全てのclassI由来のものが結合できる わけではなく，HLA−B27やB51のシグナル・ペプチド は結合しない．一方，ClassIbのHLA−G由来のものは 結合できるということが明かになった11）．このような HLA−Eの結合ペプチドに対する強い選択性は結晶解析 により得られたHLA−E蛋白分子のペプチド結合溝の構 造43）からも十分理解されるものである．

b）抗原捷示能について

このような特殊な発現様式やペプチド結合における特 性は，このHLAの機能を現しているものであろうことは 容易に推定される．内在する他のHLAclassI分子をT 細胞あるいはNK細胞に提示することがこの分子の機能 なのではないであろうか．HLA−E遺伝子のマウスにお けるホモログと考えられるQaq144）が，マウスのclassIa 遺伝子H−2Dのシグナルペプチドと結合して，アロ反応 性T細胞にこれを提示することが報告されている．ヒト のHLA−Eも同様に，細胞内に存在するHLA−E以外の HLAのシグナル・ペプチドをT細胞に提示する機能を持 っている可能性も考えられる．しかし，これまでHLA−

EがTcellreceptorと結合するという報告はされていな い．一方，influenzaviruSおよびEpstein−BarrviruSの 2種のvims蛋白をHLA−Eが結合しうるという報告45）

が最近出されたが，HLA−Eの抗原提示能についてはま だ多くは解明されていない．

C）NK傷害活性抑制能について

HLA−Eは，Cタイプレクチン・スーパーファミリー に属する抑制性NKレセプター，CD94／NKG2Aと結合し てNK傷害活性を抑制するすることが1997年Geraghty ら12）およびMcMichelら13）により報告されて以来，同様の 結果が多数報告され，今や定説となった．CD94／NKG2A レセプターは非常に幅広い種類のNK細胞がもっている ことが知られているが，この分子が，人体中ほとんどの 組織に発現しているHLA−Eに対するレセプターとして 機能しているということは理にかなうものと考えられる．

昭  子

ちなみに，胎盤脱落膜中のNK細胞の多くもこのレセプ ターをもっている．

これまでHLAのNK細胞に対する作用を調べるに当 たっては，いかなるHLAclassIも細胞表面に発現して いない721．221hunanlymphoblastoidcellline（．221），

およびその細胞に各種classI遺伝子を導入した細胞を 標的細胞として各種NK細胞の傷害活性が調べられてき た．この．221細胞はHLA−E以外のclassI遺伝子は欠 損しており，しかもHLA−Eも細胞質内にはその蛋白が 合成されているが，細胞膜上には発現されていない．と ころが，この．221に他のclassI遺伝子を導入すると，

導入されたHLA分子のみならず，そのHLAのシグナル ペプチドを結合してHLA−E分子も膜上に発現されるの である11）．そのため，これまでHLA−A2とかCw4等class Ia分子がリガンドであるとされていたNKレセプターの うちCD94／NKG2Aレセプターのすべて，あるいはほと んどの場合がclassIaではなく，HLA−Eがリガンドであ ったことが明らかにされた．HLA−Gも一時期は CD94／NKG2Aレセプターのリガンドと考えられていた が，同様の理由で，すべてHLA−Eがリガンドとして機 能していたのであった．

このHLA−EとCD94／NKG2レセプターの反応につい てはさらに興味のある結果がGeraghtyとI．opes−Botet のグループから報告された46）．HLA−Eは結合するペプチ ドの種類によりその作用が異なってくるというものであ った．HLA−EはclassIa由来のペプチドを結合している 場合はCD94／NKG2Aと結合してNK活性を抑制するが，

活性化レセプターのCD94／NKG2Cとはほとんど結合し ない．一方HLAVV‖ペG由来のペプチドを結合している場合 はNKG2Aとも結合するが，他のペプチドを結合してい る場合よりもその抑制能は低く，むしろ，NKG2Cとよ り結合しやすく，NK活性を活性化させると報告亜）して いる（Fig．4）．HLAliの発現する胎盤において，NKG2A とNKG2Cの存在する比率はまだ調べられていないが，

このことは，HLA−Eが複雑なNK活性の調節に携わって いることを示唆しているようである．

3，HLATF

HLA−Fの発現について我々10）はモノクロナル抗体を

用いて検索したところ，これまで調べたcelllineすべて

において，細胞表面には発現しておらず，細胞の種類に

よっては細胞質内にその蛋白が発現していた．胎盤にお

いてはトロフォブラストの細胞内に発現していたが，満

期胎盤の脱落膜中に侵入しているトロフォブラストのみ

においては細胞膜上に強く発現していた．これは抗

HLA−Gと抗HLA−F抗体の二重染色をし，共焦点顕微鏡

HLATE，−F，LGの発現と機能

b）

tar酢ttell

peptide（tla＄SIaderiYed）

NKG2A／B

Inhibition

peptide（ELA・GderiYed）

NXG2C DAP12

Activation

（119）

Fig．4．InteractionofHLA−Eandl；withNKreceptors，CD94／NKG2

a）NKG2A／BformShetero−dimerwithCD94byS−Sbond・Thisc？mplexrecognizesHLA￣Eassociating

withpeptidederivedfromHLAclassIaandsendstheinhibitoryslgnaltoinhibitthecytotoxitythrough theITIM．

b）NKG2Cformshetero−dimerwithCD94．NKG2Cassociateswiththehomo−dimerofDAP12byS−S bond．ThiscomplexrecogTlizesHLA−EassociatingwithpeptidederivedfromHLA−Gandsendsthe activatedsignalthroughtheITAMofDAP12・

により解析したもので，さらにこれらの細胞を分離し，

FACSで表面抗原の確認をする必要があるであろう．

機能についてもHLA−Fの4量体を用いて，これが ILT2とILT4NKレセプターと結合しうることを報告47）

したものが出されたところで，まだほとんど報告は無い．

しかし，多型の乏しき，発現が限局されていること，そ して母体内に侵入しているトロフォブラストのみにおい て細胞表面に発現していること等から，この遺伝子に何 らかの特殊な機能がうかがえる．

HUトE，−F，−G分子の胎盤における相互作用 HLAclassIaやclassIIが発現していない（HLA一七が 弱く発現しているという報告はあるが）胎盤トロフォブ ラスト上には，HLA−E，−F，一七が共に発現していること が明かにされてきた．HLA−Fについては今後の研究を得 たざるをえないが，HLA−GとHLA−Eは密接な相互作用 を行っているようである．

一つのNK細胞上に同時に発現するILT2と CD94／NKG2AレセプターはそれぞれHLA−GとHLA−E を認識することは確かめられている49）．一方，HLA−E はHLAl；由来ペプチドを結合した場合のみは CD94／NKG2Cなどの活性化レセプターと結合し，NK細

胞を抑制よりは活性化する方に作用する．胎盤において は存在するHLA分子は主としてHLA一右であって，わ ずかにHLArCも存在するかもしれない．従って，胎盤 においてHLA−EはHLAl；由来ペプチドを結合し，NK 細胞を活性化させる方向に働き，同じNK細胞をHLA−

GはILT2を介して傷害抑制に働く．すなわち，HLA−E と一七は共にNK細胞に働きかけ，一方は傷害性を抑制し，

他方は活性化することにより各種のサイトカインを分泌 させるという，妊娠維持にむけて複雑な働きをしている と考えられる．

また，サイトカインの一つINFγがHLAl；の産生を 誘導するという報告が見られる．HLAl；を導入したマ ウス線維芽細胞celllineをINFγで刺激するとHLA−Gの mRNA量および蛋白量を増加するという報告叫や，急性 白血病細胞をINFγで刺激することにより，それまで発現 していないHLAliの発現が誘導されるという報告51）が ある．

一方，HLA−Gの発現が，サイトカインの分泌を誘導 するという報告も出されている．健常者の末梢血単核球 をHLAliを発現していない．221細胞と，あるいは HLA一石を導入した．221−G細胞と共培養し，単核球から

のサイトカインの分泌量を測定したところ，．221−Gの場

（120）

合は，妊娠維持にはたらくとされているIL−3とIL−1β の分泌量が増加し，流産の方向にはたらくTNF−αは低下 したと報告52）している．ところが，同様の実験を習慣性 流産患者の単核球について行った場合53）は，単核球によ るIL−3の分泌量は．2211；と．221との間に差がなかった

と報告鎚）し，習慣性流産患者の単核球はHLAl；に反応 してIL−3を分泌する機能が低下しているのではないか と推測している．すなわちHLAliは妊娠維持に有利に はたらくサイトカインの分泌を促進し，不利なものを減 少させるとしている．しかし，この分野についてもまだ，

確定されたものは無く，さらなる報告が待たれる．

ここでひとつ，興味ある報告が出されている．Ober ら48）がHLA−Gのnull遺伝子HLAイ㌢0105N遺伝子をホ モで持っている成人女性で，無事子供を出産した例を報 告している．このことはHLA−Gは妊娠の維持に必須で はないのかという疑問を引き起こす．この遺伝子の場合，

すべてのドメインを持つHLA−Gは全く産生されないが，

G2，G3のisoform7）は産生される（Fig．3参照）．Oberは，

Glがなくても，G2isofomの分子が，HLA−Gとして 機能しているのではないかと推測している．しかし，α2 ドメインのないG2isoformがclassIb分子としてはたら きうるのかは，疑問がある．あるいはHLAliのシグナ ルペプチドは産生されるため，これを結合したHLA−E がclassIとしての機能を代行するのであろうか．すなわ ち，HLA一石の役割は，HLA−Eにペプチドを提供するこ とにあるとも考えられる．しかしこの事例において，そ の同胞のうち3名は流産で出産されていないことから，

null遺伝子のホモの女性が子供を無事出産できたのは，

HLA−EあるいはHLATtによる代替機能が特にうまく 働いた幸運な1例であったかもしれない．とにかく現時

点では推測の域をでない．

以上述べてきたように，HLA−GとHLA−Eとの巧妙な 相互作用やHLAイ；のアロ反応抑制機能等がようやく明 かにされはじめて，母児免疫のブラックボックスが少し 覗き見できるような状態になってきた．HLA−Fについて も，脱落膜に深く侵入したトロフォブラストにのみ細胞 表面に強く発現するということから，特異な機能がうか がわれ，HLA−GとHLA−Eと共に今後の研究が待たれる

ところである．

文     献

1）Geraghty，D．E．，Koller，B．H．andOrr，H．T．：A

plasmicsegment．Proc．Natl．Acad．Sci．USA．84：

昭  子

9145−9149，1987．

2）Koller，B．H．，Geraghty，D．E．，Shimizu，Y．，

DeMarS，R．andOrr，HT．：HLATE，AnovelHLA ClassIgeneexpressedinrestingTlymphocytes．

J．Immunol．141：897−904，1998．

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