はじめに
高カロリー輸液（Total Parenteral Nutrition;以下、
TPNと略）に関する輸液製剤の開発は、TPNの発展に 大きく寄与してきた。TPN基本輸液製剤、アミノ酸輸液 製剤、総合ビタミン剤、および微量金属製剤が開発されて いなかったならば、おそらくTPNが今日のように広まるこ とがなかったであろう。TPN製剤の開発は、少なくとも 各企業の努力の結果であり、その最終的な形のキット化 TPN製剤がビタミンおよび微量元素をも包含したエルネ オパである。しかし、このように“良いことづくめ”のキット 化 TPN製剤ではあるが、反面、高カロリー輸液療法にお ける処方が単一化されるということになったことは否めな い。そこで、ここでは最終的なキット化 TPN製剤につい て、および注射用微量元素製剤の有用性と問題点につい て概説する。
1. エルネオパ1号輸液および 2号輸液の発売
2009年に糖・電解質・アミノ酸・総合ビタミン剤および 微量元素一体型 TPN製剤であるエルネオパ1号輸液お よび2号輸液が発売された。エルネオパ1号輸液および2 号輸液は、ネオパレンと微量金属製剤のボルビックス注の 組合せである。ボルビックス注2mL中の組成は銅5μ moL、ヨウ素1μmoL、鉄35μmoL、マンガン1μmoL、亜 鉛60μmoLである。エルネオパ1号輸液および2号輸液は、
1袋1,000mLの容量で、上室、上室内小室 V、上室内小室 T、下室の4室に分かれており、使用時に加圧して4室を混 合する。上室内小室 V、上室内小室 Tには総合ビタミン、
上室内小室 Vにはボルビックス注がそれぞれ半日分配合 されている。ネオパレン1号輸液、ネオパレン2号輸液のそ れぞれにボルビックス注を配合したものと、エルネオパ1号 輸液および2号輸液との多施設共同ランダム化並行群間 比較試験の結果、効果ならびに安全性ともに同等であっ 特集：NST活動と薬の知識
輸液製剤と微量元素—その意義と問題点—*
keywords：
微量元素製剤、鉄コロイド、鉄過剰症
東海林徹 Tohru SHOJI
◆奥羽大学薬学部医療薬剤学
School of Pharmaceutical Science Ohu University Laboratory of Clinical Pharmaceutics
TPN 輸液製剤の開発に伴い、格段に簡便性が上がった。その反面、新たな問題が提 示されることになった。今回、微量元素製剤を組み込んだ TPN 製剤が発売されたが、
はたして貧血予防に日常的な鉄の投与が必要かという疑問が生じてきた。そこで、体内 での鉄の代謝を知るべくまとめた。体内での鉄は閉鎖系回路であり、排泄は 1mg/day とわずかである。静脈鉄製剤の投与は長期になると、鉄過剰症が引き起こることが報 告されている。この原因にはコロイドの様式が問題ではあるが、いずれのコロイドでも 起こる可能性がある。貧血のない患者への微量元素製剤は慎重に投与すべきである。
コロイド鉄は水溶液で安定であるが多量の電解質あるいは総合ビタミン剤によって 沈殿してくる。したがって、微量元素製剤の投与時にはフィルターの装着を推奨する。
*Problems of administering the trace elements by infusion solution.
たことが確かめられている1）。糖・電解質・アミノ酸・総合 ビタミンキット製剤に続く画期的な製剤である。この製剤 の発売により、操作の簡便性、無菌的な操作がより向上す ると考えられるが、微量元素を連日投与することへの疑問 も否めない。
2. 微量金属製剤の歴史
1975年 TPN療法中に出現した皮疹を伴う全身状態の 悪化に、微量元素製剤 IVH-Mが投与され劇的な効果が 認められた。この IVH-Mは、Wretlindの処方2）を参考 にした大阪大学病院薬剤部での院内製剤であり、その当 時の処方例を表1に示す。亜鉛20μmoL、銅5μmoL、マ ンガン40μmoL、ヨウ素1μmoLで鉄を含まない3）。その 後、高木らは4）「腸の炎症疾患で静脈栄養を行った8例中7 例に血清鉄の低値を認めたこと、また静脈栄養を受ける 患者では輸液施行前、鉄欠乏性の貧血患者が多いこと、
また種々の臨床検査のために頻回の採血を要することな ど」により、鉄を加えた新たな処方の IVH-M2を大阪大学 病院院内製剤として臨床に用いている。IVH-M2の有用 性および安全性については、2週間5）、最長8週間投与で確 認されている6）。その後、微量元素製剤が汎用されるにし たがい TPN療法中に、高マンガン血症による基底核 MRIの異常7）あるいは Parkinson症状を発症した例が 相次いで報告8）された。このような高マンガン血症は、従 来、マンガン濃度が血清を用いて測定されていたことによ る。Takagiらは、微量金属製剤投与後、血清中のマンガ ン濃度が正常でも全血を用いて測定したところ高値とな り、MRIの T1強調画像で高信号を呈することを報告し ている9）。このような背景があり、各企業はマンガン配合
量を1μmoLにした製剤に変更した。長濱ら10）は、マンガ ン1μmoL配合製剤を投与された HPN患者20例につい て調査した結果、最長2年4ヶ月の投与例でも血中マンガ ン濃度が基準濃度範囲内に維持されていたことを報告し ているが、1例は門脈圧亢進症を合併しており、血中マン ガン濃度の軽度の上昇を認めている。加えて長濱ら11）は1ヶ 月以上、最長1年のマンガン1μmoL配合製剤投与309例 について有効性と安全性を確かめている。
マンガン1μmoL配合微量元素製剤の長期投与での安 全が確立されていると考えられるが、胆汁と共に排泄され るマンガンは、肝障害患者で蓄積することが予測されるの で投与に注意すべきである。
3. 鉄について
ASPENの推奨量には鉄を日常的に補給しないと記載 されている（表1）。この背景には、鉄の静脈内投与で二次 性鉄過剰症が起こる懸念があると考えられる。そこで次 に鉄について検証する。
3-1. 鉄の代謝
体内の総鉄量としては、3〜4gであり、その60〜70%
がヘモグロビンに結合している。消化管から吸収される 鉄の量は、 1日当たり摂取された1/10量程度の1〜2mg であり、体外への排泄も1mgとわずかである。寿命を迎 えたヘモグロビンはマクロファージにより貪食され、鉄は 再び血中に遊離され再利用される。基本的に生体内の 鉄の代謝は閉鎖系回路を形成している。生体鉄の代謝 を図1に示した。鉄イオンはラジカルを発生させる（フェン トン反応）毒性の強いイオンである（図2）ので、細胞内で
表1 微量元素推奨量ならびに微量元素製剤の組成 単位 μmol / day
※ IVH-M 大阪大学院内製剤処方 1974 年版 ※※ IVH-M2 大阪大学院内製剤処方 1979 年版
ASPEN 推奨量
1997年 阪大 IVH-M※
（2mL）
阪大 IVH-M2※※
エレメンミック注（旧製剤）
（2mL）
エレメンミック注（新製剤）
エレメンミック注キット エレジェクト注シリンジ ボルビックス （各2mL）
ボルビサール注
（2mL）
銅 4.7〜7.8 5 5 5 5
ヨウ素 明確な規定なし 1 1 1 1
鉄 日常的に補給しない − 35 35 35
マンガン 1.1〜1.8 40 20 1 0
亜鉛 38.5〜76.9 60 60 60 60
はフェリチンやヘモジデリンとあるいは血 中ではトランスフェリンなどの蛋白に結合 して隔離されている。消化管の鉄は Fe2+
および Fe3+のイオンとして存在し、Fe3+
の鉄イオンは腸管上皮細胞上の duodenal cytochrome b（Dcyt b）によって Fe2+に 還元されてdivalent metal transporter 1（DMT1）を介して腸管上皮細胞内に運 ばれる。Fe2+の鉄イオンは腸管上皮細胞 の血管側に存在するferroportinを介し て門脈に放出され、同時に hephaestinに よって Fe3+に酸化、トランスフェリンと結 合してtrnsferrin receptor を介して肝 臓に取り込まれる。肝臓に取り込まれた
Fe3+は還元され、一部は DMT1を介してferroxidaseに よりFe3+に酸化されてフェリチンに貯蔵鉄として蓄えら れ、一部は Fe2+として不安定鉄イオンプール（labile iron pool: LIP）に取り込まれる。血清中の鉄が不足すると、
肝臓のフェリチンからferroportinを介して鉄を放出す る。ヘプシジンは肝臓で合成されるホルモンで、
ferroportinを抑制することで血清鉄を調節している。血
清中の鉄が欠乏状態になれば、肝臓はトランスフェリンの 合成を促すとともにヘプシジン産生を抑えて、鉄の吸収を 促すとともに鉄の放出を促す。反対に鉄が過剰になれば 肝臓はヘプシジン産生を増加させ、鉄の吸収の抑制およ び鉄の血中への放出を減少させる。このように肝臓は鉄 代謝に重要な役割を演じている。
血中に放出された Fe2+は細胞膜上にあるhephaestin 図1 鉄の吸収と代謝
図2 鉄過剰による活性酸素の産生
によって Fe3+に酸化され、トランスフェリンに結合してヘモ グロビンなどに利用される。血清鉄はトランスフェリンに結 合した鉄量を示している。トランスフェリンの飽和率は通 常30%程度であり、過剰になった血中鉄イオンを結合する のに十分な結合能を有している。鉄過剰症などでトランス フェリンが飽和に達した場合には他のタンパク質が鉄イオ ンを結合（non transferrin-bound iron:NTBI）する。
NTBIは有害で肝臓に速やかに輸送され、血中から排除 され、鉄イオンは LIPに取り込まれる。フェリチンは血中に も存在（血清フェリチン）して、貯蔵鉄量を反映している。
3-2. 静注用鉄剤
鉄欠乏性貧血における最初の選択は、経口鉄剤である が、消化管からの吸収不全や効果がない場合などには静 注用鉄剤の使用を余儀なくされる。静注用鉄剤は、遊離 鉄イオン化によるショック症状などの副作用を避けるため に、3価の第2鉄イオンをコロイドや高分子錯体として製剤 化している12）13）。鉄コロイドとしては、デキストラン鉄、デキ ストリン鉄、グルコン酸鉄、コンドロイチン硫酸鉄および含 糖酸化鉄、錯体としては水酸化第二鉄・デキストリン・ク
エン酸錯体（シデフェロン）が使用されており、日本ではコ ンドロイチン硫酸鉄（高カロリー輸液用微量元素製剤）、
含糖酸化鉄（フェジン）、水酸化第二鉄・デキストリン・ク エン酸錯体（フェリコン鉄静注液）が市販されている。
静注用鉄製剤のコロイドの特性について、中西らはイオ ンを遊離しないので尿中にほとんど排泄されないことを 確認している14）。また、中西はコンドロイチン硫酸鉄コロイ ドが、フェリチンなどの貯蔵鉄に取り込まれた後に血色素 に利用されることを示している15）。すなわち、静注されたコ ロイド鉄剤は、血中においては安定で血清トランスフェリン とは直ちに結合せず、まず網内系に取り込まれ、フェリチ ンに貯蔵されてから利用される16）。
ところで中西は、コロイド鉄あるいはトランスフェリン鉄 の静注では、尿中に鉄の排泄をみないが、イオン化鉄およ び含糖酸化鉄の投与では、尿中に鉄が排泄することを確 認している17）。また他のコロイド鉄製剤に比べ含糖酸化鉄 の尿中排泄率が高いことが報告されている18）19）。さらに、
ESRD（end stage renal disease）患者に含糖酸化鉄を 投与したところ、トランスフェリンの過飽和なしに NTBI と LIPが上昇することが報告されている20）。
図3 静注用鉄製剤の鉄の代謝
これらの報告を基に静注用鉄剤の代謝を図3に示し た。コンドロイチン硫酸鉄、シデフェロンおよびデキストラ ンをコロイドとして用いた場合、コロイドのまま網内系細胞 に取り込まれ、細胞内で Fe3+を遊離する。遊離した Fe3+
は Fe2+に還元されてからフェリチンに隔離される。一方、
含糖酸化鉄コロイドは網内系細胞に取り込まれるものの 一部は血中でイオン化鉄を遊離させる。遊離されたイオン 化鉄は NTBIと結合して網内系細胞の LIPに運ばれ、
一部は尿中に排泄される。
3-3. 鉄剤静注による問題
本邦において最初の含糖酸化鉄剤の長期投与による 低リン血症が、岡田ら21）によって報告された。一方、今村 ら22）は、コンドロイチン硫酸鉄コロイド製剤の投与では、
低リン血症は認められなかったと報告している。この含 糖酸化鉄による低リン血症の原因として、近喰ら23）は、含 糖酸化鉄に含有されるショ糖あるいは尿細管での尿中リ ンの再吸収障害が一因であると推論している。鉄コロイ ド製剤がコロイドのままで排泄されるのであれば問題は ないが、イオン化して尿中に排泄されれば発生するラジカ ルによる障害が懸念される。実際、含糖酸化鉄剤の長期 投与によって、低リン血症に起因する骨軟化症が報告され
ている19）24）25）。原因として佐藤は次のような病態を提示し
ている26）。「静注された含糖酸化鉄剤の一部は糸球体を 通過して腎尿細管に達する。遊離してきた鉄イオンは近 位尿細管を阻害して、リンの再吸収を阻害、同時に活性 型ビタミン D産生を抑制する。さらに含糖酸化鉄の一部 は骨の石灰化前線に沈着して直接骨形成を阻害する。」。
含糖酸化鉄剤によるこれらのいずれの症例も、鉄剤の投 与が6ヵ月〜9年と長期にわたっていたことから鉄過剰症 が根底にあると考えられる。
鉄過剰症では鉄が生体組織に蓄積して臓器に障害を 引き起こす。鉄が蓄積する臓器としては、肝臓、心臓、甲 状腺、下垂体や内分泌器官であり27）、通常遺伝性や輸血 後の鉄過剰症が知られている。しかし、鉄過剰症は含糖 酸化鉄剤の長期過剰投与によっても引き起こされること が報告されている28）〜30）。含糖酸化鉄剤によるいずれの 症例も血清フェリチン値が4,300〜8,490ng/mLと著明 に上昇していた。これらのことから含糖酸化鉄剤の長期 あるいは過剰投与には、血清フェリチンの定期的な測定
が必要であると考えられる。おどろくことに、鉄過剰症は 静注用鉄剤だけでなく、鉄分を多く含むシジミや健康食 品にて鉄の多量摂取によっても起きている31）32）。 現在市販されている含糖酸化鉄剤を含むコロイド鉄製 剤は、通常の使用では問題がなく、むしろ経口での鉄補 給が困難な鉄欠乏性貧血には有用な製剤であることは言 うまでもない。しかし、閉鎖系回路である鉄代謝を考える と、長期あるいは大量投与時には鉄過剰症のリスクを考 慮する必要がある。静注用鉄剤の投与時には、血清鉄ば かりでなく血清フェリチンの定期的な測定が鉄過剰症を 未然に防ぐために必要である。加えて、ヘプシジン産生の 亢進によって引き起こる二次性貧血は、血清鉄の低下に もかかわらず貯蔵鉄が正常の場合がある。このような病 態への静注用鉄剤の投与は、鉄過剰症を引き起こすこと が考えられる。ヘプシジン産生の亢進は、感染症あるいは 慢性炎症により産生されるIL6によって引き起こされる33）
ことを知っておくべきである。
4. 微量元素製剤の配合変化
微量元素製剤の亜鉛、マンガン、塩化第二銅およびヨ ウ素は水溶性である。塩化第二銅はアルカリを加えると 水酸化銅の沈殿を生じる34）。塩化第二鉄は水溶液中で疎 水性コロイドの水酸化第二鉄になり凝集し易い35）。そこで コンドロイチン硫酸ナトリウムが塩化第二鉄の安定化剤と して添加されている34） （図4）。水酸化第二鉄は、疎水性 コロイドとして水溶液中で存在する。このコロイド粒子は 正または負のいずれかに荷電しており、粒子間で電気的 な反発力が働き分散している。この力は極めて弱く、添加 された電解質によってコロイド粒子が中和されて沈殿して くる（凝析）。疎水性コロイド粒子は、親水性コロイドを加 えることで周りに水分子が取り囲み安定化する。コンドロ イチン硫酸ナトリウムは、疎水性コロイドの水酸化第二鉄 を親水性コロイドとして取り囲み、鉄コロイドを安定した 状態にしている。しかし、この安定したコロイドも多量の 電解質、光、温度の影響を受けコロイド粒子が凝集してく る。総合ビタミン剤は正、負の電解質を含んでおり、コロイ ド粒子に影響を及ぼす。微量金属と総合ビタミン剤を混 合し、投与が長時間要する場合には、0.2μmの輸液フィ ルターを付けることを義務づけることを提案する。
おわりに
微量元素製剤は血液中に直接投与されるので、長期に わたると鉄過剰症が起きないかと危惧される。静脈用鉄 剤は、遊離鉄イオンによるショック症状などの副作用を避 けるためにおよび製剤の安定性の目的でコロイドや高分 子錯体として製剤化されている。しかし、コロイドの中に
は長期にわたるとイオン化鉄として生体に好ましくない作 用を示すことがある。一方、鉄過剰症は鉄を多く含む食品 の摂取でも引き起こる。これらの報告は、静脈内への鉄 の投与は常に鉄過剰症を考えておかなければならないこ とを暗示していると思う。鉄剤投与による鉄過剰症を防ぐ ためには、血清フェリチンの測定が必須になる。
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