PowerPoint プレゼンテーション

(1)

がんのゲノム医療実装に向けた

現状と課題：

統合データベースへの期待

トーゴーの日シンポジウム2016

〜統合データベース、実りの時へ〜

2016年10月5日

国立がん研究センター

中釜斉

(2)

“Signatures of mutational processes in human cancer”

Alexandrov L.B.,

Nature 500:415-421, 2013

様々ながんにおける体細胞のゲノム変異数

3,000 30,000 300,000カ所/ ゲノム 300 30

(3)

“Signatures of mutational processes in human cancer”

Alexandrov L.B.,

Nature 500:415-421, 2013

様々ながんにおける体細胞のゲノム変異数

3,000 30,000 300,000カ所/ ゲノム 300 30

肝臓がん

(4)

肝炎関連肝細胞がんにおける遺伝子変異の多様性

（複数のHCC症例で変異を認める遺伝子群の同定）

0 10 20 30 40 50 60 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

TP53 CTNNB1

Category Term Count % P-value List Total Pop Hits Pop Total Fold Enrichment q-value

SP_PIR_KEYWORDS phosphoprotein 162 55.1 6.92E-10 292 7263 19235 1.469292662 0.00000023 INTERPRO

IPR013032:EGF-like region,

conserved site 19 6.5 8.02E-07 260 293 16659 4.154909425 0.00049 INTERPRO IPR000742:EGF-like, type 3 15 5.1 2.14E-06 260 194 16659 4.954103886 0.0006 INTERPRO IPR006210:EGF-like 15 5.1 3.25E-06 260 201 16659 4.781572905 0.0007 SP_PIR_KEYWORDS egf-like domain 15 5.1 1.15E-05 292 230 19235 4.296083979 0.0019 UP_SEQ_FEATURE domain:EGF-like 1 12 4.1 2.25E-06 292 120 19113 6.545547945 0.0039 SMART SM00181:EGF 15 5.1 3.00E-05 175 201 9079 3.871641791 0.0043 SP_PIR_KEYWORDS polymorphism 208 70.7 4.75E-05 292 11550 19235 1.18628951 0.0052 SP_PIR_KEYWORDS calcium 28 9.5 9.42E-05 292 803 19235 2.2969515 0.0078 UP_SEQ_FEATURE sequence variant 218 74.1 1.06E-05 292 11992 19113 1.189901144 0.0092 SP_PIR_KEYWORDS bromodomain 6 2.0 2.89E-04 292 39 19235 10.13435195 0.019 SP_PIR_KEYWORDS chromatin regulator 12 4.1 4.17E-04 292 213 19235 3.711171136 0.023 INTERPRO IPR006209:EGF 10 3.4 1.66E-04 260 127 16659 5.045124167 0.025 SP_PIR_KEYWORDS disease mutation 42 14.3 5.45E-04 292 1591 19235 1.738955426 0.026 INTERPRO IPR001487:Bromodomain 6 2.0 3.69E-04 260 40 16659 9.610961538 0.044 SP_PIR_KEYWORDS tumor suppressor 9 3.1 0.001157126 292 137 19235 4.327442256 0.047 q-value was obtained by Benjamini and Hochberg’s FDR method

Pathway analysis revealed “chromatic regulator” as significant in these mutation set.

ARID1A

(5)

(6)

肺がん原因遺伝子

_(EML4-ALK)

の発見

間野博行先生

東大教授

（前自治医大教授）

Nature 448, 2007

肺がんでの遺伝子変異の発見

NEJM

363, 2010

肺がんの薬剤耐性の原因解明

EML4-ALKが強力ながん遺伝子

であることを発見

この遺伝子陽性の肺がんが

経口薬（チロシンキナーゼ阻害剤：

クリゾチニブ

）で治療可能である

ことが判明。

6

(7)

非小細胞肺がんにおける

_{EML4-ALK異常}

と

クリゾチニブの効果

(Kwak EL et al NEJM, 363,2010)

7

(8)

非小細胞肺がんにおける化学療法の効果

プラチナを含む抗がん剤治療（CT）は、best supportive care （SC) よりも有意に

生存期間を延長する。しかし、

延長期間は３ヶ月程度

。

J Clin Oncol. 2008 ; 26(28):4617-25.

(9)

中釜班（H26～28）：メディカル・ゲノムセンター等におけるゲノム医療実施体制の構築と人材育成に関する研究

(10)

保険診療（EGFR、HER2、ALK等）

• ゲノム医療の実装（TOP-GEAR）

• All Japan多施設共同・産学連携研究 • 肺・消化管・胆道がん臨床研究グループが確立した疾患の全国のがん患者企業治験１企業治験２医師主導治験 • 全がん種（とくに希少がん）の、化学療法を必要としている患者先進医療B 臨床試験 • 国産（NCC発）パネル診断 • 日常診療体系・電子カルテとの連動 • 公的資金 • 新薬薬事申請に求められる質保証された診断パネル(米国製） • ゲノム･臨床情報の共有と疾患レジストリー構築、検体二次利用による次の創薬の促進 • 公的資金（基盤部分）と企業資金（運用等）をハーモナイズ

・アカデミア・企業による新薬開発の加速

（SCRUM-Japan）

医師主導治験企業治験

10 ゲノム医療実現に向けたNCCの取り組み

治験

医療実装

(11)

NCCバイオバンク

がん試料・診療情報

次世代シーク

_{エンス解析}

治療標的となる新規遺伝子異常

RET融合遺伝子

FGFR2融合遺伝子

Kohno et al, Nat Med, 2012

Nakamura et al, Nat Genet, 2015

SCRUM-Japan

①現在のクリニカルシークエンス体制・実績

全国200超施設が

クリニカルシークエンスに参加

11

疾患遺伝子異常治験薬の種類登録数非小細胞肺がん ROS1融合 ROS1阻害薬 37 非小細胞肺がん RET融合 RET阻害薬 28 非小細胞肺がん ALK融合 ALK阻害薬 4 非小細胞肺がん ERBB2変異/増幅 抗ERBB2抗体薬 8 非小細胞肺がん BRAF変異 BRAF阻害薬 3 非小細胞肺がん MET増幅/スプライス異常 MET阻害薬 2 非小細胞肺がん PIK3CA変異 PI3K経路阻害薬 1 LC-SCRUM-Japan小計 83 大腸がん BRAF変異 BRAF阻害薬ほか 16 大腸がん FGFR1増幅 FGFR阻害薬 1 胃がん AKT1変異 AKT阻害薬 1 胃がん MET増幅 MET阻害薬 2 食道がん PIK3CA変異 AKT阻害薬 1 食道がん FGFR3-TACC3融合 FGFR阻害薬 1 GI-SCREEN-Japan小計 22 SCRUM-Japan計 105

SCRUM-Japanからの

医師主導治験・企業治験導出実績

(12)

RED: Fusion screening

Purple: Screening and therapy

Personalized Lung Adenocarcinoma Therapy Based on RET Fusion

>2,000 patients enrolled.

30 RET fusion (+) cases identified.

19 patients were treated

with

vandetanib

RET fusion protein

RET-TKIs

: vandetanib alectinib cabozantinib Tyrosine kinase

(Kohno et al, Takeuchi et al, Lipson et al, Nat Med, 2012)

Identification of RET fusion as a druggable driver aberration present in 1-2% of LADC

(Yoh et al, Lancet Resp Med, 2016)

Investigator-initiated Ph II clinical trial of vandetanib (LURET study)

Pan-Japan screening involving >200 hospitals (LC-SCRUM-Japan)

(13)

Next Step

TOP-GEAR プロジェクト(Trial of Onco-Panel for Gene-profiling to Estimate both Adverse events and Response by cancer treatment)

第1期：2013 - 2015

院内CLIA準拠ラボ

(2015.10~)

遺伝子診療部門

(2015.11~)

遺伝子パネルのバージョンアップ

品質保証されたクリニカルシークエンス

・遺伝子異常に合った

広い視野での治療法選択

(医師主導・企業治験, 適応外使用など)

・

希少がん、若年がん

・

2週間のturn-around-time

での稼働

第2期：2016～

TOP-GEARプロジェクト

遺伝子異常に基づく第I相試験参加：11例 (8%)

そのうち治療効果あり：3/9 (33%)

各種がんバイオバンク131例を解析 (成功率 85%)

独自の100遺伝子パネル (NCCオンコパネル) 担当医返却レポート • 卵巣がん(38歳) 多発肺転移 • 標準的治療を終了 • AKT1E17K_変異_同定 →AKT阻害薬の第I相試験 • 3年以上縮小を継続

cisCall

変異検出プログラム

Davies, Tamura et al. Mol Cancer Ther. 2015

ゲノム医療の実装へ

TOP-GEAR CS

①現在のクリニカルシークエンス体制・実績

13

(14)

TOP-GEAR CS ②データマネージメントプラン履行の説明・同意

担当医による

検査の説明

（

_16歳以上

）

NCCオンコパネル

による

品質保証下の

遺伝子異常検出

解析試料の

採取・選択

(

腫瘍/正常

組織)

エキスパートパ

ネルによる意義

付け

担当医による

結果の説明

治療選択

Biobank

公共DBにおける結果の公表: IRB承認済

抗Cタンパク質抗体薬による治療 A遺伝子の変異例 C遺伝子の増幅例 Aタンパク質阻害剤による治療 Bタンパク質下流分子経路阻害剤による治療 B遺伝子の変異例薬物治療を予定している患者

2週間

14

(15)

TOP-GEAR 2016

(主任：先端医療科

山本昇)

1. 院内品質保証ラボ

で遺伝子解析を行う。

2. 腫瘍組織と正常組織のペア

解析を行う。

3. 対象年齢を

16歳以上

の患者とする。

4. 希望により

結果を患者に開示

する方針とする。

114 mutation・amplification ( whole exon)

13 fusion genes

ABL1 CRKL IDH2 NF1 RAC2 ALK ACTN4 CREBBP IGF1R NFE2L2/Nrf2 RAD51C AKT2 AKT1 CTNNB1/b-catenin IGF2 NOTCH1 RAF1/CRAF AKT3 AKT2 CUL3 IL7R NOTCH2 RB1 BRAF AKT3 DDR2 JAK1 NOTCH3 RET ERBB4 ALK EGFR JAK2 NRAS RHOA FGFR2 APC ENO1 JAK3 NRG1 ROS1 FGFR3 ARAF EP300 KDM6A/UTX NTRK1 SETBP1 NRG1 ARID1A ERBB2/HER2 KEAP1 NTRK2 SETD2 NTRK1 ARID2 ERBB3 KIT NTRK3 SMAD4 NTRK2 ATM ERBB4 KRAS NT5C2 SMARCA4/BRG1 PDGFRA AXIN1 ESR1/ER MAP2K1/MEK1 PALB2 SMARCB1 RET AXL EZH2 MAP2K2/MEK2 PBRM1 SMO ROS1 BAP1 FBXW7 MAP2K4 PDGFRA STAT3

BARD1 FGFR1 MAP3K1 PDGFRB STK11/LKB1 BCL2L11/BIM FGFR2 MAP3K4 PIK3CA TP53

BRAF FGFR3 MDM2 PIK3R1 TSC1 BRCA1 FGFR4 MDM4 PIK3R2 VHL BRCA2 FLT3 MET POLD1

CCND1 GNA11 MLH1 POLE CD274/PD-L1 GNAQ MTOR PRKCI CDK4 GNAS MSH2 PTCH1 CDKN2A HRAS MYC PTEN CHEK2 IDH1 MYCN RAC1

DNA quantity 試薬代 50-1000 ng (DNA質次第) SNV accuracy _>99% InDel accuracy >90% 25万円/症例 (T+N)

(16)

#16 「臨ゲノ」一次公募中釜班（H28～）：ゲノム創薬・医療を指向した全国規模の進行固形がん、及び、遺伝性腫瘍臨床ゲノムデータストレージの構築中釜班（H26～28）：メディカル・ゲノムセンター等におけるゲノム医療実施体制の構築と人材育成に関する研究

(17)

サブテーマ (1)

SCRUM-Japan-CS

6,000例

（肺がん・消化器がん）体細胞変異 全国200超施設, 15製薬企業協働 サブテーマ (2)

TOP-GEAR-CS

600例

（多がん種。希少がん・若年がん含む）体細胞変異国立がん研究センター内稼働 サブテーマ (3)

遺伝性腫瘍-CS

600例

生殖細胞系列変異 全国17施設 医師主導・企業治験医師主導・企業治験遺伝子診療部門長期・臓器横断的ケアなど

臨床ゲノム情報統合データベースへのデータ登録

共通インターフェーズ

ゲノム創薬・医療を指向した全国規模の進行固形がん、及び、

遺伝性腫瘍臨床ゲノムデータストレージの構築

3つの現行の品質保証CSの連携データストレージ

17

(18)

CS

SCRUM-Japan

TOP-GEAR

遺伝性腫瘍

がん種

進行

肺がん・消化器がん

希少がん、若年がん

を含む

多種進行がん

遺伝性

腫瘍

検出変異

体

細胞変異

体

細胞変異

生殖細胞

系列変異

2015年

解析数

1,883例

103例

215例

研究期間内

解析予定数

6,000例/3年

600例/3年

変異データ

取得の手法

143遺伝子

ターゲットシークエンス

115遺伝子

ターゲットシークエンスサンガーシークエンス 121遺伝子ターゲット シークエンス全エクソンシークエンス

精度管理

体制

標準手順書

(院外CLIAラボ)

標準手順書

(院内CLIA準拠ラボ)

標準手順書

(院外CLIAラボ&院内ラボ等)

ゲノム創薬・医療を指向した全国規模の進行固形がん、及び、

遺伝性腫瘍臨床ゲノムデータストレージの構築

3つの現行の品質保証CSの連携データストレージ

18

(19)

国立がん

研究セ

H11.12～H28.5

対象

総計

発端者

血縁者

全登録症例1,604名

家族性大腸腺腫症

519

359

160 リンチ症候群

974

587

387 HBOC、網膜芽細胞腫

その他

111

72

39

そのうち、次世代汎用プロトコール

全ての遺伝性腫瘍

244

165

79 遺伝子検査

実施施設

検体病歴家系情報札幌医科大学（札幌）星総合病院（郡山）栃木県立がんセンター（宇都宮）信州大学病院（松本）国立がん研究センター東病院（千葉）国立がん研究センター中央病院（東京）慶應義塾大学病院（東京）国立病院機構東京医療センター（東京）日本医科大学病院（東京）浜松医科大学医学部付属病院（静岡）石川消化器内科（IRB審査中）（大阪）京都大学医学部附属病院（京都）神戸市立医療センター（神戸）国立病院機構岩国医療センター（岩国）国立病院四国がんセンター（松山）国立病院九州がんセンター（福岡）野口病院（別府） ※参加予定16/17施設でIRB承認済み

栃木県立

がんセ

浜松医科

大学

リスク評価遺伝カウンセリング開始病歴・家族歴聴取遺伝子検査遺伝カウンセリング終了

No

血縁者の受診遺伝子検査結果報告書共同研究事務局（栃木県立がんセ） Genotype-phenotype相関に 係るエビデンスの構築・提供症例登録検体送付結果報告

遺伝性腫瘍

①現在のクリニカルシークエンス体制・実績

各登録施設

結果開示フォローアップ 全ゲノム塩基配列解析・DB 公開を含む同意を得たバイオリソース集積

₁₉

(20)

20

(Shiraishi et al, Nat Comm, 2016)

(21)

21

日本と米国の肺腺がんでは

原因となる遺伝子異常の頻度が異なる

(Modified from Saito et al., Cancer Science, 2016)

日本

米国

B R A F 変異 0 .3 % H E R 2 変異 1 .9 % A L K 融合 3 .8 % R E T 融合 1 .9 % R O S 1 融合 0 .9 % N R G 1 融合 0 .3 % B R A F 融合 0 .3 % M E T エクソン 1 4 スキッピング 2 .8 % H E R 2 変異 1 .7 % A L K 融合 1 .3 % R E T 融合 0 .9 % R O S 1 融合 1 .7 % M E T エクソン 1 4 スキッピング 4 .3 %

EGFR 変異

53.0%

KRAS

変異

9.7%

陰性

25.1%

EGFR

変異

11.3%

BRAF 変異 7.0%

KRAS 変異

32.2%

陰性

39.6%

(22)

女性乳がん罹患率の日米比較

日本

米国白人

米国黒人

米国アジア・太平洋島嶼系 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 罹患率（人口 10 万対）

片野田

米国： SEER 18地域（いずれもヒスパニック系を含む）2009-2013年 日本：地域がん登録全国がん罹患モニタリング集計 2012年

• 中高年層で日本は米国白人・黒人より低く

米国のアジア系は日本在住者との中間

• AYA世代の罹患率は日米でほぼ同じレベル

(23)

卵巣がん罹患率の日米比較

日本

米国白人

米国黒人

米国アジア・太平

洋島嶼系

0 10 20 30 40 50 60 罹患率（人口 10 万対）

• 日本はAYA世代と中年層で米国より高く、高齢層で低い

• 米国のアジア系とは高齢層では同レベルだが

AYA世代と中年層は日本在住者の方が高い

片野田

米国： SEER 18地域（いずれもヒスパニック系を含む）2009-2013年 日本：地域がん登録全国がん罹患モニタリング集計 2012年

(24)

https://www.kantei.go.jp/jp/singi/kenkouiryou/siryou/pdf/h28_gaiyou.pdf

(25)

臨床ゲノム情報統合データベース整備事業一次公募採択課題

(26)

(27)

②

疾患領域 C DS その2

臨床ゲノム情報統合データベース整備事業：ゲノム医療の研究開発と実装のための３つのデータベース

③ 臨床ゲノム

統合DB

（知識ベース）

②

疾患領域A Data Storage （DS）

疾患領域A

疾患領域B

②

① RDB

（AMEDが定める

公的DB）

②

疾患領域 B DS その1

②

疾患領域 B DS その2

②

疾患領域C

生命科学・

情報学への貢献

非制限公開

・Open Access ・ClinVar相当

制限共有 or 制限公開

・Controlled Access ・fastq、bam等＋限定された臨床情報

非公開（制限共有）

・共同研究等で共有・患者個人毎の全variant vcf ＋高密度臨床情報

ガイドライン策定

ゲノム医療実装

創薬への貢献

● 臨床ゲノム情報統合データベース

整備事業

データと、その知識化・註釈付け等の、標準化・統合化支援システム Hub Hub Hub

疾患研究

疾患・遺伝子の発見

DSその2・その3のように、レベル ②の研究部分は臨床ゲノム情報統合DB整備事業の外であっても、疾患領域としては、一つの hub-and-spoke構造に参加し、レベル①・③等では合流・連携を図る場合もある。

#30

(28)

② 自治体 主導ゲノムPJ

臨床ゲノム情報統合データベース整備事業：がん領域のイメージ

③ ゲノム医療

リファレンスKB

（知識ベース）

② AMED DB整備事業 内PJ

① ゲノム解析

rawデータDB

"NBDC-Med"

② 企業資金 主体のPJ Hub

がん領域

臨床ゲノム情報統合

データベース整備事業

DBの 性格ゲノム情報臨床・検体情報ﾃﾞｰﾀ共有レベル ③ ゲノム医療リファレンス KB (ClinVar) 分析的妥当性と ACMG 5段階評価付き変異・多型 (variant) 性・年齢階級・原発巣臓器・TNM・病理診断・試料の種類・検査法 (wet/dry)・検査年月・ actionable mutation・変異割合・治療法・ RECIST等非制限公開（Open Access） ② 共同研究体 DB vcf プロトコールが規定する高密度臨床情報・検体品質管理情報・解析条件情報共同研究者間共有 ① ゲノム rawデータDB bam、 fastq 主病名制限共有制限公開

• レベル②のDBは研究者の着眼点・

創意工夫・研究資金確保等の点で

多様性が発揮されるところ。

• 知財や論文が生まれ、独創的研究

者の人財育成の場でもある。

• 我が国として様々なPJを重層的に

実現し、レベル①・③で連携を図

る。

体細胞変異解析の場合のDB例

データと、その知識化・註釈付け等の、標準化・統合化支援システムデータと、その知識化・註釈付け等の、標準化・統合化支援システム疾患横断的解析

#31

(29)

ゲノム医療に向けたネットワーク構築

KB：知識ベース

医療リファレンス

一般公開

DBその１

一般研究用

制限公開

DBその２

共同研究用

制限共有

Hub

がんゲノム

医療拠点

#1

医療拠点

#2

がんゲノム

医療・解析

拠点#A

解析拠点

#C

医療拠点

#3

医療

#4

解析

#B

医療拠点

#5

中釜理事長所信説明会（5/10/2016） http://www.ncc.go.jp/jp/information/press/20160510.html

#32

(30)

Use Case に基づく臨床ゲノム情報統合DBの

利用イメージ

H27年度ゲノム医療実用化推進研究事業

メディカル・ゲノムセンター等におけるゲノム医療実施体制の

構築と人材育成に関する研究（中釜班）

#33

(31)

Use Case 1：がん、診療、somatic、target sequencing

遺伝子 AA変化アレル頻度分類 gene A p.L307S 19.7 % 体細胞変異 gene B p.A83X 20.8 % 体細胞変異 gene C p.D271G 53.9 % 生殖細胞系列変異 gene D p.R736P 54.6 % 生殖細胞系列変異検出変異リスト（腫瘍含有率：40%） gene A, p.L307S と gene B, p.A83X を COSMICで検索

登録なし

gene A, p.L307S とgene B, p.A83X を日本人

症例からなる臨床ゲノム統合DBで検索

gene A, p.L307S

が複数の症例でヒット、ドライバー変異の可能性大

分子標的薬の選択へ gene A, p.L307S geneA, p.L307S 7 臨床ゲノム統合DB （知識ベース）

①

②

③

④

⑤

⑥

遺伝子解析データ（抜粋）遺伝子解析データ（抜粋）（利用者）がんの専門医療施設における臨床検査科の医師あるいは技師。（利用目的）がん組織の体細胞変異を解析する多遺伝子パネルによるクリニカルシークエンスの結果の医学的解釈。

#34

(32)

Use Case 2：がん、診療、somatic、target sequencing、secondary findings confirmed

遺伝子 AA変化アレル頻度分類 dbSNP HGVD等 gene A p.L307S 19.7 % 体細胞変異 − − gene B p.A83E 20.8 % 体細胞変異 − − gene C p.D271G 53.9 % 生殖細胞変異 − − gene D p.R736P 54.6 % 生殖細胞変異 − − 検出変異リスト（腫瘍含有率：40%） gene C, p.D271G と gene D, p.R736P をClinVar で検索 gene C の同じ座位における他のアミノ酸へのミスセンス変異が遺伝性腫瘍Zと診断された複数の症例でヒット。同じ座位は生物種間でもよく保存されている。

登録なし

病的変異の可能性 Common SNPではないことを確認 hereditary tumor Z gene C, p.D271P gene C, p.D271P hereditary tumor Z ₅ タンパク質立体構造上重要、かつ種間で保存されたアミノ酸残基における変異 unknown significance 臨床ゲノム統合DB （知識ベース）

③

④

Use Case 1

⑤

常染色体優性遺伝形式を示す遺伝性腫瘍の原因遺伝子であることが知られている gene C , gene D に認められた変異を日本人症例からなる臨床ゲノム統合DBで検索

⑥

Common SNPではないことを確認遺伝子解析データ（抜粋）

#35

(33)

Use Case 3：がん、診療、somatic、target sequencing、secondary findings denied

gene D, p.R736P をClinVarで検索登録なし続けて gene D, p.R736P を日本人症例からなる臨床ゲノム統合DBで検索がんDS ログインID user パスワード _******* ログイン gene D, p.R736P gene D, p.R865X Pathogenic gene D, p.R736P変異を持つ症例のgene Dに、病気の原因変異として確定している他の変異（p.R865X）の存在を確認 → p.R736P に病的意義はないと判断臨床ゲノム統合DB （知識ベース）がんDS （制限共有）登録なし。がん領域研究班に連絡、協議の上、がんDSを検索

⑤

⑥

⑦

⑧

遺伝子解析データ（抜粋）遺伝子 AA変化アレル頻度分類 dbSNP HGVD等 gene A p.L307S 19.7 % 体細胞変異 − − gene B p.A83E 20.8 % 体細胞変異 − − gene C p.D271G 53.9 % 生殖細胞変異 − − gene D p.R736P 54.6 % 生殖細胞変異 − − 検出変異リスト（腫瘍含有率：40%）

③

④

Use Case 1 Common SNPではないことを確認

#36

(34)

WES

ACMG 56遺伝子リスト中で検出された生殖細胞系列変異遺伝子 AA変化疾患 dbSNP HGVD等 DSP p.P9A 不整脈性右室心筋症 − − （ARVD/C） DSP, p.P9A をClinVarで検索

登録なし

DSP, p.P9A を日本人症例からなる臨床ゲノム統合DBで検索臨床ゲノム統合DB （知識ベース） DSP, p.P9A の変異が拡張型心筋症と診断されていた合計2例の独立した症例に見いだされた WES DSP DSP WES DSP, p.P9A DSP, p.P9A 心疾患リスクとの関連を示唆心毒性のある抗がん剤選択に対する注意喚起二次的所見として返却すべきかについての検討希少・難病DS （循環器疾患） Common SNPではない登録なし。希少・難治性領域研究班の循環器疾患グループに連絡、協議の上、希少・難病DS を検索希少・難病DS（循環器疾患） ログインID user パスワード _******* ログイン

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（利用者）がんの患者の血液検体を用いて生殖細胞系列の多型を解析する大学医学部の研究者。（利用目的）「研究の過程において当初は想定していなかった、提供者及び血縁者の生命に重大な影響を与える偶発的所見（incidental findings）が発見された場合における遺伝情報の開示」（ゲノム指針より）を約束している研究において、全エクソーム解析（WES）から見出された偶発的・二次的所見に関する検索。

Use Case 5：がん、研究、germline、whole exome sequencing（WES）、incidental findings

(35)

WES or WGS

…

検出変異（VCFファイル） VCFファイル認知症 gene X ミスセンス or ナンセンス変異 gene X に検出された全てのミスセンス・ナンセンス変異について、同一変異が認知症の複数症例で報告されているものがないか臨床ゲノム統合DBで検索。臨床ゲノム統合DB （知識ベース） gene X, p.M1T gene X, p.N596K 5 1 1 一般健常者ではほとんどみられない、gene X のミスセンス変異が、複数の認知症症例で報告されていることがわかった。機能解析へ

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Brain Heart Colon Kidney Liver Lung Spleen Stomach Esophagus Bladder Pancreas gene X に注目脳で発現先行GWAS研究

⑤

遺伝子解析データ（抜粋）遺伝子解析データ（抜粋）遺伝子解析データ（抜粋）

⑥

⑦

（利用者）認知症に関心のある研究者。（利用目的）認知症のゲノムワイド関連解析（GWAS）で疾患関連領域が絞られた後に、その領域に存在する変異・多型の種類と存在を調べる、もしくは、当該遺伝子機能から推測される関連遺伝子群の変異・多型の種類と存在を調べる。

Use Case 7：認知症、研究、germline、WES or WGS

(36)

・・・ gene Z gene Z の全ての変異について日本人症例からなる臨床ゲノム統合DBで検索 gene Z 臨床ゲノム統合DB （知識ベース）高齢健常者高齢健常者 2 3 gene Z の変異は、同疾患あるいは類似疾患では見つからなかったが、一部が高齢健常者の症例に報告があることがわかった希少・難治性領域研究班に連絡、協議の上、希少・難病DSにアクセスし、遺伝子を限定せず同疾患あるいは類似疾患で追加検索を行った。同疾患・類似疾患 Unknown Significance gene H, p.R30W 3 これまで未報告のgene H の変異が複数の症例で見つかった。 → 新規診断治療法の開発、ドラッグリポジショニングの応用 gene H の変異が見つからなかった症例については、RDBから対象疾患症例のfastqファイルを入手し、詳細な比較検討を行った。 gene Hにおいて、染色体構造異常や遺伝子制御領域の変異を検出

①

_②

_{遺伝子解析データ（抜} 粋）遺伝子解析データ（抜粋）希少・難病 DS 遺伝子解析データ（抜粋）遺伝子解析データ（抜粋）

③

④

⑤

RDB (AMED が定める公的DB)

⑥

（利用者）単一遺伝子病の研究をしている研究者（利用目的）未知の原因遺伝子の変異候補を同定する。

Use Case 13：難病・希少疾患、研究、関心のある遺伝子領域

#39

(37)

ゲノム診断支援システム整備事業

(38)

第4回ゲノム医療等実用化推進TF（1/27/2016）

(39)

H28年度「臨床ゲノム情報統合データベース整備事業」概要

(40)

説明・同意

試料の採取

結果の報告

治療・予防法の説明

追跡・臨床試験等

臨床ニーズの理解、症

例選択・

ゲノム解析法選択

ニーズに応じた技術

開発・至適化、解析

変異情報の臨床的

有用性判断、

国内外臨床試験動向

遺伝カウン

セリング、

ELSI理解

変異等ゲノム情報の取得・解釈

in silico解析、in vitro/in vivo機能解析

日本人における変異の理解

病理学・疫学・遺伝学の専門知識

データ集積・

統合解析

詳細かつ正確な診療情報

を用いた病因病態の理解

多分野の専門家による

合議と報告書作成

バイオインフォ

マティクス解析

品質保証下での

ゲノム解析

(次世代シークエンサー等)

PowerPoint プレゼンテーション

がんのゲノム医療実装に向けた

現状と課題：

統合データベースへの期待

トーゴーの日シンポジウム2016

〜統合データベース、実りの時へ〜

2016年10月5日

国立がん研究センター

中釜 斉

“Signatures of mutational processes in human cancer”

Alexandrov L.B.,

Nature 500:415-421, 2013

様々ながんにおける体細胞のゲノム変異数

“Signatures of mutational processes in human cancer”

Alexandrov L.B.,

Nature 500:415-421, 2013

様々ながんにおける体細胞のゲノム変異数

肝臓がん

肝炎関連肝細胞がんにおける遺伝子変異の多様性

（複数のHCC症例で変異を認める遺伝子群の同定）

TP53 CTNNB1

Pathway analysis revealed “chromatic regulator” as significant in these mutation set.

ARID1A

肺がん原因遺伝子

(EML4-ALK)

の発見

間野博行先生

東大教授

（前自治医大教授）

Nature 448, 2007

肺がんでの遺伝子変異の発見

NEJM

363, 2010

肺がんの薬剤耐性の原因解明

EML4-ALKが強力ながん遺伝子

であることを発見

この遺伝子陽性の肺がんが

経口薬 （チロシンキナーゼ阻害剤：

クリゾチニブ

）で治療可能である

ことが判明。

非小細胞肺がんにおける

EML4-ALK異常

と

クリゾチニブの効果

(Kwak EL et al NEJM, 363,2010)

非小細胞肺がんにおける化学療法の効果

プラチナを含む抗がん剤治療（CT）は、best supportive care （SC) よりも有意に

生存期間を延長する。しかし、

延長期間は３ヶ月程度

。

J Clin Oncol. 2008 ; 26(28):4617-25.

• ゲノム医療の実装（TOP-GEAR）

・アカデミア・企業による新薬開発の加速

（SCRUM-Japan）

10

ゲノム医療実現に向けたNCCの取り組み

治験

医療実装

NCCバイオバンク

がん試料・診療情報

次世代シーク

エンス解析

治療標的となる新規遺伝子異常

RET融合遺伝子

FGFR2融合遺伝子

SCRUM-Japan

①現在のクリニカルシークエンス体制・実績

全国200超施設が

クリニカルシークエンスに参加

11

SCRUM-Japanからの

医師主導治験・企業治験導出実績

Personalized Lung Adenocarcinoma Therapy Based on RET Fusion

>2,000 patients enrolled.

30 RET fusion (+) cases identified.

19 patients were treated

with

vandetanib

RET fusion protein

中釜斉

_(EML4-ALK)

経口薬（チロシンキナーゼ阻害剤：

_{EML4-ALK異常}

_{エンス解析}

第1期：2013 - 2015

_16歳以上