厚生労働省厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業
「脳腱黄色腫症の実態把握と診療標準化のためのガイドライン作成班」
主任研究者 関島良樹 信州大学医学部 脳神経内科，リウマチ・膠原病内科
脳腱黄色腫症の全国疫学調査 一次調査のお願い 拝啓
初秋の候、益々ご清祥のこととお慶び申し上げます。
このたび、厚生労働省厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業「脳腱黄色腫症の実態把 握と診療標準化のためのガイドライン作成班」は、本邦における脳腱黄色腫症の実態調査のために全国 疫学調査を実施することとなりました。脳腱黄色腫症は、種々の神経症状、腱黄色腫、動脈硬化、白内 障、骨粗鬆症、下痢など多彩な症状を呈し、未診断例が多く存在すると考えられます。一方で、近年の 研究の進展により、ケノデオキシコール酸やスタチンなどによる有効な治療法が確立されつつあり、本 症の正確な実態を調査する必要性がございます。また本調査は、脳腱黄色腫症に対する行政施策や研究 の推進に必要不可欠なものであると考えます。
つきましては、お手数をおかけいたしまして誠に恐縮でございますが、過去3年間（2012年9月1 日～2015年8月31日）の貴診療科における脳腱黄色腫症の経験の有無（患者数）を返信用ハガキにご 記入の上、2015年10月15日までにご返送くださいます様、お願い申し上げます。本一次調査に関し ては、症例の有無および症例数のみの調査でございますので、現行の統合倫理指針（旧疫学倫理指針を 含む）により情報提供を行う病院では倫理審査委員会の承認は必要なく、患者への説明や同意も必要あ りません。なお、情報の提供先である信州大学では倫理委員会の承認を得ております。
該当症例がない場合も、貴施設からのお返事が調査に非常に重要であるため、ご返送くださいます様 お願い申し上げます。ご不明な点がございましたら、下記までお問い合わせ下さい。
該当する患者情報に関して、後日詳細をお尋ねさせていただきますが、あわせてご協力を賜ります様、
重ねてお願い申し上げます。
敬具
脳腱黄色腫症全国疫学調査事務局 関島 良樹
〒390-8621 松本市旭3-1-1 信州大学医学部 脳神経内科，リウマチ・膠原病内科
TEL: 0263-37-2673, FAX: 0263-37-3427 Email: [email protected]
返信用
所属施設
診療科
記載者氏名
脳腱黄色腫症症例 １．あり ２．なし
ありの場合：症例数 （ 例）
該当症例がない場合にも ｢２．なし｣ に〇をつけてご返送ください．
｢１．あり｣ の場合は，症例数をご記載ください．
１０月１５日までにご返送ください．
厚生労働省厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業
「脳腱黄色腫症の実態把握と診療標準化のためのガイドライン作成班」
主任研究者 関島良樹 信州大学医学部 脳神経内科，リウマチ・膠原病内科
脳腱黄色腫症の全国疫学調査 二次調査のお願い
拝啓
厳寒の候、益々ご清祥のこととお慶び申し上げます。
先般、厚生労働省厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業「脳腱黄色腫症の実態把握と 診療標準化のためのガイドライン作成班」が実施致しました｢脳腱黄色腫症の全国疫学調査（一次調査）｣
につきまして、ご協力を賜り誠にありがとうございました。お陰様で本邦における脳腱黄色腫症の実態 を把握することができました。
脳腱黄色腫症は、種々の神経症状、腱黄色腫、動脈硬化、白内障、骨粗鬆症、下痢など多彩な症状を 呈し、未診断例が多く存在すると考えられます。一方で、近年の研究の進展により、ケノデオキシコー ル酸やスタチンなどによる有効な治療法が確立されつつあります。また、今後必要となります診療標準 化のためのガイドライン作成のために、本疾患に関する詳細な臨床情報や検査結果などを解析する必要 がございます。つきましては、先生方より頂戴いたしましたご回答に基づきまして、二次調査を行わせ て頂きたく存じます。
重ねてのお願いで恐縮でございますが、一次調査でご回答頂きました過去3年間（2012年9月1日
～2015年8月31日）の貴診療科における脳腱黄色腫症の症例につきまして、同封の調査票に可能な範 囲でご記入いただき、2016年2月15日までにご返送くださいます様、お願い申し上げます。
現行の倫理指針により、本調査は、人体試料を用いない既存情報のみの観察研究であるため、対象者 個別のインフォームド・コンセント取得は必要ございません。また、連結可能匿名化を行うことから、
情報提供を行う病院（貴院）での倫理審査委員会の承認は必ずしも必要ではありません。なお、情報の 提供先である信州大学では倫理委員会の承認を得ております。
対象となる患者様が研究対象となることを拒否できる機会を確保するため、同封致しました本調査に 関する情報公開用文書を貴院の外来に掲示して頂きますようお願い申し上げます。
ご不明な点がございましたら、下記までお問い合わせ下さい。ご多忙のところ大変恐縮でございます が、何卒よろしくお願い申し上げます。
敬具
脳腱黄色腫症全国疫学調査事務局
〒390-8621 松本市旭3-1-1 信州大学医学部 脳神経内科，リウマチ・膠原病内科
TEL: 0263-37-2673 FAX: 0263-37-3427 Email: [email protected]
厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）
「脳腱黄色腫症の実態把握と診療ガイドライン作成」研究班 全国疫学調査（第二次調査）
記載者の情報
記載者 氏名
所属施設
・部署
患者基本情報
匿名化番号*
（患者に対応す る匿名化番号を 記載して下さい）
人 種
1. 日本人 2. その他
（ ） 性 別
1. 男 2. 女
生年月日
（西暦） 年 月 日
*匿名化番号と患者カルテ番号（患者）との対応表は貴施設で保管してください
家族歴
近親者の 発症の有無
1. あり（続柄の詳細： ） 2. なし 3. 不明
確定診断されていない疑わしい症例があれば以下の（ ）内に続柄を記載して下さい
（続柄の詳細： ） 両親の
血族婚
1. あり（関係の詳細： ） 2. なし 3. 不明
発症時の状況
発症年齢 （ ）歳ころ（正確にわからない場合でも大凡の年齢をご記載ください）
初発症状
（複数選択可）
1. 下痢 2. 白内障 3. 腱黄色腫 4. 骨粗鬆症（病的骨折） 5. 冠動脈疾患
6. 閉塞性動脈硬化症 7. 脳血管障害 8. 精神発達遅滞・認知機能障害 9. てんかん 10. 小脳失調 11. 痙性麻痺（錐体路徴候） 12. ジストニア
13. パーキンソニズム（振戦・固縮・無動） 14. 脊髄後索障害・脊髄性感覚障害
15. 末梢神経障害 16. その他（具体的な症状： ） 病 型
1. 古典型（小児期に下痢，白内障，腱黄色腫で発症する事が多く，多彩な神経障害を呈する）
2. 脊髄型（下肢の痙性や感覚障害などの慢性に経過するミエロパチーを主症状とする）
3. 不明
診断時の状況
診断時年齢 （ ）歳（正確にわからない場合でも大凡の年齢をご記載ください）
血清コレスタ ノール濃度
1. 実施 （ g/mL）検査実施施設（ 1.SRL, 2.その他， 3.不明 ） 2. 未実施
血清総コレステ ロール濃度
1. 実施 （ mg/dL）
2. 未実施
CYP27A1 遺伝性解析
1. 実施（変異の詳細：蛋白レベル ）
（変異の詳細：cDNAレベル ） 記載例（蛋白）：ホモの場合：p.R405Q/ p.R405Q；複合ヘテロの場合：p.A335V /p.R405Q
記載例（cDNA）：ホモの場合：c.1214G>A /c.1214G>A；複合ヘテロの場合：c.1004C>T /c.1214G>A 2. 未実施
経過中に出現した症状と症状出現時の年齢
（正確にわからない場合でも大凡の年齢をご記載ください）下痢 1. あり（ 歳）
2. なし 3. 不明 てんかん 1. あり（ 歳）
2. なし 3. 不明 白内障 1. あり（ 歳）
2. なし 3. 不明 小脳失調 1. あり（ 歳）
2. なし 3. 不明
腱黄色腫
1. あり（ 歳）
（部位： ） 2. なし 3. 不明
痙性麻痺（錐体路徴候） 1. あり（ 歳）
2. なし 3. 不明 ジストニア 1. あり（ 歳）
2. なし 3. 不明 骨粗鬆症（病的骨折） 1. あり（ 歳）
2. なし 3. 不明
パーキンソニズム
（振戦，筋固縮，無動）
1. あり（ 歳）
2. なし 3. 不明 冠動脈疾患 1. あり（ 歳）
2. なし 3. 不明
脊髄後索障害・
脊髄性感覚障害
1. あり（ 歳）
2. なし 3. 不明 閉塞性動脈硬化症 1. あり（ 歳）
2. なし 3. 不明 末梢神経障害 1. あり（ 歳）
2. なし 3. 不明 脳血管障害 1. あり（ 歳）
2. なし 3. 不明
その他
（ ） 1. あり（ 歳）
精神発達遅滞・
認知機能障害
1. あり（ 歳）
2. なし 3. 不明
その他
（ ） 1. あり（ 歳）
最終診察時の状況
（modified Rankin Scaleの0～5の何れかに〇をつけて下さい）最終診察時の年齢 （ 歳）
modified Rankin Scale 参考にすべき点
0
まったく症候がない 自覚症状および他覚徴候がともにない状態である1
症候はあっても明らかな障害はない：
日常の勤めや活動は行える 自覚症状および他覚徴候はあるが，発症以前から行って いた仕事や活動に制限はない状態である
2
軽度の障害：発症以前の活動がすべて行 えるわけではないが，自分の身の回りの ことは介助*なしに行える
発症以前から行っていた仕事や活動に制限はあるが，日 常生活は自立している状態である
3
中等度の障害：何らかの介助を必要とす るが，歩行は介助*なしに行える買い物や公共交通機関を利用した外出などには介助*を 必要とするが，平地での歩行，食事，身だしなみの維持，
トイレなどには介助*を必要としない状態である
4
中等度から重度の障害：歩行や身体的要 求には介助*が必要である平地での歩行，食事，身だしなみの維持，トイレなどに は介助*を必要とするが，持続的な介護は必要としない状 態である
5
重度の障害：寝たきり，失禁状態，常に介護と見守りを必要とする 常に誰かの介助**を必要とする状態である
**介助とは，手助け，言葉による指示および見守りを意味する．杖・歩行器などの補助具は介助に含めない．
MRI 所見
（複数回実施している場合は直近の検査所見を記載してください）脳MRI 1. 実施 2. 未実施 萎縮部位
（複数選択可） 1. 大脳 2. 小脳 3. 脳幹 4. なし 異常信号の部位
（複数選択可）
1. 小脳歯状核 2. 小脳白質 3. 淡蒼球 4. 線条体（被殻・尾状核） 5. 視床 6. 皮質脊髄路 7. 大脳白質 8. 中脳黒質 9. その他（部位： ） 10. なし
脳・頸部血管の
狭窄の有無 1. あり 2. なし 3. 不明
脊髄MRI 1. 実施 2. 未実施 病変部位A
（複数選択可） 1. 頚髄 2. 胸髄 3. 腰髄 4. なし 病変部位B
（複数選択可）
1. 後索 2. 側索 3. その他（部位： ） 4. なし
脳波所見
（複数回実施している場合は，最も異常の認められた検査の所見を記載してください）脳 波 1. 実施 2. 未実施 てんかん性
異常の有無 1. あり 2. なし 徐波化の有無 1. あり 2. なし その他の異常
所見の有無
1. あり （具体的な異常所見： ） 2. なし
神経伝導検査所見
（複数回実施している場合は，最も異常の認められた検査の所見を記載してください）神経伝導検査 1. 実施 2. 未実施 運動神経伝導速度（MCV）
の遅延 1. あり 2. なし 終末潜時の延長 1. あり 2. なし 複合筋活動電位（CMAP）
の低下または消失 1. あり 2. なし 感覚神経伝導速度（SCV）
の遅延 1. あり 2. なし 感覚神経活動電位（SNAP）
の低下または消失 1. あり 2. なし
その他の異常所見の有無 1. あり （具体的な異常所見： ） 2. なし
頚部超音波所見
（複数回実施している場合は，最も異常の認められた検査の所見を記載してください）頚部超音波 1. 実施 2. 未実施 内中膜複合壁厚（IMT）
・プラークの有無 1. あり 2. なし 50%以上の狭窄
または閉塞の有無 1. あり 2. なし
その他の異常所見の有無 1. あり （具体的な異常所見： ） 2. なし
ABI （ Ankle Brachial Pressure Index ）検査所見
（複数回実施している場合は，最もABIの値が低かった検査の所見を記載してください．左右で検査の値が異なる場合は，低い方（動脈硬化の程度が強い方）の値 で判定して下さい）
ABI 1. 実施 2. 未実施
判 定
1. 正常範囲 （0.9 < ABI）
2. 軽度～中等度の低下 （0.4 < ABI 0.9）
3. 高度の低下 （ABI 0.4）
冠動脈造影検査所見（冠動脈 CT を含む）
（複数回実施している場合は，最も異常が認められた検査 の所見を記載してください．）冠動脈造影 1. 実施 （A. 心臓カテーテル検査 B. 冠動脈CT） 2. 未実施 50%以上の狭窄
または閉塞の有無 1. あり 2. なし
骨密度検査所見
（複数回実施している場合は，最も骨密度が低下していた検査の所見を記載してください．左右で検査の値が異なる場合は，低い方（骨密度低下の程度が強い方）の値を記入して下さい．）
骨密度 1. 実施 2. 未実施 実施部位
（複数選択可） 1. 腰椎 2. 大腿骨頚部 3. その他の部部位（ ）
所見
腰椎：骨密度同年齢比（ %）
大腿骨頚部：骨密度同年齢比（ %）
その他の部位（ ）：骨密度同年齢比（ %）
その他脳腱黄色腫症と関連する異常検査所見があれば記載して下さい
これまでに行った疾患修飾療法の状況
（実施した疾患修飾療法の欄のみ記載して頂ければ結構です．抗てんかん薬，抗痙縮薬，ビスフォスフォネート製剤などの対症療法は除きます）
ケノデオキシコール酸
単独 投与量（ ）mg/日
血清コレスタノールの改善 1. あり 2. なし
（治療後のコレスタノール値 g/mL）
臨床症状 1.改善 2.やや改善 3.不変 4.悪化
（改善した症状： ） 無効中止 1. あり 2. なし 副作用による中止 1. あり 2. なし
（具体的な副作用： ）
HMG-CoA 還元酵素阻害
薬単独（複数の薬剤を用 いた場合，主として使用 したものについて記載）
薬品名（ ） 投与量（ ）mg/日
血清コレスタノールの改善 1. あり 2. なし
（治療後のコレスタノール値 g/mL）
臨床症状 1.改善 2.やや改善 3.不変 4.悪化
（改善した症状： ） 無効中止 1. あり 2. なし 副作用による中止 1. あり 2. なし
（具体的な副作用： ）
ケノデオキシコール酸と
HMG-CoA 還元酵素阻害
薬の併用
ケノデオキシコール酸 投与量（ ）mg/日
HMG-CoA還元酵素阻害薬
薬品名（ ） 投与量（ ）mg/日
血清コレスタノールの改善 1. あり 2. なし
（治療後のコレスタノール値 g/mL）
臨床症状 1.改善 2.やや改善 3.不変 4.悪化
（改善した症状： ） 無効中止 1. あり 2. なし 副作用による中止 1. あり 2. なし
（具体的な副作用： ）
LDL-アフェレーシス 総実施回数（ ）
血清コレスタノールの改善 1. あり 2. なし
（治療後のコレスタノール値 g/mL）
臨床症状 1.改善 2.やや改善 3.不変 4.悪化
（改善した症状： ） 無効中止 1. あり 2. なし 副作用による中止 1. あり 2. なし
（具体的な副作用： ）
その他の疾患修飾療法で 有効であった治療があれ ば記載して下さい
（ ）
薬品名（ ） 投与量（ ）/日
血清コレスタノールの改善 1. あり 2. なし
（治療後のコレスタノール値 g/mL）
臨床症状 1.改善 2.やや改善 3.不変 4.悪化
（改善した症状： ） 副作用による中止 1. あり 2. なし
（具体的な副作用： ）
記載して頂いた症例について論文発表されていましたら文献をご記入下さい
雑誌名（ ） 巻（Vol.）（ ），ページ（ ～ ），年（ ） 筆頭著者名（ ）
厚生労働省厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業
「脳腱黄色腫症の実態把握と診療標準化のためのガイドライン作成班」
脳腱黄色腫症の全国疫学調査 二次調査に関する情報公開
現在，厚生労働省厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業「脳腱黄色腫症の実態 把握と診療標準化のためのガイドライン作成班」では，脳腱黄色腫症の実態把握，有効な治療 法の確立，診療標準化のためのガイドライン作成のための全国二次調査を実施しています．
調査内容：脳腱黄色腫症の患者様の発症年齢，臨床症状，検査所見，治療経過
複数の施設から同一の患者様が登録されることを防ぐため，生年月日も調査しますが，この目的以 外に生年月日に関する情報は使用しません．患者様の氏名，住所，連絡先，病院のカルテ番号，な どの個人情報は調査しません．
日本における脳腱黄色腫症の患者様全体の調査結果を学術会議や論文で発表する予定ですが，患者 様個人が特定できる内容の発表は致しません．
本調査研究は，主任研究者が所属する信州大学の倫理委員会の承認を得ています．
本研究の対象者となることを拒否される場合は対象と致しませんので，主治医もしくは，下記 の主任研究者（関島良樹）までご連絡下さい．
ご不明な点がございましたら，下記までお問い合わせ下さい．
問い合わせ先：
〒 390-8621 松本市旭 3-1-1
信州大学医学部 脳神経内科，リウマチ・膠原病内科 関島良樹（主任研究者）
TEL: 0263-37-2673 FAX: 0263-37-3427
脳腱黄色腫症全国疫学調査（二次調査）
個人票の匿名化番号と患者カルテ番号との対応表
厚生労働科学研究費補助金 （難治性疾患政策研究事業）
「脳腱黄色腫症の実態把握と診療ガイドライン作成」研究班
注）この対応表は、貴施設で保管して下さい。
連結可能匿名化のため、調査事務局には返送しないでください。
匿名化番号 患者カルテ番号
１ ２ ３ ４ ５ ６ ７ ８ ９ １０
厚生労働科学研究費補助金 (難治性疾患政策研究事業)
「脳腱黄色腫症の実態把握と 診療ガイドライン作成
l研究班
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事二 I■
1麓壼事
代表挨拶 ―HOME
組織
診療ガイ ドライ ン案 ―PDF
診療ガイ ドライン案 ‐
WEB
疾 患概念 疫学
臨床症1犬・病 型
<古典型>
<脊髄型>
<新生児胆汁 うっ滞型>
検査所見
<生化学的検査>
<画像検査>
<遺伝子検査>
脳腱 黄色腫症 の診 断基準 重症度分類
鑑別診断 治療
<ケノデ7「キ シコール酸>
<ヒ ドロキ シメチ)づル タ リ フレCoA(HMG―CoA)還元酵 素阻害薬>
<LDLアフェ レーシス>
<個々の症状 に対する治療>
確 定診断後の フォローア ッ プの指針
予後 文献 重要度分類表
注)本診 療 カ イ ドラ イ ン案 お よ び 改 訂 診 断 基 準 案 は暫 定 的 な も の で あ り、 皆 様 か ら の ご 意 見 を 参 考 に 改 定 し、 関連 学 会 の 承 認 を 得 て 最 終 的 な ガ イ ドラ イ ン 、 診 断 基 準 と な りま す 。 我 々の 研 究IIIでは 、研 究 成 果 を 脳1建黄 色 腫 症 の 診 断 と治 療 に い ち 早 くお 役 立 てIElきた い と考 え 、 この ホ ー ム ペ ー ジ で 公 開 して い ま す 。 ガ イ ドラ イ ン案 、診 断 基
代 表挨拶
厚生労働科学研究費補助金 (難治1生疾患政策研究事業)
「脳腱黄色腫症 の実態把握 と診療ガイ ドライ ン作成」研究班
研 究代 表者 関島良樹
信州大学医学部 脳神経内科 ′リウマチ・膠原病内科
脳腱 黄色腫症 は、種 々の神 経症状 、腱 黄色腫 、動脈硬 化 、 白内 障 、骨粗 髪症 、下rll、 胆 汁 うつ滞 な ど 多彩 な症状 を呈 し、未 診 断例 が多 く存 在 する と考 え られ ます。一方 で 、近年 の研 究 の進 展 によ り、ケ ノデ オキ シヨ ール 酸やス タチ ン製剤 な どによ る有 効 な治療 法が確 立 され つ つあ り、本症 を正確 に早期 診 断 し、適切 に治療 を行 う こ とは非常 に重要 で す。
「脳腱黄色腫症 の実態把握 と診療 ガイ ドライ ン作成 」研究到Iでは 、2015年〜2016年にか けて本症 を 診療 され てい る全 国の 先生 方 にご協 力頂 き、脳腱 黄色 腫症 に関 す る全 国調査 を実施 させ て頂 き ま し た 。その結果 、2012年9月〜2015年8月の3年 間 に 日本全 国で41名の脳腱 黄色腫 症 の 患者 さんが 医療 施設 で治療 を受 け られ て いる ことを確 認 しま した。全 国調査の結 果 は、詳細 を解 析 し今 後発表 させ て 頂 き ます 。
また当研 究勁王で は、全 国調査 の結果 を基 に本症 の診 断基 準の改 定案 とガイ ドライ ン案を作成 しま し た 。今後 、皆様 か らの こ意見 を参 考 に最終 的 な改訂診 断基 準 とカ イ ドライ ンを発 表 したい と思 い ます が 、我 々の研 究班 の成 果 を脳 腱黄色腫症 の診 断 と治療 にいち早 くお役 立 て頂 きたい と考 え 、 このホ ー ムペ ージで公 開 させ て頂 き ま した 。
脳 腱 黄色 腫症 に関するご質 問 、改 訂診 断基 準案や カ イ ドライ ン案 に関 するこ意見 な どあ りま した ら、
遠慮 な く当研 究到]こ お 問い合 わせ 頂 けれ ば幸 いで す。
2017年2月
厚生労働科学研究費補助金 (難治'生疾患政策研究事業)
「脳腱黄色腫症の実態把握と 診療ガイドライン作成
l研究班
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診療ガイ ドライ ン案 ‐WEB
<ケノデオキシヨール酸>
<ヒ ドロキシメチルグルタ リ ルCoA(HMG―CoA)還元酵 素阻害薬>
<LDLアフェレーシス>
<個 々の症状に対する治療>
確定診断後の フォローアッ プの指針
予後 文献 重要度分類表
注)本診療ガイ ドライン案および改訂診 断基準案は暫定的なものであ り、皆様から のご意見を参考 に改定 し、関連学会の承認 を得て最終的なガイ ドライン、診断基準と な ります。我 々の研究班では、研究成果を 脳腱黄色腫症の診断と治療 にいち早 くお役 立て頂きたいと考え、このホームページで 公開 しています。ガイ ドライン案、診断基
組 織
研究代表者
関 島 良樹
研 究分 担者
信州大学 医学部脳神経内科,リウマチ・膠原病 内科
小 山 信吾 稲葉 雄二 濃沼 政美
山形大学 医学部第3内 科 信 州大学 医学部小児科 帝京平成大学薬学部
診 療 ガ イ ド ラ イ ン 案
脳 腱 黄 色 腫 症
Cerebrotendinous Xanthomatosis
厚 生 労 働 科 学 研 究 費 補 助 金 （ 難 治 性 疾 患 政 策 研 究 事 業 ）
「 脳 腱 黄 色 腫 症 の 実 態 把 握 と 診 療 ガ イ ド ラ イ ン 作 成 」 研 究 班
疾 患 概 念 疫 学
臨 床 症 状 ・ 病 型 ＜ 古 典 型 ＞ ＜ 脊 髄 型 ＞
＜ 新 生 児 胆 汁 う っ 滞 型 ＞ 検 査 所 見
＜ 生 化 学 的 検 査 ＞ ＜ 画 像 検 査 ＞ ＜ 遺 伝 子 検 査 ＞ 脳 腱 黄 色 腫 症 の 診 断 基 準 重 症 度 分 類
鑑 別 診 断 治 療
＜ ケ ノ デ オ キ シ コ ー ル 酸 ＞
＜ ヒ ド ロ キ シ メ チ ル グ ル タ リ ル CoA（HMG-CoA） 還 元 酵 素 阻 害 薬 ＞ ＜LDL ア フ ェ レ ー シ ス ＞
＜ 個 々 の 症 状 に 対 す る 治 療 ＞ 確 定 診 断 後 の フ ォ ロ ー ア ッ プ の 指 針 予 後
文 献
重 要 度 分 類 表
疾 患 概 念
脳 腱 黄 色 腫 症（MIM#213700）は ，CYP27A1 遺 伝 子 変 異 を 原 因 と す る 常 染 色 体 劣 性 の 遺 伝 性 疾 患 で あ る 1 - 4)．CYP27A1 遺 伝 子 は ， ミ ト コ ン ド リ ア に 局 在 す る シ ト ク ロ ム P 450 酵 素 の 一 つ で あ る 27-水 酸 化 酵 素（CYP27A1, EC 1.14.15.15）を コ ー ド し て お り ， 脳 腱 黄 色 腫 症 の 患 者 で は 遺 伝 子 変 異 に よ り 本 酵 素 活 性 が 著 し く 低 下 し て い る ．27-水 酸 化 酵 素 は ，肝 臓 に お け る 一 次 胆 汁 酸 の 合 成 に 必 須 の 酵 素 で あ り ， 酵 素 欠 損 に よ り 胆 汁 酸 の 合 成 障 害 を き た す
（ 図 ） ． 一 次 胆 汁 酸 の う ち ， コ ー ル 酸 は 胆 汁 ア ル コ ー ル を 介 し て 合 成 さ れ る が ， 本 症 患 者 で は ケ ノ デ オ キ シ コ ー ル 酸 の 合 成 が 著 減 し ，血 清 中 コ レ ス タ ノ ー ル が 上 昇 す る（ 図 ）．ま た ， ケ ノ デ オ キ シ コ ー ル 酸 は 胆 汁 酸 合 成 経 路 の 律 速 酵 素 で あ る コ レ ス テ ロ ー ル7α-水 酸 化 酵 素 の 発 現 を 抑 制 し て い る が ， 本 症 患 者 で は こ の ネ ガ テ ィ ブ フ ィ ー ド バ ッ ク が 減 少 し ， 血 清 中 コ レ ス タ ノ ー ル が 更 に 上 昇 す る 結 果 と な る（ 図 ）5)． 上 昇 し た コ レ ス タ ノ ー ル が 脳 ，脊 髄 ， 腱 ， 水 晶 体 ， 血 管 な ど の 全 身 臓 器 に 沈 着 し ， 様 々 な 臓 器 障 害 を 惹 起 す る ． 下 痢 や 胆 汁 う っ 滞 は ， ケ ノ デ オ キ シ コ ー ル 酸 の 欠 乏 や 胆 汁 ア ル コ ー ル の 上 昇 な ど コ レ ス タ ノ ー ル の 蓄 積 以 外 の 機 序 に よ る と 推 測 さ れ る ．
図 脳 腱 黄 色 腫 症 患 者 に お け る 胆 汁 酸 合 成 障 害
疫 学
こ れ ま で に 本 邦 か ら 約 60 例 の 報 告 が あ る ． ま た ，「 脳 腱 黄 色 腫 症 の 実 態 把 握 と 診 療 ガ イ ド ラ イ ン 作 成 」 研 究 班 が 実 施 し た 全 国 調 査 で は ，2012年 9月 ～2015年 8月 の 3 年 間 に 日 本 全 国 で 45例 の 脳 腱 黄 色 腫 症 患 者 の 存 在 が 確 認 さ れ た ．
一 方 ，ExAC (The Exome Aggregation Consortium)と 呼 ば れ る コ ン ト ロ ー ル 集 団 の デ ー タ ベ ー ス を 用 い た CYP27A1 遺 伝 子 の 病 原 性 変 異 頻 度 の 検 討 に よ る 本 症 の 頻 度 は ， ヨ ー ロ ッ パ 人 で 134,970～461,358 人 に 1人 ， ア フ リ カ 人 で 263,222～468,624人 に 1 人 ， ア メ リ カ 人 で 71,677～148,914 人 に 1 人 ， 東 ア ジ ア 人 で 64,267～64,712 人 に 1人 ， 南 ア ジ ア 人 で 36,072～75,601 人 に 1人 と 推 測 さ れ て い る 6)．こ の 推 測 が 正 し い と 仮 定 す る と 本 邦 の 患 者 数 は 1,000 例 以 上 と な り ， 非 常 に 多 く の 未 診 断 患 者 が 存 在 す る 可 能 性 が あ る ．
臨 床 症 状 ・ 病 型
脳 腱 黄 色 腫 症 は ， 多 彩 な 臨 床 症 状 を 呈 す る 古 典 型 （classical form）， 痙 性 対 麻 痺 を 主 徴 と す る 脊 髄 型 （spinal form） に 大 別 す る こ と が で き る ． 更 に ， 新 生 児 期 ～ 乳 児 期 の 遷 延 性 黄 疸 ・ 胆 汁 う っ 滞 を 主 徴 と す る 病 型 が 近 年 注 目 さ れ て い る ． 以 下 に 各 病 型 の 臨 床 症 状 を 記 載 す る ．
＜ 古 典 型 ＞
古 典 型 は ， 古 く か ら 知 ら れ て い る 典 型 的 な 脳 腱 黄 色 腫 症 の 病 型 で あ る 7)． 古 典 型 は 新 生 児 期 ～ 小 児 期 に 発 症 す る こ と が 多 く ，初 発 症 状 と し て は ，遷 延 性 黄 疸・胆 汁 う っ 滞 ，下 痢 ， 白 内 障 ，精 神 発 達 遅 滞 ，て ん か ん ，歩 行 障 害 が 多 い 7 , 8)．本 症 で 最 も 早 期 に 出 現 し う る 症 状 は ， 遷 延 性 黄 疸 ・ 胆 汁 う っ 滞 で あ り ， 一 定 数 の 患 者 に 新 生 児 期 の 遷 延 性 黄 疸 の 既 往 が あ る こ と が 明 ら か に な っ て い る（ 後 述 ）9 , 1 0)．下 痢 は ，10 歳 未 満 で 発 症 す る こ と が 多 く 7 , 1 0)，約 半 数 の 患 者 が 小 児 期 に 下 痢 を 反 復 し 小 児 科 医 を 受 診 し て い る と の 報 告 が あ る 1 0)．白 内 障 は ， 71～96%の 患 者 で 認 め ら れ 7 , 8 , 1 0 - 1 2)，10 歳 代 に 気 づ か れ る こ と が 多 い 7 , 1 0)． 以 上 か ら ， 慢 性 の 下 痢 や 白 内 障 を 有 す る 小 児 に 遭 遇 し た 場 合 ， 脳 腱 黄 色 腫 症 を 疑 う べ き で あ る と の 指 摘 が あ る 1 3)．
腱 黄 色 腫 は 20 歳 代 に 生 じ る こ と が 多 く 7 , 1 0)， ア キ レ ス 腱 に 好 発 す る が ， 膝 （ 膝 蓋 腱 ）・
肘（ 上 腕 三 頭 筋 の 腱 ）・手 指 伸 筋 の 腱 な ど 他 の 部 位 に 見 ら れ る こ と も あ る ．ま た ，本 症 患 者 で も 経 過 を 通 し て 腱 黄 色 腫 が 認 め ら れ な い 症 例 も 稀 で は な い 7 , 8 , 1 0 , 1 2)こ と に 注 意 が 必 要 で あ る ．若 年 性 の 骨 粗 鬆 症 も 本 症 に 特 徴 的 で あ り ，そ の 頻 度 は 21%～67%で 1 0 , 11)，30 歳 代 の 発 症 が 多 い 1 0)． 動 脈 硬 化 に よ る 冠 動 脈 疾 患 の 合 併 も 報 告 さ れ て い る 1 4 , 1 5)．
本 症 に お け る 神 経 症 状 は ， 精 神 発 達 遅 滞 ， 認 知 機 能 障 害 ， 小 脳 失 調 ， ジ ス ト ニ ア や パ ー キ ン ソ ニ ズ ム な ど の 錐 体 外 路 症 状 ， 錐 体 路 障 害 に よ る 痙 性 歩 行 ， て ん か ん ， 末 梢 神 経 障 害 な ど 多 彩 で あ る ． 個 々 の 症 状 の 出 現 頻 度 は ， 錐 体 路 徴 候 が 64%～100%， 小 脳 失 調 が 36%
～89%，知 的 障 害 が 48%～61%，精 神 症 状 が 44%～61%，て ん か ん が 26%～33%，パ ー キ ン ソ ニ ズ ム が 9%と 報 告 さ れ て お り ， 末 梢 神 経 障 害 も 神 経 生 理 学 的 検 査 で の み 検 出 さ れ る 潜 在 性 の 障 害 も 含 め る と 41%～79%と 高 頻 度 に 認 め ら れ る 7 , 8 , 1 0 , 1 2)． 神 経 症 状 の 平 均 的 な 出 現 年 齢 は ， 知 的 障 害 が 10 歳 未 満 ， て ん か ん が 10 歳 代 ～20 歳 代 ， 錐 体 路 徴 候 ・ 小 脳 失 調 ・ 精 神 症 状 が 20歳 代 ， パ ー キ ン ソ ニ ズ ム が 30 歳 代 と 報 告 さ れ て い る 7 , 1 0)．
＜ 脊 髄 型 ＞
古 典 型 と は 別 に ， 下 肢 の 痙 性 や 感 覚 障 害 な ど の 慢 性 に 進 行 す る ミ エ ロ パ チ ー を 主 症 状 と す る 脊 髄 型 の 病 型 が 存 在 す る こ と が ， オ ラ ン ダ や ス ペ イ ン か ら 報 告 さ れ て い る 8 , 1 6)． こ れ ら の 論 文 に 記 載 さ れ て い る 脊 髄 型 の 症 例 は ， 痙 性 麻 痺 以 外 の 高 度 の 神 経 症 状 ， 腱 黄 色 腫 ， 下 痢 を 呈 す る 例 は 比 較 的 少 な く ， 古 典 型 に 比 べ 比 較 的 予 後 が 良 好 で あ る 8 , 1 6)． 画 像 所 見 と し て は ， 頚 髄 ～ 胸 髄 の 側 索 お よ び 後 索 に 長 軸 方 向 に 長 い T2 強 調 像 高 信 号 病 変 を 呈 す る 症 例 が 多 い （ 後 述 ）．
上 記 の 症 例 に 加 え ， 近 年 ， ミ エ ロ パ チ ー 以 外 の 神 経 症 状 を 全 く 欠 く ， 純 粋 な 脊 髄 型 の 脳 腱 黄 色 腫 症 が 数 例 報 告 さ れ て い る 1 7 - 2 0)．こ の う ち 2 例 は 本 邦 か ら の 報 告 で あ り ，い ず れ の 症 例 も 成 人 発 症 で 緩 徐 進 行 性 の 痙 性 対 麻 痺 と 脊 髄 性 感 覚 障 害 に よ る 歩 行 障 害 を 主 訴 に 神 経 内 科 を 受 診 し て い る 1 7 , 1 8)．こ れ ら の 報 告 か ら ，原 因 不 明 の 痙 性 対 麻 痺 や ミ エ ロ パ チ ー と し て 見 逃 さ れ て い る 脳 腱 黄 色 腫 症 患 者 が 存 在 す る 可 能 性 が あ り ， 慢 性 に 進 行 す る ミ エ ロ パ チ ー の 鑑 別 と し て 本 症 を 考 慮 す べ き で あ る ．
＜ 新 生 児 胆 汁 う っ 滞 型 ＞
脳 腱 黄 色 腫 症 で 最 も 早 期 に 出 現 し う る 臨 床 症 状 は ， 新 生 児 期 か ら 乳 児 期 の 遷 延 性 黄 疸 や 胆 汁 う っ 滞 で あ り ， 多 く の 症 例 は 原 因 不 明 の い わ ゆ る 新 生 児 肝 炎 ・ 乳 児 肝 炎 な ど と 診 断 さ れ て い る ． 脳 腱 黄 色 腫 症 と 診 断 さ れ た 患 者 の 後 方 視 的 検 討 9 , 1 0)に よ る と ， 新 生 児 期 か ら 乳 児 期 に 明 ら か な 遷 延 性 黄 疸 や 胆 汁 う っ 滞 所 見 の 記 録 が 残 っ て い た の は 11%～15%で あ っ た が ， 記 録 が 残 っ て い な か っ た り 見 過 ご さ れ て い た 症 例 が 多 い と 考 え ら れ ， 実 際 の 新 生 児 期 か ら 乳 児 期 の 遷 延 性 胆 汁 う っ 滞 の 頻 度 は よ り 高 い と 予 想 さ れ る ． 記 録 が 確 認 さ れ た 症 例 の 中 に は 2ヶ 月 ～8 ヶ 月 間 に 及 ぶ 黄 疸 の 遷 延 を 認 め る 例 も あ る が ， 基 本 的 に 乳 児 期 に 自 然 軽 快 し て い る 9)． し か し ， 肝 不 全 が 進 行 し 生 後 4ヶ 月 で 死 亡 し た 症 例 2 1)や ， 本 症 罹 患 者 の 同 胞 が 13ヶ 月 齢 時 に 胆 汁 う っ 滞 を 伴 っ て 死 亡 し た と い う 報 告 9)も み ら れ る ． ま た ， 本 症 患 者 の 同 胞 で 胎 児 期 に 死 亡 し た も の が 44家 系 中 4 名 存 在 し た と 報 告 さ れ て い る 9)． 乳 児 期 の 胆 汁 う っ 滞 に 関 し て 詳 細 な 経 過 報 告 の あ る 症 例 で は ， い ず れ も ト ラ ン ス ア ミ ナ ー ゼ と ア ル カ リ フ ォ ス フ ァ タ ー ゼ の 上 昇 は 認 め た も の の ， γ グ ル タ ミ ル ト ラ ン ス ペ プ チ ダ ー ゼ
（γGTP） は 上 昇 し て い な か っ た 9 , 2 1 , 2 2)． こ れ は ， 胆 汁 う っ 滞 の 原 因 が 胆 汁 酸 合 成 障 害 に よ る 胆 汁 分 泌 障 害 で あ る た め ， 胆 管 の 障 害 が 起 こ り に く く γGTP が 上 昇 し な い た め と 考 え ら
れ て い る ． 従 っ て ， 新 生 児 期 ・ 乳 児 期 の 胆 汁 う っ 滞 を 示 す 例 で こ の よ う な 逸 脱 酵 素 の パ タ ー ン を と っ て い る 場 合 に は ， 脳 腱 黄 色 腫 症 を よ り 強 く 疑 う 必 要 が あ る 2 1)． 乳 児 期 に 肝 生 検 を 施 行 し た 例 で は ， 巨 細 胞 の 出 現 と リ ン パ 球 浸 潤 ， 胆 汁 う っ 滞 等 を 呈 す る 非 特 異 的 肝 炎 の 所 見 で あ っ た と 報 告 さ れ て い る 9 , 2 1 , 2 2)．
新 生 児 期 か ら 乳 児 期 に 胆 汁 う っ 滞 を 呈 し た 脳 腱 黄 色 腫 症 患 者 の 予 後 に 関 す る 前 向 き 研 究 は な く ， こ れ ら の 症 例 の 何%が 将 来 古 典 型 ま た は 脊 髄 型 の 脳 腱 黄 色 腫 症 に 移 行 す る の か は 不 明 で あ る ．
検 査 所 見
＜ 生 化 学 的 検 査 ＞
脳 腱 黄 色 腫 症 で は ，27-水 酸 化 酵 素 の 活 性 低 下 に よ る 生 化 学 検 査 異 常 が 認 め ら れ る
（ 図 ）． 最 も 重 要 な の は 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル 高 値 で あ り ， 本 邦 で は SRL で 測 定 可 能 で あ る ． 本 邦 で 実 施 し た 全 国 調 査 に お け る 脳 腱 黄 色 腫 症 患 者 （ 全 例 成 人 ） の 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル の 平 均 値 は 21.410.5 μg/mL（5.8～49.6 μg/mL） で あ っ た （ 健 常 者 の 平 均 値 SD: 2.35
± 0.73 μg/mL，SRL の デ ー タ ）． 海 外 の 複 数 の 多 数 例 の 検 討 で も 乳 幼 児 （2.9～5.0歳 ） を 含 む 全 例 （130 例 ） で 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル の 上 昇 が 認 め ら れ て い る 7 , 8 , 1 0 - 1 2)．
本 症 患 者 で は 尿 中 へ の 胆 汁 ア ル コ ー ル 排 泄 増 加 も 認 め ら れ る が ， 現 在 本 邦 で 臨 床 検 査 と し て 測 定 可 能 な 検 査 施 設 は 存 在 し な い ．
＜ 画 像 検 査 ＞
MRI で 両 側 性 に 小 脳 歯 状 核 ， 淡 蒼 球 ， 皮 質 脊 髄 路 ， 小 脳 脚 ， 脳 室 周 囲 白 質 に T2強 調 像 高 信 号 を 認 め る こ と が 本 症 の 特 徴 で あ る ． 病 変 の 出 現 頻 度 は ， 脳 室 周 囲 白 質 が 71～
100%， 歯 状 核 が 76～79%， 皮 質 脊 髄 路 が 67～86%， 淡 蒼 球 が 63～86%と 報 告 さ れ て い る
7 , 2 3 , 2 4)． さ ら に ， ミ エ ロ パ チ ー を 呈 す る 症 例 で は ， 頚 髄 ～ 胸 髄 の 側 索 お よ び 後 索 に T2 強
調 像 高 信 号 を 認 め る 場 合 が あ る 1 6 , 1 7)．
腱 黄 色 腫 も MRIを 用 い る こ と に よ り 定 量 的 な 評 価 が 可 能 で あ る ． ま た ， 理 学 所 見 や MRI で 腱 黄 色 腫 が 明 ら か で な い 患 者 に お い て ，6 7Gaシ ン チ グ ラ フ ィ ー で 微 細 な 黄 色 腫 が 検 出 さ れ た 報 告 も あ る 1 7)．
＜ 遺 伝 子 検 査 ＞
脳 腱 黄 色 腫 症 の 原 因 遺 伝 子 は ，CYP27A1 遺 伝 子 で あ り ， 患 者 は 変 異 を ホ モ 接 合 体 ま た は 複 合 へ テ ロ 接 合 体 で 有 す る ． こ れ ま で に 50 種 類 以 上 の 変 異 が 報 告 さ れ て お り ， ミ ス セ ン ス 変 異 が 65%， ナ ン セ ン ス 変 異 が 20%， 欠 失 ・ 挿 入 変 異 が 16%， ス プ ラ イ ス 変 異 が 18%を 占 め る 2 5)． 明 ら か な 臨 床 型 と 表 現 型 と の 相 関 は 見 い だ さ れ て い な い ．CYP27A1 遺 伝 子 以 外 の 原 因 遺 伝 子 は 知 ら れ て い な い ．
脳 腱 黄 色 腫 症 の 診 断 基 準 A 症 状
1. 腱 黄 色 腫
2. 進 行 性 の 神 経 症 状 ま た は 精 神 発 達 遅 滞* 3. 若 年 発 症 の 白 内 障
4. 若 年 発 症 の 冠 動 脈 疾 患
5. 小 児 ～ 若 年 発 症 の 慢 性 の 下 痢 6. 若 年 発 症 の 骨 粗 鬆 症
7. 新 生 児 ～ 乳 児 期 の 遷 延 性 黄 疸 ・ 胆 汁 う っ 滞
*進行性の神経症状としては，認知機能障害，小脳症状，錐体路症状，錐体外路症状，けいれ ん，脊髄性感覚障害，末梢神経障害などの頻度が高 い
B 生 化 学 的 検 査 所 見
血 清 コ レ ス タ ノ ー ル 濃 度 4.5 μg/mL 以 上
（ 健 常 者 の 平 均 値 SD： 2.35 0.73 μg/mL） C 遺 伝 学 的 検 査
CYP27A1 遺 伝 子 の 変 異
（ 変 異 を ホ モ 接 合 体 ま た は 複 合 へ テ ロ 接 合 体 で 認 め る ） D 鑑 別 診 断
以 下 の 疾 患 に よ る 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル 高 値 を 除 外 す る ． 家 族 性 高 コ レ ス テ ロ ー ル 血 症
シ ト ス テ ロ ー ル 血 症 閉 塞 性 胆 道 疾 患 甲 状 腺 機 能 低 下 症
上 記 疾 患 の 鑑 別 が 困 難 な 場 合 や 上 記 疾 患 と 脳 腱 黄 色 腫 症 の 合 併 が 否 定 で き な い 場 合 は ， CYP27A1 遺 伝 子 検 査 を 実 施 す る ．CYP27A1 遺 伝 子 の 病 原 性 変 異 が 確 認 さ れ た 場 合 は ， 上 記 の 疾 患 を 合 併 し て い て も 脳 腱 黄 色 腫 症 の 診 断 が 可 能 で あ る ．
＜ 診 断 の カ テ ゴ リ ー ＞
Definite： A の 1項 目 以 上 ＋B + C+ D Probable： A の 1項 目 以 上 ＋B + D Possible： A の 1項 目 以 上 ＋B
重 症 度 分 類
文 末 の 表 を 参 考 に 重 症 度 を 決 定 す る ．
鑑 別 診 断
腱 黄 色 腫 と 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル 高 値 を 呈 す る 家 族 性 高 コ レ ス テ ロ ー ル 血 症 と シ ト ス テ ロ ー ル 血 症 が 重 要 な 鑑 別 疾 患 と な る ． 但 し ， こ れ ら の 疾 患 で は ， 胆 汁 う っ 滞 ， 慢 性 の 下 痢 ， 白 内 障 ， 骨 粗 鬆 症 ， 神 経 症 状 を 呈 す る こ と は な い た め ， こ れ ら の 症 状 を 認 め る 場 合 は 脳 腱 黄 色 腫 症 が 強 く 疑 わ れ る ． こ の 他 ， 閉 塞 性 胆 道 疾 患 や 甲 状 腺 機 能 低 下 症 で 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル が 上 昇 す る 場 合 が あ り 鑑 別 が 必 要 で あ る ．
神 経 症 状 の 観 点 か ら は ， 脊 髄 小 脳 変 性 症 や 痙 性 対 麻 痺 と の 鑑 別 が 重 要 で あ る ． 原 因 が 特 定 で き な い 小 脳 失 調 症 や 痙 性 麻 痺 の 症 例 ， 特 に MRI で 小 脳 歯 状 核 ， 淡 蒼 球 ， 皮 質 脊 髄 路 ， 小 脳 脚 ， 脳 室 周 囲 白 質 ， ま た は 頚 髄 ～ 胸 髄 の 側 索 お よ び 後 索 に T2強 調 像 高 信 号 を 認 め る 症 例 で は ， 本 症 を 疑 い 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル の 測 定 を 実 施 す る 必 要 が あ る ．
治 療
＜ ケ ノ デ オ キ シ コ ー ル 酸 ＞
脳 腱 黄 色 腫 症 の 治 療 は ，CYP27A1 遺 伝 子 変 異 に 起 因 す る 胆 汁 酸 合 成 障 害 （ 図 ） に よ っ て 著 減 し て い る ケ ノ デ オ キ シ コ ー ル 酸 の 補 充 療 法 が 中 心 と な る ． ケ ノ デ オ キ シ コ ー ル 酸 投 与 に よ り 胆 汁 酸 合 成 経 路 の 律 速 酵 素 で あ る コ レ ス テ ロ ー ル 7α-水 酸 化 酵 素 へ の ネ ガ テ ィ ブ フ ィ ー ド バ ッ ク （ 図 ） が 正 常 化 し ， 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル の 上 昇 や 尿 中 へ の 胆 汁 ア ル コ ー ル 排 泄 増 加 と い っ た 生 化 学 的 検 査 異 常 が 改 善 す る ． ま た ， そ の 結 果 と し て 組 織 へ の コ レ ス タ ノ ー ル の 蓄 積 が 抑 制 さ れ る ．
臨 床 的 に も ， ケ ノ デ オ キ シ コ ー ル 酸 の 投 与 に よ り 下 痢 は 速 や か に 改 善 し 2 6)， 腱 黄 色 腫 も 退 縮 傾 向 を 示 す 場 合 も あ る 2 7)． 骨 粗 鬆 症 に 関 し て も 骨 密 度 が 増 加 し た と す る 報 告 が あ る 2 8)． 認 知 機 能 ， 痙 性 麻 痺 ， 小 脳 症 状 ， 末 梢 神 経 障 害 な ど の 精 神 ・ 神 経 症 状 や 脳 波 所 見 に 関 し て も ， 早 期 治 療 に よ る 改 善 が 期 待 で き る 1 2 , 2 9)．
ケ ノ デ オ キ シ コ ー ル 酸 の 投 与 量 は 成 人 例 で は 750 mg/日 1 2)， 小 児 例 で は 15 mg/kg/日 2 9) が 推 奨 さ れ て い る ． 本 剤 の 副 作 用 と し て は 肝 機 能 障 害 が 多 く ， こ の た め 薬 剤 の 減 量 や 中 止 を せ ざ る を 得 な い 場 合 も あ る 1 7)． 乳 幼 児 で は 本 剤 投 与 に よ り 肝 腫 大 を 伴 う 黄 疸 を 呈 し た 例 も 報 告 さ れ て い る 3 0)． こ の 症 例 で は ，5 mg/kg/日 の 投 与 量 で 治 療 を 再 開 し た と こ ろ ， 2.8 歳 ま で の 観 察 で 肝 機 能 障 害 の 再 燃 は な く ， 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル も 基 準 値 内 に 維 持 さ れ ， 精 神 運 動 発 達 も 良 好 に 経 過 し た と 報 告 さ れ て い る 3 0)． 同 様 に ， 比 較 的 低 用 量 で も 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル の 低 下 が 認 め ら れ る 症 例 が あ り ， 推 奨 量 で の 治 療 が 困 難 な 場 合 に は ， 副 作 用 が な い 範 囲 の 投 与 量 で の 継 続 が 望 ま し い ．
本 邦 で は ケ ノ デ オ キ シ コ ー ル 酸 （ チ ノ カ プ セ ル） は 胆 石 症 に 対 し て 認 可 さ れ て お り ，
脳 腱 黄 色 腫 症 に 対 す る 使 用 は 保 険 適 応 外 と な る ．
＜ ヒ ド ロ キ シ メ チ ル グ ル タ リ ル CoA（HMG-CoA） 還 元 酵 素 阻 害 薬 ＞
HMG-CoA還 元 酵 素 阻 害 薬 （ ス タ チ ン 製 剤 ） は 高 コ レ ス テ ロ ー ル 血 症 の 治 療 薬 と し て 広 く 用 い ら れ て い る が ， 本 剤 に よ り コ レ ス タ ノ ー ル の 産 生 も 抑 制 さ れ る （ 図 ） 可 能 性 が 高 い こ と か ら ， 脳 腱 黄 色 腫 症 に 対 し て も ス タ チ ン 製 剤 に よ る 治 療 が 試 み ら れ て い る （ 保 険 適 応 外 ）． ス タ チ ン 製 剤 単 独 の 有 効 性 に 関 し て は ， ロ バ ス タ チ ン （13mg/日 ） で 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル の 正 常 化 と 黄 色 腫 の 縮 小 が 認 め ら れ た と の 報 告 3 1)が あ る 一 方 で ， ロ バ ス タ チ ン
（40mg/日 ） は 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル 値 を 低 下 さ せ な か っ た と の 報 告 も あ り 3 2)， そ の 評 価 は 一 定 し て い な い ．
多 く の 症 例 で は ケ ノ デ オ キ シ コ ー ル 酸 と の 併 用 で ス タ チ ン 製 剤 が 用 い ら れ て お り ， ケ ノ デ オ キ シ コ ー ル 酸 に ス タ チ ン 製 剤 を 追 加 す る こ と に よ り 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル の 更 な る 低 下 が 認 め ら れ た 報 告 2 7 , 3 3)や ， 尿 中 へ の 胆 汁 ア ル コ ー ル 排 泄 が 正 常 化 し た と の 報 告 が あ る
3 4)． 一 方 ， 併 用 療 法 か ら ス タ チ ン 製 剤 単 独 へ 変 更 す る こ と で ， コ レ ス タ ノ ー ル の 再 上 昇 と と も に 臨 床 症 状 の 増 悪 を き た し た と の 報 告 も あ る 2 7 , 3 4)．
＜LDL ア フ ェ レ ー シ ス ＞
LDL ア フ ェ レ ー シ ス に よ り 脳 腱 黄 色 腫 症 患 者 の 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル の 低 下 が 認 め ら れ る が （ 保 険 適 応 外 ）， そ の 臨 床 症 状 に 対 す る 効 果 に つ い て は 一 定 の 見 解 は 得 ら れ て い な い
3 5 - 3 7)． ま た ，LDLア フ ェ レ ー シ ス の 2 週 間 後 に は 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル は 前 値 に 戻 っ て し
ま う こ と が 報 告 さ れ て い る 3 7)． 脳 腱 黄 色 腫 症 で は 長 期 的 な 疾 患 管 理 が 必 要 で あ る こ と や ， 治 療 侵 襲 性 と い う 観 点 か ら ，LDL ア フ ェ レ ー シ ス は 本 症 の 治 療 と し て 現 実 的 な 選 択 で は な い と す る 意 見 が あ る 3 8)．
＜ 個 々 の 症 状 に 対 す る 治 療 ＞
脳 腱 黄 色 腫 症 の 全 身 症 状 の う ち 高 頻 度 に 認 め ら れ る 白 内 障 は 手 術 療 法 の 適 応 と な る ． 腱 黄 色 腫 に 関 し て は ， 疼 痛 や 機 能 障 害 を 呈 す る 場 合 や 整 容 上 の 問 題 が あ る 場 合 に は 手 術 療 法 を 考 慮 す る 3 9 , 4 0)．
本 症 に 関 連 し た 精 神 ・ 神 経 症 状 は 多 彩 で あ り ， 個 々 の 症 状 に 対 す る 対 症 療 法 が 必 要 と な る ． 具 体 的 に は ， う つ な ど の 精 神 症 状 に 対 す る 薬 物 療 法 4 1)， て ん か ん に 対 す る 抗 て ん か
ん 薬 4 2 , 4 3)， パ ー キ ン ソ ニ ズ ム に 対 す る L-ド ー パ 療 法 4 4)， ジ ス ト ニ ア に 対 す る ボ ツ リ ヌ ス
療 法 4 5)な ど が 挙 げ ら れ る ． て ん か ん は ， 抗 て ん か ん 薬 で コ ン ト ロ ー ル 良 好 な 例 が 多 い
7)． パ ー キ ン ソ ニ ズ ム に 関 し て は ，L-ド ー パ の 効 果 は 限 定 的 で あ り ， ケ ノ デ オ キ シ コ ー ル 酸 に よ る 治 療 に も か か わ ら ず 進 行 性 の 経 過 を と る 例 が 多 い と さ れ て い る 4 4)．
確 定 診 断 後 の フ ォ ロ ー ア ッ プ の 指 針
新 生 児 ～ 乳 児 期 の 遷 延 性 黄 疸 ・ 胆 汁 う っ 滞 や 冠 動 脈 疾 患 の 急 性 期 ， 白 内 障 や 腱 黄 色 腫 症 に 対 す る 外 科 的 手 術 の 際 に は 入 院 管 理 が 必 要 で あ る ． 状 態 が 落 ち 着 い て い れ ば ，1～3ヶ 月 毎 の 外 来 評 価 を 実 施 す る ．
外 来 で は ， 一 般 的 な 身 体 所 見 に 加 え ， 神 経 学 的 な 評 価 を 行 う ．
一 般 的 な 血 液 生 化 学 検 査 （ 血 算 ， 肝 ・ 腎 機 能 ， 脂 質 ） は 年 2回 程 度 ， 治 療 薬 変 更 後 や 異 常 値 が 認 め ら れ た 際 に は よ り 頻 回 に 実 施 す る ．
血 清 コ レ ス タ ノ ー ル （ 保 険 適 応 外 ） は 治 療 効 果 判 定 の 指 標 と な る た め ， 最 低 年 1 回 ， 治 療 薬 変 更 後 は よ り 頻 回 に 検 査 す る こ と が 推 奨 さ れ る ．
白 内 障 な ど の 眼 科 的 評 価 ， 骨 密 度 の 測 定 ， 心 電 図 ・ 胸 部 レ ン ト ゲ ン ・ 心 エ コ ー な ど に よ る 心 機 能 評 価 ， 脳 ・ 脊 髄 MRI， 脳 波 ， 神 経 生 理 検 査 は ， 各 症 状 の 好 発 年 齢 や 状 況 に 応 じ て 1～ 数 年 ご と に 実 施 す る ．
予 後
新 生 児 ～ 乳 児 期 に 肝 不 全 や 胆 汁 う っ 滞 で 死 亡 す る 場 合 が あ る 9 , 2 1)． 小 児 期 以 降 は ， 精 神 ・ 神 経 症 状 の 重 症 度 が 患 者 の QOL を 大 き く 左 右 す る ． ま た ， 本 症 に お い て 生 じ う る 若 年 性 動 脈 硬 化 症 ・ 心 血 管 病 変 は ， 成 人 以 降 に 致 死 的 な イ ベ ン ト と な り う る 1 5)． 治 療 前 の 血 清 コ レ ス タ ノ ー ル 値 と 治 療 反 応 性 と の 相 関 は な い と さ れ て い る 8)．
脳 腱 黄 色 腫 症 は 治 療 可 能 な 疾 患 で あ り 早 期 治 療 に よ り 良 好 な 経 過 を と り う る が ， 一 旦 重 篤 な 精 神 ・ 神 経 症 状 が 確 立 し て し ま う と 治 療 に よ る 症 状 の 改 善 は 限 定 的 で あ り ， 神 経 症 状 が 進 行 し て い く こ と が 報 告 さ れ て い る 8 , 1 3)． 治 療 反 応 性 ， 機 能 予 後 ， 生 命 予 後 の 改 善 に は 早 期 診 断 ・ 早 期 治 療 が 極 め て 重 要 で あ る 4 6)．
文 献
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重 症 度 分 類 表
modified Rankin Scale (mRS)， 食 事 ・ 栄 養 ， 呼 吸 の そ れ ぞ れ の 評 価 ス ケ ー ル を 用 い て ， い ず れ か が3以 上 を 対 象 と す る ．
日 本 版modified Rankin Scale (mRS) 判 定 基 準 書
modi fied R an kin S cal e 参 考 に す べ き 点
0
1
2
3
4
5
6
ま っ た く 症 候 が な い
症 候 は あ っ て も 明 ら か な 障 害 は な い ： 日 常 の 勤 め や 活 動 は 行 え る
軽 度 の 障 害 ：
発 症 以 前 の 活 動 が す べ て 行 え る わ け で は な い が ， 自 分 の 身 の 回 り の こ と は 介 助 な し に 行 え る
中 等 度 の 障 害 ：
何 ら か の 介 助 を 必 要 と す る が ， 歩 行 は 介 助 な し に 行 え る
中 等 度 か ら 重 度 の 障 害 ：
歩 行 や 身 体 的 要 求 に は 介 助 が 必 要 で あ る
重 度 の 障 害 ：
寝 た き り ， 失 禁 状 態 ， 常 に 介 護 と 見 守 り を 必 要 と す る
死 亡
自 覚 症 状 お よ び 他 覚 徴 候 が と も に な い 状 態 で あ る
自 覚 症 状 お よ び 他 覚 症 状 は あ る が ， 発 症 以 前 か ら 行 っ て い た 仕 事 や 活 動 に 制 限 は な い 状 態 で あ る
発 症 以 前 か ら 行 っ て い た 仕 事 や 活 動 に 制 限 は あ る が ， 日 常 生 活 は 自 立 し て い る 状 態 で あ る
買 い 物 や 公 共 交 通 機 関 を 利 用 し た 外 出 な ど に は 介 助 を 必 要 と す る が ， 通 常 歩 行 ， 食 事 ， 身 だ し な み の 維 持 ， ト イ レ な ど に は 介 助 を 必 要 と し な い 状 態 で あ る
通 常 歩 行 ， 食 事 ， 身 だ し な み の 維 持 ， ト イ レ な ど に は 介 助 を 必 要 と す る が ， 持 続 的 な 介 護 は 必 要 と し な い 状 態 で あ る
常 に 誰 か の 介 助 を 必 要 と す る 状 態 で あ る 常 に 誰 か の 介 助 を 必 要 と す る 状 態 で あ る
日 本 脳 卒 中 学 会 版
