Title
フラダンチン50mg錠の使用経験
Author(s)
田村, 一; 中村, 宏; 川村, 猛
Citation
泌尿器科紀要 (1966), 12(6): 569-575
Issue Date
1966-06
URL
http://hdl.handle.net/2433/112972
Right
Type
Departmental Bulletin Paper
Textversion
publisher
569 .泌尿 紀 要12巻6号 昭 和41年6月
フ ラ ダ ン チ ン50mg錠
の 使 用 経 験
慶応義塾大学 医学部 泌尿器科教室
田
村
一
中
村
宏
川
村
猛
USE OF 50 mg ENTEROCOATED
TABLETS
OF FURADANTIN
IN URINARY
TRACT
INFECTIONS
Hajime TAMURA, Hiroshi NAKAMURA
and Takeshi
KAWAMURA
From the Department of Urology, School of Medicine, Keio University
(Director : Prof. H. Tamura, M. D.)
Nitrofurantoin,
composed by Dodd and Stillman
in 1944 is most widely used for various
urological
infections.
However,
side effects of this drug, especially
nausea,
vomiting
and
other gastrointestinal
disturbances
can not be overlooked
when given in large dose.
Oc-currence
of these untoward
effects in remarkable
percentage
of patients
was reported
by
Mintzer,
Hasen and Carroll.
In this
paper,
the
effectiveness
and the side effects were examined
by giving 50 mg
enterocoated
tablets
of Furadantin.
Fifty
two cases of urinary
tract
infections
were
treated
with oral administration
of 200 mg per day for adult.
Of 52 cases,
73.1 % was well
controlled
and clinically
cured,
while
the side effects
were observed
in only 12.3 % (nausea
6, vomiting
1 and fever 1 : 8 cases).
These results
indicate
that
this method of administration
reduced
the side effects by
using 100 mg enterocoated
tablets in a daily dose of 400 mg.
To confirm the
effectiveness,
the average
urinary
concentration
of Furadantin
after
oral administration
of 50 mg tablet
was measured
on three normal
adults.
It was found
that the urine level has kept above 60 mcg/ml
for 6 hours.
This
level
appeared
to suppress
most agents in urine of the urinary
tract infection,
because
it was demonstrated
that
the minimal
inhibitory
ccncentration
of this drug was
less than
50 mcg/ml
on 181 strains
cultured
from various
urological
infections
in our
division.
Moreover
this
concentration
effected
in similar
manner
to almost
all of 22
multiresistant
gram-negative
strains
which had been cultured
from patients.
尿 路 感 染 症 の 治 療 は,多 く の 種 類 の サ ル フ ァ 剤 や 抗 生 物 質 の 出 現 に よ っ て,著 し く容 易 に な っ た.し か し そ れ ら に 対 す る 耐 性 菌 の 発 生 に よ っ て 新 た な 問 題 が 生 じ て 来 た. 第2次 大 戦 中 莫 大 な 費 用 が 新 し い 抗 生 物 質 や 化 学 療 法 剤 の 発 見 の た め に 用 い ら れ た.後 者 の 中 にDoddとStillmani)の 発 見 し たNitro-furanが あ る.こ れ は 安 定 性,広 い 抗 菌 力,耐 性 菌 の 出 現 し難 い こ と な ど多 くの 優 れ た 特 徴 を 持 っ 優 れ た 化 学 療 法 剤 で あ る こ と が 判 り,次 第 に 臨 床 上 使 わ れ る よ う に な っ て 来 た.し か し嘔 気 ・嘔 吐 の 副 作 用 が 比 較 的 高 頻 度 に 見 られ, Minzer2}等 は24%に,Hasen4}等 は25%に, Carro113)等 は33%に 嘔 気 を 認 め た と報 告 して い る.そ の 後 腸 溶 錠 が 出 来,市 川 等5)は19例 中 2例 に 軽 度 の 胃 腸 障 害 を 認 め た と 発 表 し,嘔 気
570 田村 他=フ ラダ ンチ ソ50mg錠 の使 用 経 験 は 少 な く な っ た と の 報 告 も あ る が,わ れ わ れ の 経 験 で は や は り16例 中4例 に 嘔 気 を 認 め(表 5),や は り可 成 り高 率 に 嘔 気 の あ る こ と が 判 っ た. 筆 者 の 一 人 中 村 は,ニ ュ ー ヨ ー ク のMount SinaiHospita1に 留 学 中.フ ラ ダ ソ チ ソ は す べ て50mg錠 で1日4回 毎 食 直 後 お よ び 就 寝 前 に 投 与 さ れ,し か も 臨 床 的 に ユ00mg錠 と ほ と ん ど 違 わ な い 効 果 を 示 し,嘔 気 の 出 現 率 の 低 い こ と を 経 験 し,慶 応 病 院 泌 尿 器 科 の 外 来 お よ び 入 院 患 者 の 尿 路 感 染 症 を 有 す る 者 に 使 用 し,次 の ご と き 結 果 を 得 た.
臨
床
成
績
65名 の尿 路 感 染 症 を 有す る者 お よび そ の 疑 い の あ る もの に,50mgフ ラダ ソチ ソ腸 溶 錠 を1日4回,毎 食 直 後 お よび就 寝 前 に1錠 宛 投 与 した,就 寝 前 に 内服 す る際 に は牛 乳 また は菓 子類 と一 緒 に 服 用 させ る よ うに した,投 与 期 間 は 症 例 に よ り種 々で,2日 乃至114日 で あ っ た.65人 中6人 に嘔 気 を,1人 に嘔 気 お よび 嘔 吐 を,1人 に 発 熱 を 認 め た(表5).嘔 気 と共 に 嘔 吐 を 有 した1名 は 投薬 を 中止 せ ざ るを 得 なか つ た が,他 に投 薬 を 中止 しな け れ ば な らな い 程 重 篤 な副 作 用 を 有 した 者 は いな か つ た.表1に 示 す 如 く,65名 中,フ ラ ダ ソチ ン投 与 前 後 に お い て完 全 に 臨 床 お よび検 査 成 績 の揃 つ た52例 に つ い てみ てみ る と,急 性 の感 染 症 で は 臨 床上 お よび 検 査 成績 上 治 癒(5.6%)お よび臨 床 的 治 癒 また は 軽 快(83.3%)を 合 わ せ88,9%に 有 効 で, 無 効 だ った もの は11.1%に 過 ぎな い.こ こに臨 床 上 お よび検 査 成 績 上 治癒 とは,す ぺ て の 臨床 症 状 が 全 くな くな り,尿 培 養 が陰 性 とな り,尿 検 査 も沈 渣 で 白 血 球 が 全 く消 失 す るか,強 拡 大 で 一 視 野 当 り2個 以 下 とな っ た も のの み を指 す,一 つ で も症 状 が残 っ てい た り, 検 査 成 績 で ひ っかか る もの は この項 目か ら除 外 した, 急 性 感 染症 は 外 来 患 者 に 多 く,観 察 期 間 が 短 か くな り 勝 ち な 為,こ れ ら の うち 一つ 位 ひ っか か る もの が多 く,臨 床 上 お よび 検 査 成 績上 治癒 が 見 か け 上 少 な くな った もの と思 わ れ る.何 れ に し て も無 効 例 は11.1%で 急 性 感 染 症 に 対 して は 極 め て有 効 な こ とが 判 る,薬 剤 投 与 期 間 は 最 低2日 で 効果 が 認 め られ,長 い もの で も 16日,平 均7.1日 の投 与 を行 な った. 慢 性 感 染 症 また は器 質的 乃 至 閉 塞 性 疾 患 を有 す る も ので は,臨 床 上 お よび検 査 成 績 上 治 癒20.6%,臨 床 的 治 癒 また は 軽 快44.1%で 無 効 は35.3%と な って お り, や は り急 性 感 染 症 に 比 べ る と効 果 が 落 ちて い る こ とが 判 るが,耐 性菌 の 出現 が 殖 え て来 て い る今 日,他 の化 学 療 法 剤 また は抗 生 物 質 を使 用 して も,慢 性感 染 症 に 対 して は この程 度 の効 果 しか 得 られ な い もの と思 わ れ る.慢 性感 染症 では 最 高114日 間,約4ヵ 月間 連 続 投 与 した が,副 作 用 の認 め られ な か った 症 例 もあ る, これ らの症 例 の うち,代 表 的 な もの を ひ ろ っ て ま と め て み る と表2の 如 くに な る.こ れ を見 る と大 腸 菌 に よ る膀 胱 炎 に は殆 ん ど全 例 に お い て 有効 な ことが 判 る が,同 じ大 腸 菌 で も腎 孟 腎 炎 とな る と約 半 数 に お い て 有 効 とな る こ とが 知 られ る.変 形 菌 に よ る膀 胱 炎 で1 例 に お い て無 効 で あ るが,そ の 他 で はCitrobacter, Klebsiella,Achromobacterの3種 の菌 の混 合 感 染 に よる 膀 胱 炎 に も 臨 床 上 軽快 とな っ た 例 が あ る.腎 孟 腎炎 で は大 腸 菌 の 他,緑 膿 菌,黄 色 ブ ドウ状 球 菌, Klebsiellaと 変 形 菌 との 混 合感 染,Rettgerella,腸 球 菌,小 球 菌 の3種 混 合 感 染 に も無 効 だ った 例 が 認 め られ る が,Klebsiella,緑 膿 菌,腸 球 菌 の3種 混 合 感 染 に よる難 治 例 に も軽 快 とな った症 例 も あ る.菌 種 に よる臨 床 上 の有 効 度 を 見 るた め に表3を 作 製 した.大 腸 菌,Klebsiella,緑 膿菌 に対 して は臨 床 上 極 め て 有 効 で,変 形 菌,Rettgerella,腸 球 菌 に 対 し て も 有 効 な る ことが 知 られ た.Morganella,黄 色 ブ ドウ状 球 菌,緑 色連 鎖 状 球 菌,小 球菌 に対 し ては 症 例 数 も少 な い の で は っ き りした こ とは い え な い が,何 れ も無 効 だ 表1.尿 路感 染 症52例 に お け る50mgフ ラ ダチ ソ腸溶 錠 の効 果疾
患
の 種
類
急
性
感
染
症
慢性感 染症 お よび器質的
または閉塞性疾患
患者数
18 34結
果
鶏 叢 馴 難 騰 劉 無
効
治 療 期 間
数
%
数
%数
%1平
均1範
囲
1 7 5.6 20.6 15 15 83.3 44.1 2 12 Il.1 35.3 7.1日 19。5 2-16日 3-114計
'52 8 15.・1・ ・1・ ・.・114126.9116.212-114田村 他=フ ラ ダ ンチ ン50mg錠 の 使 用経 験 表2.50mgフ ラ ダソ チ ン腸 溶 錠 に よ る尿 路 感 染症 の 治療(1日 量200mg) 571 表3.50mgフ ラ ダ ンチ ソ腸 溶 錠 の臨 床 的効 果
診曝
禦1病
原
菌i結
果
病
原
菌
翻
炎
腎孟
腎炎
1-,1。.,。!i l・-11rP欝 ・甜i忌 12 13 14lRettgerellal
Pseudomonas
Citrobacter IK,・b・i・11・ Achromobacter 臨 床 上 お よび 検 査 成 績E
上 治 癒5例;臨 床 上 治 癒4例 臨 床 上 お よび 検査 成 績 上 治 癒1例;無 効1例陣 床上治癒
1臨 床上治癒
臨床上治癒
臨 床 上 お よび 検 査 成 績 上 治 癒2例;軽 快3例 ;無 効4例 臨 床 上 お よび 検 査 成 績 上 治 癒2例;軽 快2例 臨 床 上 お よび 検 査 成 績 上 治 癒1例;無 効1例 E.coli Klebsiella Pseudomonas Proteusvulg.&mirabilis 15-23 24-27 28-29 3Q 31 32 33 34 35 36 37 Rettgerella β一hemo.Streptococcus Enterococcus Citrobacter Achromobacter E.coli Klebsiella Pseudomonas Morganella Proteusvu19. &milabilis Enterococcus Staphylococcus aureUS KIebsiella ProteusVu19. Pseudomonas Rettgerella Rettgerella Morganella Staphylococcusaureus Streptococcusviridans Micrococcus有 効
無 効
13 6 4 3 2 2 1 1 1 0 0 O 0 6 1 Enterococcus 2 Micrococcus Klebsiella 工 0 Pseudomonas 1 Enterococcus ・り ○ 1 1 1 1無
効
合
計
331,6
軽
快
軽
快
無
効
無
効
軽
快
」無
効
軽
快
つた.薬 剤投 与 前後 の 尿培 養 の比 較 に よ り菌 の 消失 を 認 め た 率 を 菌 種 別 に 見 て み る と 表4の 如 く に な り, 臨 床 例 と全 く同 様 に,大 腸 菌,Klebsiella・ 緑 膿 菌 ・ 変 形 菌 で 高 率 に 菌 の 消 失 を 認 め て い る,腸 球 菌, Morganella,黄 色 ブ ドウ状 球 菌,Citrobacter・ 緑 色 連 鎖 状 球菌,Achromobacterで は症 例数 が 少な い が 菌 の消 失 を 見 て い る.フ ラ ダ ソチ ソ投 与 後 の尿 培 養 で 認 め られ た 菌 で は,大 腸 菌,変 形 菌,緑 膿 菌,Klebsiella, Rettgerella,白 色 ブ ドウ状 球菌 等 が あ り,何 れ も,慢 性 の しか もあ る疾 患 に 続 発 した尿 路 感 染 症 に 認 め られ て い る.副
作
用(表5)
50mg腸 溶 錠 で は65人 中6人 に嘔 気 の み を,1人 に 嘔 気 と嘔吐 とを 認 め た.100mg腸 溶 錠 で は16人 中3 人 に 嘔 気 のみ を,1人 に 嘔気 と嘔 吐 とを 認 め て い る. 50mg錠 で1例 に 発 熱 を認 め たが,頭 痛,奪 麻 疹,四 肢 しび れ感,眩 量 等 は1例 も認 め られ な か った. 嘔 気 の 発 生 率 につ いてCarroll等 は 量 を減 らす こ とに よ り発 生 率 が低 くな る とは 思 わ れ ない と述 べ て い るが,わ れ わ れ の経 験 では 確 か に 嘔 気,嘔 吐 の 発 生 は 50mg錠 で 少 な くな って い る.ま た嘔 気 の起 こ る機 序 は,空 腹 時 服 用 に そ の発 生 の 高 くな る こ とか ら,フ ラ ダ ソ チ ソの 胃粘膜 刺 戟 に よ る もの と考 え られ るが,そ の他 に フ ラ ダ ソチ ソを 点滴 静 注 を行 っ て も,そ の濃 度 が高 くな る に つ れ,急 激 に 嘔気 発 生 率 の 高 くな るこ と,Compazineを 同時 に 投 与す る と嘔 気 が 約 半 分 に 減 少す る等 の 事 実 よ り(C・E・Catlow6)),中 嘔 神経 系 の作 用 も多 分 に干 与 して い る もの と考 え られ る.基
礎 事
項
フ ラダ ソチ ソ50mg腸 溶 錠 の 臨床 効 果 お よび 副作 用 は 以上 の如 くで あ る が,基 礎 事項 として100mg錠 と比較 した 尿 中 濃 度 お よび 排 泄 を検 討 す る と共 に 尿 路572田 村 他=フ ラダ ンチ ソ50mg錠 の使 用 経験 表4,尿 路 感 染症 患 者 の 尿中 に 出現 した細 菌 の頻 度 と50mgフ ラ ダ ンチ ン腸 溶 錠 に よ る治 療 効 果
病
原
菌
E.coli Klebsiella Pseudomonas Proteusvulg.&mirabilis Rettgerella β一hemo.Streptococcus Morganella Enterococcus StaphylococcusaUreus Citrobacter Streptococcusviridans Achromobacter Staphylococcusalbus Providencia Micrococcus Bacteriumanitratum治癒前の
症 例 数
18 7 5 5 3 2 1 1 1 1 1 1 0 0 0 0 治療 に よ り菌 の 消 失 を 見 た もの症例数
13 6 4 ・3 1 1 1 1 1 1 1 1 0 0 0 0%
72.3 85.7 80。0 60.0 33.3 50.O lOO.O lOO.O lOO.0 100.0 100.0 100.0 0 0 0 0 治 療 に よ り菌 の消 失 しな か った もの合
計
7 3 4 6 3 0 0 1 1 1 0 0 3 2 ユ 1 一 次 的急 性 陳
性
1 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 王 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0二
次
的
急
性
慢 性
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 3 3 3 2 0 り O l O O O 3 2 1 1 表5.フ ラ ダ ソ チ ソ の 副 作 用 錠 剤*のmg数 症 例 数 嘔 気 の み 50 三〇〇 65 16 6 3駆 お耀
発
熱}頭
痛
奪 麻
疹
1 1 1 0 0 0 0 0一
表6。 フ ラダ ン チ ンの 尿 中 濃 度 (正 常 人2例 平 均)単 位mg/cc *何 れ も腸 溶 錠 表7フ ラ ダ ソ の尿 中 回 収 (正常 人2例 平 均)単 位mg＼
ぺ間
投与量'＼
aOOmg投 与 50mg投 与1/2
0.11 0,09 1 0.45 0,15 2 0.37 0.11 4 0.22 0.06 6 O.06 0.09試
吻
100mg投 与 50mg投 与 9.0 3.6 1 2 4 6 1ト 13.917.9119.56.31i
5・9i4●9i'0・4{`・76時 間 内
尿中回収率
58.5%
(58.5mg)
61.0%
(30.5mg)
感 染 菌 の フ ラ ダ ソチ ンに対 す る感 受 性 を 調 査 し た の で 追 加す る. 血 中濃 度 は 諸 家 の 報 告 す る通 り 異 常 に 低 く尿 中濃 度 の み をStaphylococcuspyogenesvar,aureus 209Pを 試 騨 菌 とす る カ ッ プ法 に よ り測 定 した.フ ラ ダ ンチ ソ100mg錠,501ゴ9錠 を そ れ ぞ れ 正 常 人2例 に投 与 し,投 与 後30分,1時 間,2時 間,4時 間 お よ び6時 間 の 尿 中 濃度 と尿 中 排 泄 量 を 測 定 した(表6お尿
=震
a4 e.3 a.2 e.! ' ノ ア ' ' ノ! ! !/タ
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田村 他=フ ラ ダ ンチ ン50mg錠 の使 用 経 験拠ズ
夢
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緯 〆
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鷺
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弓/23456時 間 ㎎ 20 '5 〆o 5 図1.フ ラダ ソチ ソ の尿 中濃 度 と尿 中 排 泄 尿 中 排 泄 573 よぴ7) 尿 中濃 度 は 両 者 共1時 間 後 に 最 高 とな り,そ の 濃 度 比 は 約3:1で あ った.そ の 尿 中 排 泄 は6時 間 で 100mg投 与 の 場 合58 .5%,50mg投 与 の場 合61%と 大 差 は 認 め られ な か った. これ を グ ラ フにす る と図1の よ うに な り,100mg投 与 の場 合 に 比 し,50mg投 与 では 尿 中濃 度 が 低値 を示 めす の は 当然 で あ る が,濃 度 のpeakが 低 く,や や 持続 す る傾 向 が 認 め られ る.何 れ に せ よ,50mg錠1 回投 与 に よ り尿 中濃 度 は投 与 後6時 間 以 内で は 少 な く と も60mcg/m1を 保 持 す る こ とが 判 明 した, 次 に昭 和39年2月 よ り9月 に至 る期 間 に 当慶 大 泌 尿 器 科 に お い て 尿 中 よ り分離 され た 分 離菌 の 中,フ ラダ ソ チ ソ感 受性 試 験 を 行 な って い る181株 につ き,そ の 感 受 性 を 検討 した 結 果 は表8の 如 くで あ る.感 受性 は 全 てPaperDisc法3濃 度,5r,20γ,100γ につ い て 行 な つて い る.調 査 菌 はColigroup,Proteusgroup, Pseudomonas等 の グ ラ ム 陰 性 桿 菌 が 大 半 を 占め る が,Coligroup中 特 にE.coliは207/cc以 下 の感 受 性 株 が58株 中46株 を 占 め,IOOr/cc以 上 の耐性 菌 は 認 め られ な か つた.Klebsiellaは や や これ に 劣 るが 100γ/cc以 下 の もの が 大部 分 で あ る.Pseudomonas 表8,尿 路 感 染 菌 の フ ラダ ン チ ソ に対 す る感 受性 (181株)分
離
菌
E.coli Citrobacter Klebsiella Cloaca Pseudomonas Bacteriumanitratum Proteusvulgalis&mirabilis Rettgerella Morganella Providencia Staphylococcusalbus Staphylococcusaureus Enterococcus β一hemo・Strept・株
数
58 1 20 6 38 3 22 17 1 1 2 3 8 1 フ ラ ダ ソ チ ソ 感 受 性 ≦ ・m・g[≦ ・・m・g 22 王 2 正 1 1 1 王 3 1 24 6 2 7 4 1 1 2 5 ≦1・ ・m・gi・1・ ・m・g 12 10 1 10 5 1 2 4 36 2 4 8 181 34 52 39 59574 田村 他2フ ラ ダ ソチ ソ50mg錠 の 使 用経 験 は 殆 ん どが100γ/cc以 上 の耐 性 で これ はCarroll等 が 指摘 してい る通 りで あ る,Proteusgroupで はE. coliに 比 較す る と感 受 性 は 劣 り,20∼100γ/ccで 阻 止 され る ものが 多 い が,そ の 中Rettgerellaで は 特 に 耐 性株 が 多 い よ うで あ る.一 方,少 数 で は あ るが,グ ラム陽 性 球 菌 で は そ の全 てが20γ/cc以 下 の感 受 性 を 示 め し,StiHman等 が 指摘 す る よ うに 広 範 な ス ペ ク トル を低 濃 度 で 示 め し てい る. 次 にE.coliを 主 体 とす る サ ル フ ア剤,クPラ ム フ ェ ニ コール,ス トレプ トマ イシ ソ,テ トラサ イ ク リ ンに耐 性 の所 謂 多剤 耐 性 菌22株 につ い て の フ ラ ダ ソチ ソの 最小 発 育 阻 止 濃 度 を 平 板 稀 釈法 に よ り 調 査 した (表9),こ れ 等 の株 は 当科 患 者 尿 中 よ り分 離 され た 保 存 株 で,そ れ ぞ れ4剤 に対 す る耐 性 を再 検 討 し直 した もの で あ る,こ れ等 につ い て フ ラ ダ ソチ ソの最 小 阻 止 濃 度 を5γ,10γ,25γ,50r,IOOr,250γ で 検 討 す る と E.coliで は4剤 耐 性菌 で も10∼5(}i'で 全 て阻 止 され る こ とが 判 る.E.coli以 外 の 株 で はKlebsiella 100γ,Providencia250rの ものが 散 見 され るが,4 剤 耐 性 菌 で も 上 述 し た よ うに50mg錠 投 与 時 の尿 中 濃 度 よ り推 して そ の多 くが 尿 中 に お い て は そ の発 育 を 阻 止 され 得 る も の と思 わ れ る。勿 論,尿 路 感 染 の 治 療 を 感染 菌 の耐 性 度 と尿 中 濃 度 のみ に よっ て規 定 す る こ とは 出来 な いが,上 記 の事 実 はわ れ われ の臨 床 成 績 を 表9.4剤 耐 牲 株 の フ ラダ ン チ ソに 対 す る感 受性 (22株)
保存番号
2 7 8 14 16 18 19 21 26 28 32 35 37 39 40 42 104 205 207 306 501 504菌
株
E.coli 〃 〃 〃 〃 〃 〃 〃 〃 〃 〃 〃 〃 〃 〃 〃 Citrobacter Klebsiella 〃 Cloaca Providencia 〃 4剤 耐 性 度 Sm Tc Cm Si 25 〃 〃 〃 〃 〃 〃 25 〃 250 〃 〃 〃 〃 〃 〃 〃 100 1001000 〃 〃 〃 〃 〃 〃 〃 100 〃 〃 〃 〃 〃 〃 〃 〃 フ ラ ダ ンチ ソの 最小 阻 止 濃 度 5102550100250 〃 〃 〃 〃 10 〃 〃 25 〃 〃 〃 10 250 〃 〃 250 〃 〃 〃 〃 100 250 〃 〃 50 250 〃 〃 〃 〃 〃 〃 〃 50 250 〃 lOO 〃 250 〃 〃 〃 〃 〃 〃 〃 〃 〃 〃 〃 〃 〃 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 4 9 4 4 1一 応 裏付 け し得 た もの と思 わ れ る.
