学位論文審査結果の報告書
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(2) 論 文. 内 容. の 要. 旨. 近年、がん患者の 5 年生存率は、新しい分子標的薬や化学療法薬のレジ メンを用いる薬物療法の進歩により顕著に向上している。一方、化学療法 の施行により骨髄抑制や脱毛の他、手足の痛みやしびれなどの末梢神経障 害、吐き気・嘔吐や下痢・便秘などの消化器系障害、肝や腎・泌尿器系の 障 害 な ど 様 々 な 副 作 用 が 生 じ 、患 者 の Q O L は 著 し く 低 下 す る 。化 学 療 法 の 副作用は、抗がん剤の種類によって症状や発現頻度が異なるため、それぞ れの薬剤による副作用の発現メカニズムを明らかにし、それに基づいて有 効な対策を考案する必要がある。 抗がん剤投与によって特定の臓器に傷害や炎症が生じて内臓痛が発症す ることがある。多発性骨髄腫、悪性リンパ腫などの治療に用いられるアル キ ル 化 薬 の c yc lopho s pha mid e (CPA ) は 、 激 し い 膀 胱 痛 を 伴 う 出 血 性 膀 胱 炎 を 引 き 起 こ す 。興 味 あ る こ と に 、マ ウ ス に CPA を 投 与 す る と 膀 胱 の 出 血 お よ び 粘 膜 浮 腫 と 膀 胱 痛 が 誘 発 さ れ る 。こ の CPA 誘 起 膀 胱 炎 マ ウ ス は 、中 高 年女性に好発する間質性膀胱炎／膀胱痛症候群の病態解明や治療薬開発を 目的とした研究において動物モデルとしても広く使用されている。一方、 白 金 製 剤 の oxa lipla tin や cisp la tin、 タ キ サ ン 系 の pac litaxe l (P CT)、 ビ ン カ ア ル カ ロ イ ド の vinc ristine、 プ ロ テ ア ソ ー ム 阻 害 薬 の bor tezo mib な ど の 抗 がん剤を投与した患者でよく認められる化学療法誘発性末梢神経障害 (C IP N ) は 、抗 が ん 剤 の 投 与 中 止 や 減 量 の 原 因 に も な る 極 め て 重 大 な 有 害 事 象の１つであるが、現時点でこれを回避する有効な対応策はまだ確立して いない。 川 畑 ら の グ ル ー プ は 、 内 因 性 ガ ス 状 情 報 伝 達 物 質 で あ る 硫 化 水 素 （ H 2 S） に よ っ て 知 覚 神 経 に 発 現 す る Ca v 3. 2 T 型 カ ル シ ウ ム チ ャ ネ ル の 活 性 が 亢 進 し 、 疼 痛 や 痛 覚 過 敏 が 誘 発 さ れ る こ と を 発 見 し 、 こ の H 2 S /Ca v 3.2 系 の 過 剰 活 性 化 が 、 CPA 誘 起 膀 胱 痛 や P CT に よ る CIP N の 病 態 に 関 与 す る こ と を 報 告 し て い る 。 ま た 、 d a mage -ass ociated mole cula r pa tter ns (D A MP s) の 1 つ と し て 知 ら れ る 核 内 タ ン パ ク high mobilit y g roup box 1 (H MG B1)が 、 組 織 損 傷 や 炎 症 に 伴 っ て 細 胞 外 へ 放 出 さ れ た 後 、 re cepto r fo r ad vanced glyca tion end produc ts (RA G E)、Toll-like re ceptor 4 (T LR4 ) な ど の 細 胞 膜 受 容 体 を 活 性 化 す ることで知覚神経を興奮させて痛みを誘発することも明らかにしている。 興 味 あ る こ と に 、 H M G B1 は 、 CPA 誘 起 膀 胱 痛 や P CT に よ る CIP N の 病 態 にも関与することが同グループにより証明されている。このように、 H 2 S/Ca v 3.2 系 と H MG B1 系 は い ず れ も 難 治 性 疼 痛 の 発 症 に 重 要 な 役 割 を 演 じているが、両経路の相互関係についてはまだよく分かっていない。そこ で、これらの知見をもとに、本研究では、抗がん剤により誘発される有害 事 象 の う ち 、CPA 投 与 に よ り 発 症 す る 膀 胱 炎 に 伴 う 膀 胱 痛 と P CT 投 与 に よ る CIP N に 焦 点 を 当 て 、 そ れ ら の 発 症 メ カ ニ ズ ム あ る い は 増 悪 因 子 を 基 礎 研究と臨床研究の両面から解析した。 第 1 章 で は 、 CPA 誘 起 膀 胱 炎 マ ウ ス を 用 い て 、 CPA の 副 作 用 と し て 発 症する膀胱炎・膀胱痛と、中高年女性に好発する間質性膀胱炎／膀胱痛症 候 群 の 発 症 メ カ ニ ズ ム を 解 析 し 、 治 療 標 的 分 子 を 検 討 し た 。 CPA 誘 起 膀 胱 痛 に は 、 膀 胱 炎 症 に 伴 っ て 発 現 誘 導 さ れ た 粘 膜 上 皮 細 胞 の c ys tathion ine -γ lyase (CSE)に よ っ て 産 生 さ れ る H 2 S に よ る Ca v 3.2 の チ ャ ネ ル 活 性 亢 進 と 、 H MG B1 に よ る RA GE 活 性 化 が 関 与 す る こ と が 示 唆 さ れ て い る 。 そ こ で 、 始 め に 、 CSE/H 2 S /Ca v 3.2 系 の 関 与 を さ ら に 検 証 す る た め 、 当 研 究 室 で 開 発 し た 新 規 T 型 Ca チ ャ ネ ル 阻 害 薬 、 CSE 阻 害 薬 お よ び Ca v 3.2 遺 伝 子 欠 損 の 影 響 と 検 討 し た と こ ろ 、い ず れ に よ っ て も CPA 誘 起 膀 胱 痛 が 抑 制 さ れ る こ と が 判 明 し た 。 次 に 、 CPA 誘 起 膀 胱 痛 に 関 与 す る H MG B1/RAG E 系 の 上 流 シ グ ナ ル と 、CSE/H 2 S /Ca v 3.2 系 と の 関 係 を 解 析 し た 。そ の 結 果 、抗 H MG B1 抗 体 、 H MG B1 を 不 活 性 化 す る th ro mbo mod ulin a lf a (TMα)、 RA G E 阻 害 薬 の 他 、 マ ク ロ フ ァ ー ジ ( Mφ)枯 渇 薬 、 ATP の P2X 4 及 び P 2X 7 受 容 体 拮 抗 薬 お よ び 抗 酸 化 薬 に よ っ て も CPA 誘 起 膀 胱 痛 が 抑 制 さ れ 、さ ら に 膀 胱 組 織 に お け る CSE 発 現 誘 導 も 抑 制 さ れ た 。 こ れ ら の こ と か ら 、 Mφ 由 来 H MG B1 に よ る RA G E 活 性 化 、ATP に よ る P 2X 4 及 び P 2X 7 受 容 体 の 活 性 化 お よ び reac tive ox yg en spec ies (RO S) 産 生 が CSE/H 2 S/Ca v 3. 2 系 の 上 流 シ グ ナ ル で あ る 可 能 性 が 示 唆 さ れ た 。次 に 、培 養 膀 胱 上 皮 由 来 細 胞 で は 、CPA の 肝 代 謝 物 acro le in.
(3) に よ り 迅 速 な ATP 遊 離 が 認 め ら れ た 。Mφ 様 細 胞 で は 、ATP 刺 激 に よ り P 2X 4 お よ び P 2X 7 受 容 体 に 依 存 し た 細 胞 浸 潤 と 、P 2X 7 受 容 体 に 依 存 し た H MG B1 遊 離 が 認 め ら れ た 。 ま た 、 ATP 刺 激 に よ る Mφ 様 細 胞 か ら の H MG B1 遊 離 に は RO S 産 生 と p38 MAP kinase (p38MAP K)お よ び N F-κB の 活 性 化 が 関 与 す る こ と が 示 唆 さ れ た 。 以 上 を 総 合 す る と 、 CPA の 肝 代 謝 物 acro lein が 膀 胱 内 に 蓄 積 す る こ と で 膀 胱 上 皮 細 胞 か ら ATP が 遊 離 し 、 こ の ATP が P 2X 4 /P 2X 7 受 容 体 を 刺 激 し て Mφ の 膀 胱 粘 膜 へ の 浸 潤 ・ 集 積 を 誘 起 し た 後 、 P 2X 7 受 容 体 依 存 的 に RO S 産 生 と p38MA P K お よ び N F-κ B 活 性 化 を 介 し て Mφ か ら の H MG B1 遊 離 を 誘 起 す る と 考 え ら れ る 。 細 胞 外 に 放 出 さ れ た H MG B1 は 膀 胱 粘 膜 上 皮 に お い て RA G E 依 存 性 に CSE の 発 現 誘 導 を 引 き 起 こ し 、こ れ に よ っ て 増 加 し た H 2 S が Ca v 3 .2 の 機 能 亢 進 を 引 き 起 こ す こ と で 膀胱痛を誘起するのではないかと考えられる。 第 2 章 で は 、生 長 会 府 中 病 院 で P CT を 用 い た 化 学 療 法 を 施 行 し た が ん 患 者 の 診 療 録 の 情 報 を 用 い て 、P CT 誘 起 CIP N（ P IP N ）の リ ス ク 因 子 を 見 出 す た め の 後 ろ 向 き コ ホ ー ト 研 究 を 行 っ た 。そ の 結 果 、乳 が ん 患 者 の P IP N 重 症化に有意な影響を及ぼす因子として、 「 5 7 歳 以 上 の 年 齢 」と「 化 学 療 法 施 行 前 の 内 分 泌 療 法 」 が 検 出 さ れ た 。 そ こ で 、 雌 マ ウ ス に P CT を 反 復 投 与 す る こ と で 誘 発 さ れ る P IP N に 及 ぼ す 卵 巣 摘 出 の 影 響 を 調 べ た 。そ の 結 果 、卵 巣 摘 出 に よ り P IP N が 増 悪 し 、こ れ は 、女 性 ホ ル モ ン の 17β -es trad iol あ る い は H MG B1 を 不 活 性 化 す る TMα に よ り 阻 止 さ れ た 。以 上 よ り 、P CT を 投 与 された乳がん患者のうち、閉経によってエストロゲンが低下した人は、 P IP N が 重 症 化 す る 可 能 性 が 高 く な る こ と が 明 ら か と な り 、さ ら に 、こ の よ う な 患 者 に は 化 学 療 法 施 行 時 に TMα を 投 与 し H MG B1 を 不 活 性 化 し て お く こ と で P IP N 重 症 化 を 予 防 で き る 可 能 性 が 示 唆 さ れ た 。 第 3 章では、近畿大学病院の乳がん及び婦人科がん患者の診療録の情報 を 用 い て P IP N 発 症 の リ ス ク 因 子 を 再 検 証 し 、さ ら に P IP N 治 療 に 用 い ら れ る 薬 物 の 処 方 動 向 に つ い て 解 析 し た 。 そ の 結 果 、「 55 -58 歳 以 上 の 年 齢 」、 「 P CT 総 投 与 量 」、「 女 性 ホ ル モ ン 関 連 疾 患 の 既 往 」、「 高 血 圧 」、「 bod y ma ss index (BM I)高 値 」が 、P IP N 発 症 に 有 意 な 影 響 を 及 ぼ す リ ス ク 因 子 で あ る こ と 判 明 し た 。 P IP N 発 症 患 者 に お い て 、 P IP N の 治 療 の た め に 処 方 さ れ た 薬 は 、 pregab alin > meco bala min > 牛 車 腎 気 丸 > duloxe tine の 順 に 多 か っ た 。 診 療 科 別 で 処 方 率 を 比 較 す る と 、婦 人 科 に お け る mec obala min と 牛 車 腎 気 丸 の 処 方 率 は 、乳 が ん 患 者 の ケ ア を 担 当 す る 外 科 に 比 べ て 著 し く 高 か っ た 。 以上より、大学病院における乳がんおよび婦人科がん患者においても閉経 後 に P IP N 発 症 リ ス ク が 上 昇 す る こ と が 判 明 し 、 市 中 病 院 で の 解 析 結 果 を 支持する結論が得られた。また、女性ホルモン関連疾患の既往、高血圧、 BMI 高 値 も P IP N 発 症 の リ ス ク 因 子 で あ る 可 能 性 が 新 た に 示 唆 さ れ た 。 さ ら に P IP N 治 療 の た め に 、 必 ず し も 有 効 性 に つ い て の 十 分 な エ ビ デ ン ス の ない薬物が多く処方されており、診療科間で処方内容に大きな違いが見ら れたことから、エビデンスに基づく新たな治療ガイドラインの作成が喫緊 の課題であることが再認識された。 今 回 の 研 究 に よ り 、 CPA の 副 作 用 と し て 発 症 す る 出 血 性 膀 胱 炎 や 中 高 年 女 性 に 好 発 す る 間 質 性 膀 胱 炎 /膀 胱 痛 症 候 群 患 者 の 膀 胱 痛 の 発 症 に 関 与 す る 可 能 性 の あ る 新 た な 分 子 メ カ ニ ズ ム が 明 ら か と な り 、 ATP 、 H MG B1、 H 2 S な ど の 液 性 因 子 、 P 2X 4 、 P 2X 7 、 RA GE な ど の 細 胞 膜 受 容 体 、 Ca v 3.2 な ど の イ オ ン チ ャ ネ ル 、 CSE な ど の 酵 素 や RO S や N F-κB な ど の シ グ ナ ル 分子を標的とする薬物が新たな治療薬となりうる可能性が示唆された。一 方 、 P IP N 発 症 後 に 投 与 し て 症 状 を 効 果 的 に 抑 制 す る こ と を 示 す 十 分 な エ ビ デ ン ス の あ る 治 療 薬 は 今 の と こ ろ な い た め 、 閉 経 後 の 女 性 な ど P IP N 重 症化リスクの高いがん患者には、既にヒトでの有効性についてのエビデン ス が あ る TMα を 化 学 療 法 施 行 時 に 投 与 し て H MG B1 を 不 活 性 化 し て お く こ と で P IP N の 発 症 ・ 重 症 化 を 予 防 で き る の で は な い か と 考 え ら れ る 。 今 回の基礎・臨床研究により得られた知見は、抗がん薬により誘発される痛 みの分子メカニズムの解明のみならず予防・治療薬開発にも役立つものと 思われる。.
(4) 論 文. 審 査. 結 果. の. 要 旨. 多発性骨髄腫、悪性リンパ腫などの治療に用いられるアルキル化薬の c yc lopho spha mide (CPA ) は 、 激 し い 膀 胱 痛 を 伴 う 出 血 性 膀 胱 炎 を 引 き 起 こ す 。興 味 深 い こ と に 、マ ウ ス に CPA を 投 与 す る と 膀 胱 の 出 血 お よ び 粘 膜 浮 腫 と 膀 胱 痛 が 誘 発 さ れ る 。こ の CPA 誘 起 膀 胱 炎 マ ウ ス は 、中 高 年 女 性 に 好 発する間質性膀胱炎／膀胱痛症候群の病態解明や治療薬開発を目的とした 研究において動物モデルとしても広く使用されている。一方、白金製剤の oxaliplatin や c isp la tin 、タ キ サ ン 系 の p aclita xel (P CT)、ビ ン カ ア ル カ ロ イ ド の vincr istine、 プ ロ テ ア ソ ー ム 阻 害 薬 の bo r tezo mib な ど の 抗 が ん 剤 を 投 与 し た 患 者 で よ く 認 め ら れ る 化 学 療 法 誘 発 性 末 梢 神 経 障 害 (C IP N ) は 、 抗 が ん剤の投与中止や減量の原因にもなる極めて重大な有害事象の１つである が、現時点でこれを回避する有効な対応策はまだ確立していない。本博士 学 位 論 文 は 、CPA 投 与 に よ り 発 症 す る 膀 胱 炎 に 伴 う 膀 胱 痛 と P CT 投 与 に よ る CIP N に 焦 点 を 当 て 、 そ れ ら の 発 症 メ カ ニ ズ ム あ る い は 増 悪 因 子 を 基 礎 研究と臨床研究の両面から解析した研究内容をまとめたものである。 第 1 章 で は 、 CPA 誘 起 膀 胱 炎 マ ウ ス を 用 い て 、 CPA の 副 作 用 と し て 発 症 する膀胱炎・膀胱痛と、中高年女性に好発する間質性膀胱炎／膀胱痛症候 群 の 発 症 メ カ ニ ズ ム を 解 析 し 、 治 療 標 的 分 子 を 検 討 し て い る 。 CPA 誘 起 膀 胱 痛 に は 、 膀 胱 組 織 に お い て 発 現 誘 導 さ れ た c ysta th ion ine -γ -l ya se (CSE)に よ っ て 産 生 さ れ る H 2 S に よ る Ca v 3.2 の チ ャ ネ ル 活 性 亢 進 と 、 H MG B1 に よ る RA G E 活 性 化 が 関 与 す る こ と が 報 告 さ れ て い る 。そ こ で 、CSE/H 2 S/Ca v 3.2 系 の 関 与 を さ ら に 検 証 す る た め 、 新 規 T 型 Ca チ ャ ネ ル 阻 害 薬 、 CSE 阻 害 薬 お よ び Ca v 3.2 遺 伝 子 欠 損 の 影 響 と 検 討 し 、 い ず れ に よ っ て も CPA 誘 起 膀 胱 痛 が 抑 制 さ れ る こ と を 証 明 し て い る 。 次 に 、 CPA 誘 起 膀 胱 痛 に 関 与 す る H MG B1/RA G E 系 の 上 流 シ グ ナ ル と 、 CSE/H 2 S/Ca v 3.2 系 と の 関 係 を 解 析 す る た め 、 抗 H MG B1 抗 体 、 H MG B1 を 不 活 性 化 す る thro mbo modulin a lfa (TMα)、 RA G E 阻 害 薬 の 他 、 マ ク ロ フ ァ ー ジ (Mφ)枯 渇 薬 、 ATP の P 2X 4 及 び P 2X 7 受 容 体 拮 抗 薬 お よ び 抗 酸 化 薬 の 効 果 を 検 討 し 、い ず れ に よ っ て も CPA 誘 起 膀 胱 痛 と 膀 胱 組 織 に お け る CSE 発 現 誘 導 が 抑 制 さ れ る こ と を 証 明 し て い る 。こ れ ら の こ と か ら 、Mφ 由 来 H MG B1 に よ る RA G E 活 性 化 、ATP に よ る P 2X 4 及 び P 2X 7 受 容 体 の 活 性 化 お よ び r eactive ox ygen s pec ies (RO S)産 生 が CSE/H 2 S/Ca v 3 .2 系 の 上 流 シ グ ナ ル で あ る 可 能 性 を 示 唆 し て い る 。 次 に 、 培 養 膀 胱 上 皮 由 来 細 胞 に お い て 、CPA の 肝 代 謝 物 ac role in に よ り 迅 速 な ATP 遊 離 が 認 め ら れ る こ と を 見 出 だ し 、 Mφ 様 細 胞 で は 、 ATP 刺 激 に よ り P 2X 4 お よ び P 2X 7 受 容 体 に 依 存 し た 細 胞 浸 潤 と 、P 2X 7 受 容 体 に 依 存 し た H MG B1 遊 離 が 認 め ら れ る こ と を 証 明 し て い る 。 ま た 、 ATP 刺 激 に よ る Mφ 様 細 胞 か ら の H MG B1 遊 離 に は RO S 産 生 と p38 MAP kinas e (p38MA P K)お よ び N FκB の 活 性 化 が 関 与 す る こ と を 明 ら か に し て い る 。 こ れ ら の 知 見 よ り 、 CPA の 肝 代 謝 物 ac rolein が 膀 胱 内 に 蓄 積 す る こ と で 膀 胱 上 皮 細 胞 か ら ATP が 遊 離 し 、 こ の ATP が P 2X 4 /P 2X 7 受 容 体 を 刺 激 し て Mφ の 膀 胱 粘 膜 へ の 浸 潤 ・ 集 積 を 誘 起 し た 後 、P 2X 7 受 容 体 依 存 的 に R O S 産 生 と p38MA P K お よ び N FκB 活 性 化 を 介 し て M φ か ら の H MG B1 遊 離 を 誘 起 す る 可 能 性 を 指 摘 し 、 さ ら に 、 細 胞 外 に 放 出 さ れ た H MG B1 は 膀 胱 粘 膜 上 皮 に お い て RA G E 依 存 性 に CSE の 発 現 誘 導 を 引 き 起 こ し 、 こ れ に よ っ て 増 加 し た H 2 S が Ca v 3.2 の 機能亢進を引き起こすことで膀胱痛を誘起することを提唱している。 第 2 章 で は 、 生 長 会 府 中 病 院 の 薬 剤 師 と の 共 同 研 究 に よ り 、 P CT を 用 い た 化 学 療 法 を 施 行 し た が ん 患 者 の 診 療 録 の 情 報 を 用 い て 、 P CT 誘 起 C IP N （ P IP N ） の リ ス ク 因 子 を 解 析 し て い る 。 そ の 結 果 、 乳 が ん 患 者 の P IP N 重 症化に有意な影響を及ぼす因子として、 「 5 7 歳 以 上 の 年 齢 」と「 化 学 療 法 施 行前の内分泌療法」が検出された。次に、この臨床知見を基礎研究によっ て 裏 付 け る た め 、 雌 マ ウ ス に P CT を 反 復 投 与 す る こ と で 誘 発 さ れ る P IP N に 及 ぼ す 卵 巣 摘 出 の 影 響 を 調 べ て い る 。そ の 結 果 、卵 巣 摘 出 に よ り P IP N が 増 悪 し 、 こ れ は 、 女 性 ホ ル モ ン の 17β -e str adiol あ る い は H MG B1 を 不 活 性 化 す る TMα に よ り 阻 止 さ れ る こ と を 証 明 し て い る 。こ れ ら の 臨 床・基 礎 研 究 知 見 よ り 、 P CT を 投 与 さ れ た 乳 が ん 患 者 の う ち 、 閉 経 に よ っ て エ ス ト ロ ゲ ン が 低 下 し た 人 は 、 P IP N が 重 症 化 す る 可 能 性 が 高 く な る こ と 、 さ ら に 、 こ の よ う な 患 者 に は 化 学 療 法 施 行 時 に TM α を 投 与 し H MG B1 を 不 活 性 化 し.
(5) て お く こ と で P IP N 重 症 化 を 予 防 で き る 可 能 性 を 示 唆 し て い る 。 第 3 章では、第 2 章の臨床・基礎研究知見をさらに検証するため、近畿 大 学 病 院 の 乳 が ん 及 び 婦 人 科 が ん 患 者 の 診 療 録 の 情 報 を 用 い て P IPN 発 症 の リ ス ク 因 子 を 解 析 し 、 さ ら に P IP N 治 療 に 用 い ら れ る 薬 物 の 処 方 動 向 に つ い て 解 析 し て い る 。 そ の 結 果 、「 55 -58 歳 以 上 の 年 齢 」、「 P CT 総 投 与 量 」、 「 女 性 ホ ル モ ン 関 連 疾 患 の 既 往 」、「 高 血 圧 」、「 bod y ma ss in dex (BM I)高 値 」 が 、P IP N 発 症 に 有 意 な 影 響 を 及 ぼ す リ ス ク 因 子 で あ る こ と を 見 出 だ し て い る 。 ま た 、 P IP N 発 症 患 者 に お い て 、 P IP N の 治 療 の た め に 処 方 さ れ た 薬 は 、 pregaba lin、 mec obala min、 牛 車 腎 気 丸 、 du loxetine の 順 に 多 か っ た が 、 婦 人 科 で は 、 乳 が ん 患 者 の ケ ア を 担 当 す る 外 科 に 比 べ て 、 mecoba la min と 牛 車 腎気丸の処方率が著しく高いことを見出だしている。このように、必ずし も 有 効 性 に つ い て の 十 分 な エ ビ デ ン ス の な い 薬 物 が P IP N 治 療 の た め に 多 く 処 方 さ れ て お り 、診 療 科 間 で 処 方 内 容 に 大 き な 違 い が 見 ら れ た こ と か ら 、 エビデンスに基づく新たな治療ガイドラインの作成が喫緊の課題であるこ とを指摘している。 本 研 究 に よ り 、 CPA の 副 作 用 と し て 発 症 す る 出 血 性 膀 胱 炎 や 中 高 年 女 性 に 好 発 す る 間 質 性 膀 胱 炎 /膀 胱 痛 症 候 群 患 者 の 膀 胱 痛 の 発 症 に 関 与 す る 分 子メカニズムと新たな治療標的分子に関する重要な知見が得られ、さら に 、「 閉 経 後 の 女 性 」 な ど が P IP N 重 症 化 の リ ス ク に な り う る こ と が 明 ら か に さ れ て い る 。 ま た 、 H MG B1 は こ れ ら い ず れ の 病 態 に も 関 与 し て お り 、 H MG B1 を 不 活 性 化 す る TMα が い ず れ の 予 防 ・ 治 療 に も 有 効 で あ る こ とを強く示唆している。 以上、本論文は、当該分野の研究の進歩と実臨床でのがん治療の発展に 寄与する重要な新知見を含んでおり、博士の学位を授与する価値のあるも のと評価する。.
(6) （課程・論文）. 博士学位論文最終試験結果の報告書 2022 年 2 月 5 日. 審. 査. 委. 員. 学位申請者氏名 論. 文. 題. 目. 主 査. 細見 光一. 副主査. 藤原 俊伸. 副主査. 川畑 篤史. 平本 志於里 抗がん剤シクロホスファミドとパクリタキセルにより 誘発される内臓痛・体性痛の発症メカニズムとリスク 因子に関する基礎・臨床研究. 2022 年 2 月 5 日、公聴会終了後、最終試験を実施した。研究内容 は博士の学位を授与する価値のあるものであり、発表は極めて明 瞭で分かりやすく、質疑応答も適切であった。以上の理由によっ て、主査・副主査は合格とすることで意見が一致した。.
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