43(8) 450―456 (2017) ＊〒206-0036 東京都多摩市中沢2-1-2
Candida glabrata
による
腎盂腎炎にアムホテリシンBリポソーム製剤が奏効した一例
佐々木康弘＊1，金丸亜佑美2，内田壽恵3，矢野雅隆4 公益財団法人 東京都保健医療公社 多摩南部地域病院 薬剤科1，看護部2，検査科3，泌尿器科4A Case of Pyelonephritis Caused by Candida glabrata Successfully Treated with
Liposomal Amphotericin B
Yasuhiro Sasaki＊1, Ayumi Kanamaru2, Hisae Uchida3 and Masataka Yano4
Department of Pharmacy, Tama-Nanbu Chiiki Hospital, Tokyo Metropolitan Health and Medical Treatment Corporation 1,
Department of Nursing, Tama-Nanbu Chiiki Hospital, Tokyo Metropolitan Health and Medical Treatment Corporation 2,
Department of Pathology, Tama-Nanbu Chiiki Hospital, Tokyo Metropolitan Health and Medical Treatment Corporation 3,
Department of Urology, Tama-Nanbu Chiiki Hospital, Tokyo Metropolitan Health and Medical Treatment Corporation 4 Received January 12, 2017
Accepted June 19, 2017
Amphotericin B is recommended for the treatment of pyelonephritis caused by Candida glabrata. However, as its nephrotoxicity is well known, liposomal amphotericin B (L-AMB) was developed to reduce the adverse effects. There have been few reports of L-AMB as a treatment for urinary tract infection. One reason is its low excretion rate in urine. We report the first case of pyelonephritis caused by C. glabrata successfully treated with L-AMB.
In 2011, a 52-year-old diabetic woman developed pyelonephritis and renal abscess caused by C. glabrata after transurethral ureterolithotripsy, which was treated with oral fluconazole administration for 12 days. Residual fragments of renal pelvic calculus then gradually increased and caused intermittent asymptomatic candiduria with C. glabrata. In 2015, a week after right ureteral stenting for a ureteral stone, the patient was hospitalized for management of a fever and left lumbar pain. A left ureteral stone had caused hydronephrosis and pyelonephritis, and left ureteral stenting was thus performed. Fluconazole was administered intravenously for pyelonephritis with C. glabrata for 3 days, but failed to control the high-grade fever, and was thus discontinued. L-AMB administration for 11 days treated the pyelonephritis successfully. Although slight increases in serum creatinine and blood urea nitrogen levels and a serum potassium decrease were observed, no treatments were necessary.
L-AMB is highly concentrated in renal tissue and plasma, which may account for its efficacy in treating pyelonephritis, which is an infection of the renal parenchyma.
Key words ―― Candida glabrata, pyelonephritis, liposomal amphotericin B, candiduria
緒 言
真菌性尿路感染症の分離割合は，Candida (C.) albicansが最多であるが，近年 non-C. albicans が 増えている．特に C. glabrata はトリアゾール系 抗真菌薬フルコナゾール（fluconazole: FLCZ）に 対する感受性が用量依存性であるため，治療薬は 慎重に選択する必要がある．C. glabrata の治療に は，ポリエンマクロライド系抗真菌薬アムホテリシ ン B（amphotericin B: AMPH-B）が比較的高い尿 中移行率から推奨されているが，副作用の腎毒性 と注入毒性には十分注意が必要である．ポリエン マクロライド系抗真菌薬には，副作用の軽減を目的 に脂質製剤，日本においてはアムホテリシン B リ ポソーム製剤（liposomal amphotericin B: L-AMB）， が発売されている．L-AMB は AMPH-B に比べ腎
毒性と注入毒性が軽減され，なおかつ高い血中濃 度と組織内濃度が達成できる特徴がある．しかし ながら，尿中移行率が低いことから，L-AMB の成 人における尿路感染症での使用報告例は少ない． 今回我々は成人の C. glabrata による腎盂腎炎に 対し L-AMB の治療が奏効した貴重な症例を経験 したため報告する． なお，本研究は「人を対象とする医学系研究に 関する倫理指針」を順守して実施し，当院の倫理 審査委員会の承認（承認番号 28-8）を得ている．
患者背景
症例：52 歳，女性，68 kg 主訴：左腰背部痛，発熱 既往歴：糖尿病，脂質異常症，気管支喘息 副作用歴：抗菌薬による薬疹（薬剤不明） 内服薬：グリメピリド 2 mg/day，シタグリプチン 100 mg/day，ボグリボース 0.9 mg/day，シンバ スタチン 10 mg/day 現病歴：2011 年腰背部痛にて受診し，右腎盂尿 管移行部結石，左尿管結石による両側水腎症に て緊急入院し，尿管ステントを留置した．2 日 後，C 反応性蛋白（c-reactive protein: CRP） 0.6 mg/dL， 血 中 白 血 球（white blood cell: WBC） 12,070 /μL，中間尿沈査白血球 50～99 /hpf であ り，腎盂腎炎と判断し，投与歴の明らかなセフ カペンピボキシル 300 mg/日を計 7 日間投与後， 両側経尿道的腎尿管砕石術を施行した．入院時 の尿培養でコアグラーゼ陰性ブドウ球菌（菌種 同定不可）104 CFU/mLを検出した．手術当日深 夜に発熱 39.9℃があり，翌朝 CRP 14.2 mg/dL WBC 4,210 /μL，中間尿沈査白血球 50～99 /hpf にて術後腎盂腎炎と判断し，尿培養を採取し， セフトリアキソン 1 g 12 時間毎を開始した．術 後 2 日目も解熱傾向なく，メロペネム 0.5 g 8 時間毎に変更した．この時点で血清クレアチニ ン（creatinine: CRE） 0.76 mg/dL， 血 中 尿 素 窒 素（blood urea nitrogen: BUN） 8.2 mg/dL であっ た．5 日間投与したが，37.0～40.0℃の弛張熱が 続き，WBC 7,070 /μL ，CRP 13.4 mg/dL，胸壁 心臓超音波検査で異常なく，神経学的所見も認 められなかった．全体幹単純 CT にて右腎膿瘍， セフトリアキソン開始前のカテーテル尿培養で C. glabrata 105 CFU/mL，メロペネム投与前の血液 培養 2 セットは陰性，β-D-グルカン 36.2 pg/mL （ファンギテック G テスト MK Ⅱ「ニッスイ」 使用 カットオフ値 20.0 pg/mL 以下）であった ため，真菌性腎盂腎炎，腎膿瘍と考え，FLCZ 経口 100 mg/day を開始した．FLCZ 投与前の血 液培養 1 セットは陰性であった．7 日間投与に て，体温 36.7℃，CRP 1.1 mg/dL と軽快したた め退院した．FLCZ は外来で継続し，計 12 日 間投与で終了した．その後無症候性膿尿が続き， カテーテル尿の培養にて C. glabrata が 2015 年 まで間欠的に検出された．両腎に小砕片が残存 し次第に増大しており，結石に付着した無症候 性真菌尿と考え抗真菌薬治療は行わなかった． 2015 年に右腰部鈍痛で受診し，腹部単純 X 線 にて右腎盂尿管移行部結石，超音波検査にて水 腎症を認め，外来で尿管ステントを留置し，処 置による腎盂腎炎予防のため FLCZ を 3 日間経 口投与した．抗真菌薬開始前の各種検査結果は， HbA1c 9.1％，CRP 0.8 mg/dL，WBC 8,490 /μL， β-D-グルカン 22.8 pg/mL，カンジダ抗原陰性，尿 中白血球数 100 以上 /hpf，膀胱カテーテル尿培 養・右腎盂カテーテル尿培養ともに C. glabrata 104 CFU/mLが同定された．経口 FLCZ の用量は， 国内の添付文書に記載されているカンジダ症の 用量が 50～100 mg/day であることと，前回の 治療時に同用量で改善が認められたため，100 mg/dayとした． 7 日後，38℃の発熱と左腰背部痛にて受診し， 超音波検査，腹部単純 X 線にて左尿管結石に よる水腎症を認め，左尿管ステントを留置し， 緊急入院となった． 入院時検査所見：末梢血液所見では，BUN 10.2 mg/dL，CRE 0.76 mg/dL，クレアチンキナーゼ （creatine kinase: CK） 35 IU/L，CRP 4.1 mg/dL，WBC 8,210 /μL，血小板 27.9 万/μL，ステント 留置前の尿沈渣検査では，赤血球 30～49 /hpf， 白血球 100 以上 /hpf であった．
経 過
入院後経過：真菌性の左腎盂腎炎を疑い FLCZ 点 滴静注 100 mg/day を開始した．入院時の身体所 見は良好で，意識清明，収縮期血圧 109 mmHg， 拡張期血圧 81 mmHg であり，敗血症ではない と判断した．FLCZ の投与量は，コントロール 不良の糖尿病があり，腎障害の懸念から経口投 与量と同量の 100 mg で経過をみることとした． 入院時の膀胱カテーテル尿培養ではセフェム系 抗菌薬に感受性が良好な Staphylococcus hominis 103 CFU/mLが培養・同定されたが，菌量も少 なく治療対象とせず，抗菌薬の投与は行わな かった．入院時血液培養 2 セットは陰性で，入 院 2 日目血液培養を再度 2 セット施行し，陰性 であった．入院 3 日目，CRP 9.4 mg/dL，WBC 6,940 /μL，カンジダ抗原陰性，β-D-グルカン 16.1 pg/mL，39.1℃の発熱が持続していたため 真菌性腎盂腎炎がコントロールされていないと 判断し，抗真菌薬を L-AMB 150 mg に変更した （図 1）．主治医と感染制御認定薬剤師とで協議 し，急性腎障害を極力防ぐため，AMPH-B より 腎毒性の低い脂質製剤である L-AMB を選択し た．L-AMB 投与前に副作用の指標として BUN 12 mg/dL，CRE 0.79 mg/dL，血清 K 4.2 mEq/L， アスパラギン酸アミノ基転移酵素（aspartate aminotransferase: AST） 21 mg/dL，アラニンアミ ノ 基 転 移 酵 素（alanine aminotransferase: ALT） 15 mg/dL，アルカリホスファターゼ（alkaline phosphatase: ALP） 280 U/L を確認した（表 1）． 入院 4 日目（L-AMB 投与 2 日目）37.7℃へ解熱し， 入院 8 日目（L-AMB 投与 6 日目）腰背部痛が 消失した．入院 13 日目（L-AMB 投与 11 日目） 平熱が維持され，CRP 1.0 mg/dL と低値となっ たため，L-AMB の投与を 11 日間で終了した．L-AMB投与開始後より BUN と CRE は増加傾
向，血清 K は減少傾向を示し，投与終了後 11 日目（入院 23 日目）に CRE は最高値 1.12 mg/dL， 血清 K は最低値 3.1 mg/dL であった（表 1）．そ の他，BUN 12.1 mg/dL，CRE 1.12 mg/dL， CK29 IU/L，AST 16 mg/dL，ALT 18 mg/dL，カ ンジダ抗原陰性，β-D-グルカン 7.5 pg/mL と副 図 1 治療経過と効果指標の推移
FLCZ po: フルコナゾール経口，FLCZ iv: フルコナゾール静注，L-AMB：アムホテリシン B リポソーム製剤
作用や真菌性腎盂腎炎の再燃を認めなかった． その後順次左，右経尿道的腎砕石術を行い， 検尿所見は正常化した．
考 察
カンジダは，口腔内や腸管，膣などに常在する 真菌であり，免疫抑制状態などにより病原性を発 揮する可能性がある．人から分離されるカンジダ は，C. albicans が最多であるが，C. glabrata の分 離頻度が近年増加している．1）C. glabrataは，ア ゾール系抗真菌薬に対し低感受性であり，効果が 期待できる薬剤が限られることから治療薬は慎重 に選択する必要がある． カンジダ尿は入院患者でよく分離されるが，全 例で膀胱炎や腎盂腎炎などの尿路感染症を起こし ているわけではない．2）カンジダ尿症のリスク因 子としては，性別（女性）や抗菌薬使用，尿道カ テーテル留置，糖尿病などがあり，患者背景と臨 床症状などによって総合的に診断する必要があ る．3）また，カンジダ尿はカンジダ菌血症の場合 にも分離されるため，血液培養の実施が必要であ る．検査においても，汎用される β-D-グルカン は血液製剤などの使用によっても反応を示し，特 異度が低いことに留意しなければならない． 本例では，尿中 C. glabrata と白血球の存在に 加えて，カンジダ尿症のリスク因子として，性別 （女性），過去の手術歴，糖尿病があった．C. glabrataの分離・同定が続いていたことと，結石 の嵌頓による腎盂腎炎を発症したことより，C. glabrataによる腎盂腎炎と診断した． 真菌による尿路感染症で治療が必要な場合には 尿中移行性が良好な薬剤が選択される．FLCZ は 尿中移行性および腎組織移行性が良好なため，C. albicansに 対 し て 推 奨 さ れ て い る． 一 方，C. glabrataの FLCZ に対する感受性は用量依存性で あり，薬剤感受性結果がわからない時点では推奨 さ れ ず， ポ リ エ ン マ ク ロ ラ イ ド 系 抗 真 菌 薬 AMPH-Bが推奨されている．4） AMPH-Bは，幅広 く真菌に使用可能であり，なおかつ抗菌活性も高 いが，副作用である腎毒性を発現する割合が高く 使用しにくい． 本例においても，腎毒性の懸念から AMPH-B ではなく，L-AMB を選択した．米国感染症学会 （Infectious Diseases Society of America: IDSA） ガ イドラインでは，尿路感染症への脂質製剤使用は L-AMBの腎クリアランスが 0.495 ± 0.25 mL/h･kg と，AMPH-B の 4.1 ± 0.68 mL/h･kg に対し非常に差があり，5）尿中濃度が達成できないために推奨
されていない．4）しかし，参考文献はないが，欧州
臨床微生物学会（The European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: ESCMID）ガ
イドライン 6）ではカンジダによる腎盂腎炎に対 し，L-AMB による薬物治療の選択肢が掲載され ている．また，L-AMB と同様に尿中排泄率が低 い 7）キャンディン系抗真菌薬カスポファンギンで は尿路感染症に対する治療成功例が報告されてい る．8）このことより，尿中排泄率だけではなく感 染臓器への移行性 9-11）にも着目する必要がある． つまり，尿路感染症のなかでも下部尿路感染症で は尿中排泄率が高い薬剤を選択し，腎実質の尿路 感染症である腎盂腎炎等では腎への移行性が高い 薬剤を選択する必要があると考えられる． そこで，IDSA ガイドラインでポリエンマクロラ L-AMB 投与日数 1日目 4日目 8日目 11日目 終了後4日目 終了後7日目 11終了後日目 24終了後日目 26終了後日目 CRE（mg/dL） 0.79 0.88 0.88 0.98 1.06 1.05 1.12 0.83 0.71 K（mEq/L） 4.2 4.0 3.8 3.4 3.3 3.2 3.1 3.8 3.7 BUN（mg/dL） 12 12.4 15.2 18.2 13 17.4 12.1 14.6 7.5 ALP（U/L） 280 282 292 290 273 289 317 463 297 AST（mg/dL） 21 18 18 21 15 17 16 22 18 ALT（mg/dL） 15 19 20 23 18 18 18 24 20
CRE: クレアチニン，BUN: 尿素窒素，ALP: アルカリホスファターゼ，AST: アスパラギン酸アミノ基転移酵素，ALT: アラニンアミノ 基転移酵素
イド系脂質製剤を推奨しない根拠となった報告に ついて考察する．尿路感染症に対しポリエンマク ロライド系脂質製剤（amphotericin B lipid complex:
ABLC）が投与された 3 例中 2 例が死亡しており，12） ABLCの尿路感染症治療が困難であることがわか る．これは，ABLC の尿中移行性が低いことに加え て，腎組織内濃度および血中濃度が得られなかっ たことに起因していると推察する．すなわち，ポリ エンマクロライド系抗真菌薬の投与量における尿 中濃度の割合は，ABLC 0.9 ± 0.4％（添付文書より 引用，ABELCET®（Amphotericin B Lipid Complex Injection），Sigma-Tau Pharmaceuticals, Inc, 2013）， L-AMB 4.5％，5）AMPH-B 9.6 ± 2.5％と，ABLC は
L-AMB，AMPH-B よりも著しく低い．腎の組織内濃 度は，ABLC 203 ± 31 ng/g，L-AMB 537 ± 65 ng/g， AMPH-B 477 ± 145 ng/g13） と ABLC は L-AMB，
AMPH-Bの半分以下である．血中濃度曲線下面積
は ABLC 14.0 ± 7.0，L-AMB 555 ± 311，AMPH-B 17.1～36 と L-AMB が著しく高く，ABLC は AMPH-B よりも低値である．さらに，最高血中濃度は ABLC 1.7 μg/mL，L-AMB 83 ± 35.2 μg/mL，AMPH-B 1.5～2.9 μg/mL14）と L-AMB が著しく高く，ABLC は低値である．ポリエンマクロライド系脂質製剤 の中でも，特徴が大きく異なっており，薬剤毎に 使 用 可 能 な 感 染 症 は 推 奨 さ れ る べ き で あ る． ESCMIDガイドラインにおいて薬剤名 L-AMB が 明記されている点は理解できる． 本例で L-AMB が奏効した理由としては，L-AMB の尿中移行率は低いものの，高い腎組織内濃度と 血中濃度が達成できるため，腎実質の尿路感染症 である腎盂腎炎に対して有効であったことが考え られる．特に，AMPH-B 製剤の効果は最高血中 濃度 / 最小発育阻止濃度と相関がある15）ため，
ABLCや AMPH-B よりも L-AMB は著しく高い最
高血中濃度が達成できることが臨床効果に結びつ いた可能性がある． これまでの L-AMB による尿路感染症治療例は， C. albicans16）や C. krusei17）による報告であり，本 例の起因菌 C. glabrataとは異なっている．C. albicans と C. glabrata の薬剤感受性はフルコナゾールに おいて大きく異なっており，フルコナゾールに耐 性を示す C. glabrata の分離頻度が高くなってい るため，真菌性尿路感染症の初期治療薬の選択が 複雑になっている．また，C. glabrata と同様にフ ルコナゾールに耐性を示す C. krusei による嚢胞 腎に L-AMB が有効であった報告は，腎実質感染 症に L-AMB が有効であるとする本見解と一致す る．幅広い抗菌スペクトルを有する L-AMB が真 菌性尿路感染症の治療薬の 1 つとして使用できる ことで，フルコナゾールの耐性の有無にかかわら ず，初期から有効な治療が開始でき，患者の予後 や入院日数に影響する可能性が考えられる． 本例から分離された C. glabrata の薬剤感受性 は測定していないため，FLCZ に対する感受性は 不詳ではあるが，用量依存性の感受性があるため 用量が不足していたことが治療失敗につながった 可能性も否定できない．フルコナゾールの投与量 は，シンバスタチンの併用があり，CYP3A4 阻害 作用の強いフルコナゾールを高用量18）使用するこ とで横紋筋融解症，19）急性腎障害を発症する恐れ があったことと，敗血症などの重症の病態ではな かったことから内服薬と同用量としたが，FLCZ 治療開始に伴いシンバスタチンを休薬し，FLCZ の高用量使用も考慮できた．また，FLCZ 治療が 失敗した時点で C. glabrata の薬剤感受性を測定 し，FLCZ の増量も検討できたが，薬剤感受性が 判明するまでに時間を要するため，他剤への切替 で対応とした．近年，国内の C. glabrata を含む non-C. albicans の FLCZ への感受性が低下してい る報告20）もあるため，non-C. albicans による感染 症例では感受性検査の実施が望ましく，本症例に おいても 2011 年では効果が得られたが，2015 年 で治療失敗した理由の 1 つとして薬剤感受性の低 下が考えられる． 本例への L-AMB 投与による副作用として， BUNと CRE の増加と血清 K 低下が認められた． 国内第Ⅰ / Ⅱ相臨床試験においても，高い頻度で 生じていた副作用で，特別な措置（透析やカリウ ム製剤の使用等）なく投与終了後に軽快したが， 投与中から投与後まで経時的に採血等で副作用モ ニタリングが必要であった． 本例を経験し，ガイドラインによって推奨され る医薬品は異なる場合もあり，引用文献までさか のぼった批判的吟味が必要であることが認知でき
た．また，国内添付文書では，ガイドラインより 投与量が少ないことがあり，処方提案や処方せん 調剤時においても添付文書のみの情報では不足す るため，恒常的にガイドライン等の確認も必要で ある．さらに，個々の医薬品に関して，薬物動態 学的・薬力学的な差異を明確に理解することで薬 物治療支援に貢献できると考えられる． 最後に，本例は成人の C. glabrata による腎盂 腎炎に対して L-AMB が奏効したはじめての報告 である．真菌性尿路感染症のうち，C. glabrata に よる腎盂腎炎では L-AMB が治療薬の 1 つとして 使用できる可能性が示された．
利益相反
開示すべき利益相反はない．引用文献
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