阿部 一朗 学 位 の 種 類

氏 名 ^{あべ いちろう}

阿部 一朗

学 位 の 種 類

博士（医学）

報 告 番 号

乙第

号

学位授与の日付

平成

年

月

日

学位授与の要件

学位規則第

条第

項該当（論文博士）

学 位 論 文 題 目

Clinical investigation of adrenal incidentalomas in Japanese patients of Fukuoka region with updated diagnosis criteria for sub-clinical Cushing’s syndrome

（サブクリニカルクッシング症候群新診断基準に基づいた日本 人（福岡地区）における副腎偶発腫瘍の臨床的検討）

論 文 審 査 委 員 （主 査） 福岡大学 教授

田中 正利

（副 査） 福岡大学 教授

吉満 研吾

福岡大学 准教授

野見山 崇

内 容 の 要 旨

【目的】

副腎偶発腫瘍は画像検査の普及により増加の一途をたどっている。腫瘍が良性であっ ても、機能性か非機能性の判断が肝要である。我々は、副腎偶発腫瘍に対し、全例詳細 な入院精査を行っている。また、2017 年、副腎機能性腫瘍である、サブクリニカルクッ シング症候群の新診断基準が作成されたが、我々はこの改訂基準に基づいたサブクリニ カルクッシング症候群の診断方法を以前から採用し、精査を行ってきた。これを元に、

副腎偶発腫瘍の診断の内訳を明らかにするとともに、common disease（耐糖能障害、高 血圧、脂質異常症）の有無、臨床所見、検査所見、腫瘍径等の差異などにより、積極的 な精査を行うべきか判断ができるのであれば、早期の診断、治療に結びつく可能性が高 いと考え、機能性の予測因子について検討した。

【対象と方法】

福岡大学筑紫病院 内分泌・糖尿病内科にて 2014 年 4 月から 2017 年 3 月までに副腎偶 発腫瘍で紹介となった 61 例を対象として全例入院にて精査を行った。全症例に対して、

診断基準、ガイドラインをもとに、非機能性腫瘍、原発性アルドステロン症、褐色細胞

腫、クッシング症候群及びサブクリニカルクッシング症候群の診断を行い、それらの頻

度、検査所見、腫瘍径等の parameter を検討した。耐糖能障害は、HbA1c 値 6.5%以上ま

たは糖尿病治療中の症例を、高血圧は、収縮期血圧 140mmHg 以上かつ、または拡張期血

圧 90mmHg 以上、または治療中の症例を、脂質異常症は、LDL コレステロール値 140 mg/dl 以上かつ、または HDL コレステロール値 40mg/dl 未満かつ、または中性脂肪値 150 mg/dl 以上の何れかを満たすもの、または、治療中の症例とした。尚、サブクリニカルク ッシング症候群の診断について、新診断基準での診断と、旧基準での診断の両方で解析 を行い、新診断基準でのみサブクリニカルクッシング症候群と診断された症例と旧基準 にも当てはまる症例との差異の比較を行った。

【結果】

明らかな悪性を疑う腫瘍は認めなかった。サブクリニカルクッシング症候群の新診断 基準を用いた診断基準、ガイドラインに基づいた精査では、原発性アルドステロン症が 15 例（24.6%） 、褐色細胞腫が 8 例（13.1%）、非機能性腫瘍が 25 例（41.0%） 、クッシング 症候群及びサブクリニカルクッシング症候群が 13 例（9.3%）となった。サブクリニカル クッシング症候群旧基準での診断では、では、非機能性腫瘍 30 例（49.1%）、クッシング 症候群及びサブクリニカルクッシング症候群が 8 例（13.1%）となり、サブクリニカルク ッシング症候群新診断基準により、クッシング症候群及びサブクリニカルクッシング症 候群の診断例が増加した。また、非機能性腫瘍に比し、褐色細胞腫において BMI が有意 に少なく（p=0.026） 、腫瘍径が有意に大きかった（p=0.039） 。原発性アルドステロン 症、クッシング症候群及びサブクリニカルクッシング症候群については、非機能性と比 して有意に年齢が若く（p=0.049, 0.043） 、低カリウム血症が有意に多かった（p=0.014, 0.001） 。サブクリニカルクッシング症候群について、新診断基準でのみサブクリニカル クッシング症候群と診断された症例（5 例）と旧基準にも当てはまる症例（5 例）との差 異については明らかな差は認めなかった。

【結論】

副腎偶発腫瘍における既出の報告と比し、機能性腫瘍が多かった。これは、全例詳細

な入院精査を行ったこと、サブクリニカルクッシング症候群の新診断基準を採用したこ

とが要因と考えられた。腫瘍径の大きな症例、BMI の低い症例ではより褐色細胞腫を、若

年症例、低カリウム血症を有する症例では、原発性アルドステロン症、クッシング症候

群及びサブクリニカルクッシング症候群を特に念頭に置いて精査するべきと考えられ

た。また、サブクリニカルクッシング症候群について、新診断基準でのみサブクリニカ

ルクッシング症候群と診断された症例と旧基準にも当てはまる症例との差異はなく、新

診断基準の有用性も示された。副腎偶発腫瘍は、原則詳細な入院精査を行うこと、サブ

クリニカルクッシング症候群の新診断基準を用いた診断を適切に行うことが肝要と考え

られた。

審査の結果の要旨

近年、腹部超音波検査や CT 検査などの各種画像診断の普及により、副腎偶発腫瘍が増 加傾向にある。副腎偶発腫瘍の治療方針を決定する上で、良性か悪性か、および機能性 か非機能性かの鑑別が重要である。本論文は、副腎偶発腫瘍における機能性腫瘍の占め る割合が、これまでの報告より高いことを明らかにした報告である。これは、サブクリ ニカルクッシング症候群（SCS）の診断においては、2017 年に日本内分泌学会で作成され た新しい診断基準を用いたこと、および全症例入院で詳細な内分泌学的検査を行ったこ とが要因と考えられた。さらに、本論文は各種ホルモン産生腫瘍の予測因子となる臨床 的特徴を明らかにした。

１．斬新さ

SCS は、特有の症状・症候がなく、またコルチゾールの過剰分泌を証明することが困難 なため、時代の変遷とともに診断や取扱いに関する問題点が指摘され、診断基準の見直 しが検討されてきた。本論文は、SCS の新しい診断基準（デキサメサゾン 1mg 抑制試験で 血中コルチゾール値 1.8μg/mL 以上）を用いることにより、旧診断基準（同抑制試験で 血中コルチゾール値 3μg/mL 以上）では見逃されていた SCS の診断が可能であることを 明らかにした点、さらに全症例入院で詳細な内分泌学的検査を行うことにより、既出の 報告と比べ、機能性腫瘍の占める割合が高いことを明らかにした点に斬新さがある。

２．重要性

SCS の長期予後は明らかとなっていないため、SCS に対する手術適応については、いま だ議論が分かれるところである。最近、SCS に対する副腎摘除術の代謝異常改善効果を示 唆する報告や、副腎摘除術は SCS に併発している糖尿病、高血圧、高脂血症などを正常 化または改善するという報告がある。本研究は、SCS の新診断基準を用いること、および 全症例入院で詳細な内分泌学的検査を行うことにより、従来の報告より高率に SCS を含 む機能性副腎腫瘍の診断が可能で、より多くの患者に手術を含めた的確な治療を提供で きることを明らかにした。また、若年症例、低 K 血症を有する症例ではコルチゾール産 生腫瘍（クッシング症候群、SCS）と原発性アルドステロン症を、一方、腫瘍径が大きな 症例、BMI が低い症例では褐色細胞腫を念頭において精査が必要であることを明らかにし た。

３．研究方法の正確性

対象患者は、2014 年 4 月から 2017 年 3 月までに福岡大学筑紫病院内分泌・糖尿病内科

に入院し、精査を受けた 61 例である。後方視的な研究であるが、全症例とも入院で、各

種診断基準や診療ガイドラインに基づいた副腎皮質機能、髄質機能に関する内分泌学的

検査、各種画像検査など、詳細な検査が行われている。統計学的解析は、Student's t- test により行われている。

４．表現の明確さ

本論文の目的、方法、結果、および考察については明確かつ詳細に記載されている。

また、分かりやすく正確な英文で書かれており、本論文は、Intern Med. 2018.

doi:10.2169/internalmedicine.0550-17.に掲載されている。

５．主な質疑応答

Q１：統計解析を行う上で、対象症例数が 61 例は少ないのではないか？

A１：他の報告も対象症例数が 40～100 例のものが多く、問題ないと考えている。

Q２：論文のタイトルに「Fukuoka region」と記載しているのはどうしてか？

A２：雑誌のエディターの指示により記載した。なお、副腎偶発腫瘍の発見率に明らか地 域差はないと考えている。

Q３：副腎偶発腫瘍のうち、コルチゾール産生腫瘍の他に、原発性アルドステロン症や褐 色細胞腫という機能性腫瘍の割合が他の報告と比べて高い理由は？

A３：コルチゾール産生腫瘍の割合が高いのは SCS の新診断基準を用いたためと考えてい る。それ以外の腫瘍では、これまでの報告は全例入院で検査したというものはない ので、入院にて詳細な内分泌学的検査を行ったことが要因と考えている。

Q４：初回検査で非機能性腫瘍と診断されても、機能性が完全には否定できない症例の経 過観察はどのように行っているのか？

A４：経過観察中にまれに機能性腫瘍になる症例があるので、原則として 6 か月毎ホルモ ン基礎値の測定、画像検査を外来で行っている。外来検査で異常を認めた場合、入 院にて詳細な検査を行っている。

Q５：SCS に対する手術適応は？

A５：SCS と診断された場合、原則として手術適応と考え手術を薦めている。特に高血 圧、高脂血症、動脈硬化などを併発している症例については積極的に手術を薦めて いる。

Q６：SCS では特有の症状・症候がないのに手術をするメリットはあるのか？

A６：手術をすることにより糖尿病、高血圧、高脂血症などが正常化や改善する症例があ

ることが報告されており、我々のそのような症例を経験している。

Q７：原発性アルドステロン症の手術症例数が 15 例中 4 例(27%)と少ない理由は？

A７：偶発腫瘍で発見される原発性アルドステロン症は、高血圧や低 K 血症などによる症 状がないことが多いので、まず内服療法で経過観察する場合が多い。そして経過観 察中に症状の出現や増悪がみられ、手術を希望した症例については副腎静脈サンプ リングによる局在診断を行い、手術を行っている。

Q８：非機能性副腎腫瘍に対する手術適応は？

A８：副腎腫瘍は腫瘍径が大きくなるに従い、悪性の可能性が高くなるので、一般的に 4

㎝以上の腫瘍は手術適応とされている。我々も 4 ㎝以上を手術適応としている。

Q９：内分泌学的検査が必要と考えられる副腎偶発腫瘍の腫瘍径は？

A９：腫瘍径が５mm 以上の症例に内分泌学的検査を行っている。

Q10：今回の研究結果を踏まえ、副腎偶発腫瘍の診断と治療に関するアルゴリズムが作成 できるのでは？

A10：他施設でも SCS の新診断基準を用いた副腎偶発腫瘍に関する研究が行われているの で、将来的に他施設との共同研究でアルゴリズムを作成したい。

以上の内容の斬新さ、重要性、研究方法の正確性、表現の明確さ、および質疑応答の

対応を踏まえ、主査および副査による審査の結果、本論文は学位論文に値すると評価さ

れた。