Kumamoto University Repository System
Title フレカイニドによるAndersen-Tawil症候群患者の心室性 不整脈抑制効果に関する検討 Author(s) 宮本, 康二 Citation Issue date 2015-06-25Type Thesis or Dissertation
URL http://hdl.handle.net/2298/32745
学位論文
EDoctoral Thesis
フレカイニドによるAndersen-Tawil症候群患者の
心室性不整脈抑制効果に関する検討
Suppression of Ventricular Arrhythmias with Flecainide in
Patients with Andersen-Tawil syndrome
宮本 康二
Koji Miyamoto
熊本大学大学院医学教育部博士課程医学専攻循環器先進医療学
指導教員
草野 研吾 教授
熊本大学大学院医学教育部博士課程医学専攻循環器先進医療学2015 年 6 月
1. 要旨 ・・・・・・・ 4 2. 発表論文リスト ・・・・・・・ 5 3. 謝辞 ・・・・・・・ 5 4. 略語一覧 ・・・・・・・ 6 5. 研究の背景と目的 5-1. Andersen-Tawil 症候群に生じる心室性不整脈 ・・・・・・・ 7 5-2. Andersen-Tawil 症候群に生じる心室性不整脈に対する薬物療法 ・ 11 5-3. 本研究の目的 ・・・・・・・ 12 6. 研究方法 6-1. 研究対象患者 ・・・・・・・ 13 6-2. 研究デザイン ・・・・・・・ 13 6-3. 試験薬の用法・用量 ・・・・・・・ 13 6-4. 併用薬に関する規定 ・・・・・・・ 13 6-5. 評価項目 ・・・・・・・ 13 6-5-1. 標準 12 誘導心電図 6-5-2. 24 時間ホルター心電図 6-5-3. トレッドミル運動負荷試験 6-6. 遺伝子検査 ・・・・・・・ 14 6-7. 安全性評価項目 ・・・・・・ 14 6-8. 経過観察 ・・・・・・・ 15 6-9. 統計解析 ・・・・・・ 15 7. 研究結果 7-1. 患者背景 ・・・・・・・ 16 7-2. 薬物療法 ・・・・・・・ 17 7-3. 標準 12 誘導心電 ・・・・・・・ 17 7-4. 24 時間ホルター心電図 ・・・・・・・ 19 7-5. トレッドミル運動負荷検査 ・・・・・・・ 23 7-6. 経過 ・・・・・・・ 25 8. 考察 8-1. 本研究で明らかになったこと ・・・・・・・ 26 8-2. Andersen-Tawil 症候群の心室性不整脈に対する薬物療法 ・・・・・ 26
8-3. フレカイニドによる Andersen-Tawil 症候群の心室性不整脈抑制の メカニズム・・・・ 27 8-4. 今回の研究の問題点 ・・・・・・・ 27
9. 結語 ・・・・・・・ 28 10. 参考文献 ・・・・・・・ 29
1. 要旨 【背景と目的】 Andersen-Tawil 症候群(ATS)は、多彩な特徴的身体的形態異常、周期性四肢麻痺、心 室性不整脈を特徴とする症候群である。一般には予後良好とされるが、心室性不整脈に よる突然死や心不全例も報告されている。その成因は KCNJ2 遺伝子の異常による内向 き整流 K+ チャネル(Kir2.1)の機能低下と考えられている。ATS 患者に生じる心室性不整 脈に対する薬物療法としては、β遮断薬や Ca 拮抗薬が用いられることが多いが、その 効果は必ずしも十分ではない。近年 Ic 群抗不整脈薬であるフレカイニドにより、本症 候群患者における心室性不整脈の発生が抑制させた症例が報告されている。今回我々は、 KCNJ2 遺伝子変異をもつ ATS 患者の心室性不整脈に対するフレカイニドの有効性およ び安全性を検討した。 【方法】 Andersen-Tawil 症候群が遺伝子診断にて確定し、フレカイニドの投与が治療方針とし て決定している患者を本研究の対象とした。多施設共同前向き研究として、フレカイニ ド投与前後において標準 12 誘導心電図、24 時間ホルター心電図記録およびトレッドミ ル運動負荷試験を行い、フレカイニドの不整脈抑制効果を検討した。 【結果】 当院を含めた国内 6 施設からの計 10 例の KCNJ2 遺伝子変異を有する Andersen-Tawil 症候群患者を対象とした。平均年齢は 27±11 歳(9-47 歳)、女性が 7 例であった。5 例に Andersen-Tawil 症候群の家族歴を認めた。心室性不整脈を 10 例に、身体的形態異常を 8 例に、周期性四肢麻痺を 2 例に認めた。6 例が有症候性で、失神(5 例)、動悸(2 例)、め まい(2 例)であった。心停止の既往のある症例は認めなかった。KCNJ2 遺伝子異常は、9 例がミスセンス変異、1 例が塩基挿入であった。 フレカイニドの投薬量は 200mg/日が 3 例、150mg/日が 2 例、100mg/日が 5 例であっ た(平均 140±46 mg/日)。フレカイニド投与前後での心拍数、PQ 時間、QRS 時間、QTc 時間、QUc 時間、T 波の振幅と幅、U 波の振幅と幅、U 波振幅/T 波振幅の比率は、いず れも有意な変化を認めなかった。 24 時間ホルター心電図の結果、1 日あたりの心室性不整脈の数は、フレカイニド投与 にて 38,407±19,956 個/日から 11,196±14,773/日に有意に減少し(p = 0.03)、うち 7 例で は投薬前に比べ 70%以上減少した。3 連発以上の心室頻拍も、フレカイニド投与にて 1,175±1,163 個/日から 60±167/日と全例で有意に減少し(p = 0.008)、うち 4 例では全く 認めなくなった。トレッドミル運動負荷検査の結果、心室性不整脈の重症度を示す VA スコアは 10 例中 9 例で改善し(p = 0.008)、うち 7 例では VA スコアが 2 段階以上改善し た。一定時間(10 秒間)における最多心室性不整脈数も全例で減少した(16.7 ± 7 vs. 5 ± 7; p = 0.002)。平均 23±11 ヵ月のフォローアップ期間において、心室細動などの不整脈イベ ントは認めなかった。 【結語】 本多施設前向き研究により KCNJ2 遺伝子変異をもつ Andersen-Tawil 症候群の心室性不 整脈に対して、フレカイニドによる薬物療法の有効性と安全性が示された。またフレカ イニド投与にて U 波を含む心電図指標に大きな変化は認められなかった。
2. 発表論文リスト
① 関連論文
1. Miyamoto K, Aiba T, Kimura H, Hayashi H, Ohno S, Yasuoka C, Tanioka Y, Tsuchiya T, Yoshida Y, Hayashi H, Tsuboi I, Nakajima I, Ishibashi K, Okamura H, Noda T, Ishihara M, Anzai T, Yasuda S, Miyamoto Y, Kamakura S, Kusano K, Ogawa H, Horie M, Shimizu W. Efficacy and Safety of Flecainide for Ventricular Arrhythmias in Patients with Andersen-Tawil Syndrome with KCNJ2 Mutation. Heart Rhythm. 2015; 12: 596-603.
②その他の論文
1. Miyamoto K, Aiba T, Nakajima I, Yamada Y, Okamura H, Noda T, Satomi K, Ishihara M, Anzai T, Yasuda S, Ogawa H, Kamakura S, Shimizu W: Efficacy and Safety of Novel Anticoagulant Dabigatran in Clinical Practice for Japanese Patients with Non-valvular Atrial Fibrillation. Journal of Arrhythmia. 2014; 30: 58-64. 2. Miyamoto K, Tsuchiya T, Yamaguchi T, Nagamoto Y, Ando S, Sadamatsu K,
Tanioka Y, Takahashi N:A new method of a pulmonary vein map to identify a
conduction gap on the pulmonary vein antrum ablation line. Circulation J. 2011; 75: 2363-2371.
3. Miyamoto K, Tsuchiya T, Narita S, Yamaguchi T, Nagamoto Y, Ando S, Hayashida K, Tanioka Y, Takahashi N: Radiofrequency Catheter Ablation of Ventricular Tachyarrhythmia under Navigation using EnSite Array. Circulation J. 2010; 74: 1322-1331.
4. Miyamoto K, Yokokawa M, Tanaka K, Nagai T, Okamura H, Noda T, Satomi K, Suyama K, Kurita T, Aihara N, Kamakura S, Shimizu W: Diagnostic and Prognostic Value of Type 1 Brugada Electrocardiogram at Higher (3rd or 2nd) V1 - V2 Recording in Males with the Brugada Syndrome. Am J Cardiol. 2007; 99: 53-57.
5. Miyamoto K, Nishigami K, Nagaya N, Akutsu K, Chiku M, Kamei M, Soma T, Miyata S, Higashi M, Tanaka R, Nakatani T, Nonogi H, Takeshita S: Unblinded Pilot Study of Autologous Transplantation of Bone Marrow Mononuclear Cells in Patients with Thromboangiitis Obliterans. Circulation. 2006; 114: 2679-2684.
3. 謝辞
本研究を行うにあたり、全面的にご支援下さいました熊本大学大学院医学教 育部博士課程医学専攻循環器内科学分野 小川久雄教授、熊本大学大学院医学教
育部博士課程医学専攻循環器先進医療学分野 草野研吾教授、熊本大学大学院医 学教育部博士課程医学専攻循環器先進医療学分野 安田聡教授に深甚なる謝意 を表します。 また本研究において直接ご指導を頂きました熊本大学大学院医学教育部博士 課程医学専攻循環器先進医療学分野 清水渉教授、国立循環器病研究センター心 臓血管内科部門不整脈科 相庭武司医長に深く感謝いたしますとともに研究に ご協力をいただいた多くの先生方に深く感謝申し上げます。 4. 略語一覧
ATS = Andersen-Tawil syndrome Sy = syncope (失神)
VA = ventricular arrhythmia (心室性不整脈) PP = periodic paralysis (周期性四肢麻痺) DE = dysmorphic feature (身体的形態異常)
5. 研究の背景と目的
5-1. Andersen-Tawil 症候群に生じる心室性不整脈
Andersen-Tawil 症候群(ATS)は 1971 年、デンマークの Andersen らが最初に報 告した疾患であり、多彩な特徴的身体的形態異常、周期性四肢麻痺、心室性不 整脈を特徴とする症候群である(1,2)(図 1)。本症候群は心電図 QT 延長および U 波を認め、先天性 QT 延長症候群の 7 型に分類されることもあり、また遺伝子解 析にて内向き整流性 K+チャネルの 1 つである Kir2.1 をコードする遺伝子 KCNJ2 に変異を認めることが明らかにされている(3-6)。 図 1. Andersen-Tawil 症候群の身体的形態異常(参考文献 1 より) 8 歳男児。本症候群に特徴的な両眼解離、耳介低位、下顎低形成、幅広い鼻翼お よび船状頭症を認める。 心筋細胞の膜電位は、通常-80 mV 程度の過分極状態に維持されている(静止膜 電位、図 2)。心筋に電気的興奮が到達すると、電位依存性 Na+チャネルが開口し、 Na+が細胞内に流入して脱分極を生じる(第 0 相)。それにより、膜電位依存性 K+ チャネルや Ca2+チャネルが活性化される(第 1、2 相)。心筋活動電位のプラトー 相は、この K+チャネル(外向き電流)と Ca2+チャネル(内向き電流)のバランスによ り保たれている。その後、Ca2+チャネルの不活性化と K+チャネルの活性化持続 により、外向き電流の方が優位となり、膜電位はプラトー相から静止膜電位に 向かう(第 3、4 相)。プラトー相の時間は、この内向き電流と外向き電流のバラ ンスによって決定される。すなわち外向き電流＞内向き電流となると活動電位 はより早期に静止膜電位に戻ることになり、活動電位持続時間は短縮する。一 方、外向き電流＜内向き電流となると活動電位持続時間が延長する。
図 2. 心室筋の活動電位とイオン電流
内向き整流性 K+チャネルである I
K1には Kir 2.1 および Kir 2.2 が知られている。 IK1は心筋および骨格筋において膜電位が-40 から-80 mV の間で外向き電流を流 して、膜電位の再分極および静止膜電位の安定に寄与している(7-10)。
2001 年に Plaster らは ATS の遺伝子配座をつきとめ、Kir 2.1 をコードする遺伝 子である KCNJ2 の変異が原因であり、K+チャネルの機能解析を行って ATS が kir 2.1 チャネルの機能異常(機能消失)によるものであることを報告した(3)(図 3、 4)。すなわち Kir 2.1 の機能異常(機能消失)により活動電位第 3、4 相において通 常よりも、外向き電流＜内向き電流となることにより活動電位持続時間が長く なり、体表面心電図上では QT の延長や U 波の出現と関係することが示唆され ている。 図 3. Kir 2.1 の構造 (文献 3 から引用)
図 4. Andersen-Tawil 症候群の Kir 2.1 の遺伝子変異 (文献 3 から引用) Morita らはイヌの左室心筋に IK1遮断薬を用いて、本症候群の電気生理学的特 性を再現したモデルで、活動電位時間などの検討を行った。その結果、本症候 群モデルでは、活動電位第 3 相の延長により活動電位時間が延長し、また高頻 度ペーシングにて遅延後脱分極が生じやく、その遅延後脱分極から本症候群に 特徴的な二方向性心室頻拍が生じることを報告した(11)。また彼らは活動電位第 3 相の延長や遅延後脱分極が U 波の発生に寄与していると報告している(図 5)。
図 5. Control と ATS モデル(CsCl 10mM)における K 値正常時(A)および低 K 濃度 時(B)の心電図および心筋活動電位 (文献 11 から引用)
矢印は control と ATS モデルでの活動電位の終末部を示す。低 K 濃度時には、 心外膜側(Epi)から心内膜側(Endo)にかけて活動電位持続時間が延長しており、ま た U 波が出現している。
なお U 波の成因については別説もあり Watanabe らは活動電位持続時間の延長 が心室筋よりも刺激伝導系のプルキンエ線維で長い場合に、そのプルキンエ線 維の再分極を反映して U 波が形成されると報告している(12)。 Kir 2.1 チャネルの機能消失は心室筋の活動電位持続時間を延長され、静止膜 電位を不安定化させる(4,11,13)。また活動電位持続時間の延長は細胞内への Ca 流入を増加させる。それが細胞内 Ca 過負荷状態を招くことにより、Na+ /Ca2+交 換輸送体による内向き電流の増加が惹起される。すると L タイプ Ca2+チャネル の膜電位が脱分極し、さらなる Ca 過負荷状態となり遅延後脱分極による不整脈 を生じる(14,15)。このように、ATS における心室性不整脈発生には、活動電位 持続時間の延長、静止膜電位の不安定性および細胞内 Ca 過負荷が関与している と考えられている(4,13)。 本症候群は QT 延長症候群に分類されるものの心電図QT 時間の延長は必ずし も著しくない。本症候群は稀な疾患であり、我が国での患者数はおよそ 500 例 程度と推察される。本症候群では洞調律時の心電図にて U 波を認めることが多 く、また本症候群で生じる心室性不整脈は、心室性期外収縮、非持続性心室頻 拍、持続性心室頻拍、多形性心室頻拍、二方向性心室頻拍(図 6)など様々である。 本症候群では他の QT 延長症候群に比べ予後は比較的良好であるが、心室性不整 脈が原因で失神などの症状を生じることがあり、また突然死や心室性不整脈に よる頻拍誘発性心筋症も報告されている(16-18)。
図 6. Andersen-Tawil 症候群の洞調律時の U 波と二方向性心室頻拍 洞調律時(矢頭)に U 波(矢印)を認める。2 拍の洞調律の後、本症候群に特徴的 な二方向性心室頻拍が生じている。 5-2. Andersen-Tawil 症候群に合併する心室性不整脈に対する薬物療法 本症候群患者に生じる心室性不整脈に対する薬物療法としては、β遮断薬や Ca 拮抗薬が用いら れることが多いが、 その効果は必ずしも 十分で はない (17,19-21)。近年 Ic 群抗不整脈薬であるフレカイニドが、本症候群患者に生じる 不整脈の発生を抑制することが報告された(16,17,22,23)。Fox DJ らは、β遮断薬 が無効であった本症候群患者 1 例に対してフレカイニド 200mg/日を投与したと ころ心室性不整脈が著減したことを報告している(心室性不整脈数 15671/日→ 268/日)(23)。Pellizzon らは、本症候群患者 1 例に対してフレカイニドを投与し、 4 年間の観察期間で有効であったと報告している(17)。しかしながら本症候群が 非常にまれな疾患という理由もあり、本症候群患者に生じる心室性不整脈に対 するフレカイニドの有効性および安全性に関する系統的な評価は行われていな い。
5-3. 本研究の目的 本研究は、多施設共同前向き研究として、ATS 患者に生じる心室性不整脈に 対して、Ic 群抗不整脈薬のフレカイニドによる不整脈抑制効果およびその安全 性を、投薬前後の安静時心電図、24 時間ホルター心電図記録およびトレッドミ ル運動負荷試験などにて評価することである。また本症候群の心室性不整脈の 発生との関連が示唆されている心電図上の U 波の形態・分布についてもフレカ イニドの投与前後で比較検討することを目的とする。
6. 研究方法 6-1. 研究対象患者 以下の臨床所見のいずれかを有し臨床的に ATS と確定し(1-6,24)、かつ遺伝子 診断にて KCNJ2 変異を認めた症例において、フレカイニドの投与が治療上必要 な患者を本研究の対象とした。なお運動負荷試験が実施不可能な患者は本研究 から除外した。本研究は国立循環器病研究センターの倫理委員会の承認済みで ある(M24-028-2)。 ・ATS の臨床所見 1. 心室性不整脈：心室性期外収縮、非持続性心室頻拍、持続性心室頻拍、多形 性心室頻拍(頻拍中の QRS 波形が刻々と変化するもの)、二方向性心室頻拍(QRS の軸が 1 拍毎に交互に変化するもの) 2. 周期性四肢麻痺 3. 身体的形態異常：両眼解離、耳介低位、下顎低形成、短指、第 5 指内側湾曲、 合指症 6.2. 研究デザイン 多施設前向き観察研究 6-3. 試験薬の用法・用量 フレカイニド(50mg 錠、100mg 錠): 2～3 mg/kg の用量を基準として、薬物血中 濃度などを用いて調節した。 ・投与中止基準 うっ血性心不全、高度房室ブロック、洞房ブロックの発症・増悪、心室性不 整脈の増悪が認められ、安全性に問題があると担当医師が判断した場合。研究 開始後、対象として不適格であることが判明した場合。 6-4. 併用薬に関する規定 β遮断薬および Ca 拮抗薬以外の抗不整脈薬は併用禁忌薬とした。但し医療上、 必要であると担当医が判断した際はこの限りではない。 6-5. 評価項目: 下記評価項目をフレカイニド投与前後で比較検討した 6-5-1. 標準 12 誘導心電図 臥位にて洞調律時に記録を行った。RR 時間、PQ 時間、QRS 幅、QT 時間、 QU 時間、T 波の振幅と幅、U 波の振幅・幅・分布を計測した(25)。T 波と U 波
はそれぞれ最も振幅が大きいところで計測を行った。U 波を計測した誘導で U 波振幅/T 波振幅の比率を計算した。なお 0.2 mV 以上もしくは T 波よりも大き い U 波を拡大 U 波と定義した。QT および QU 時間は以下に示す Bazett の式で 修正した(corrected QT および corrected QU)(6)。
・Corrected QT (QU) = QT (QU)/√RR
6-5-2. 24 時間ホルター心電図 (1) 1 日総心拍数、最小心拍数、最大心拍数、平均心拍数 (2) ポーズ(3 秒以上)の有無・程度 (3) 心室性不整脈の有無、頻度、心室頻拍の有無、連発数、心室頻拍中の平均周 期長 (4) 心房性不整脈の有無、頻度、種類 6.-5-3. トレッドミル運動負荷試験 運動負荷前、負荷中、負荷後に下記項目を検討する。 (1) 血圧、脈拍数 (2) 12 誘導心電図所見(PQ、QRS、QT、QU 時間、U 波の有無・形態) (3) 心室性不整脈の有無、頻度、心室頻拍の有無、連発数、心室頻拍中の平均周 期長、 VA score *VA スコア：運動負荷中の心室性不整脈のスコア(1. 心室性不整脈なしもしくは 単発、2. 2 段脈もしくは 1 分間に 10 個以上の心室性期外収縮、3. 2 連発、 4. 3 連発以上) ・フレカイニド投与前に、VA スコアが 2-4 出会った場合、フレカイニド 投与後に VA スコアが 1 になった場合、心室性不整脈の完全抑制、1 では ないがスコアの数字が下がった場合を部分抑制と定義した(26)。 (4) 心室性不整脈の重症度: 最も心室性不整脈が多かった 10 秒間での心室性不 不整脈の数 (心室性不整脈/洞調律) (26) 6-6. 遺伝子検査
全血から DNA アナライザーを用いてゲノム DNA を抽出した(QIAGEN GmbH, Hilden, Germany)。直接シーケンス法を用いて KCNJ2 のゲノム解析を行った(ABI 3730 DNA Analyzer, Life Technologies, Carlsbad, CA, USA)。遺伝子検査は国立循環 器病研究センターの倫理委員会により承認されている(M24-031-4)。
(1) 有害事象の発生の有無・程度 (2) 臨床検査値の異常の有無・程度 (3) 標準 12 誘導心電図での異常の有無・程度 6-8. 経過観察 フレカイニド投与後には、1～3 ヶ月に 1 回の外来診療時にそれらの服薬状況 を確認した。試験期間中、たえず有害事象の収集を行った。 6-9. 統計解析
統計解析は JMP version 11.0.0 (SAS, Cary, NC, USA)を用いて行った。運動負荷 試験および 24 時間ホルター心電図における各指標に関して、フレカイニド投与 前後で比較検討した。データは平均値±標準偏差またはパーセントを示した数 値で表記した。フレカイニド治療前後のデータの比較は Student t 検定を行った。 カテゴリー変数はχ2検定を行った。有意水準を両側 5%とした。
7. 研究結果 7-1. 患者背景 当院を含めた国内 6 施設からの計 10 例の ATS の症例を対象とした。平均年齢 は 27±11 歳(9-47 歳)で、女性が 7 例であった。全例で心エコー図検査などにて 器質的心疾患を認めなかった。 表 1 に遺伝子異常および表現型を、図 7 に家族歴のある症例の家系図を示す。 心室性不整脈を 10 例に、身体的形態異常を 8 例に、周期性四肢麻痺を 2 例に認 めた。2 例では身体的形態異常および周期性四肢麻痺を認めた。ATS に特徴的な 二方向性心室頻拍を全例に認めた。6 例が有症候性で、5 例に失神、2 例に動悸、 2 例にめまいを認めた。心停止の既往のある症例は認めなかった。KCNJ2 遺伝 子異常については、9 例でミスセンス変異を、1 例で一塩基挿入を認めた(27)。 表 1. 患者背景
図 7. 家族歴のある症例(症例#3、4、5、6、8)の家系図 7-2. 薬物療法 10 例中 7 例で、フレカイニド投与前に別の薬剤による薬物療法が行われてい た。内訳であるが、β遮断薬として、2 例でビソプロロール、2 例でアテノロー ル、1 例でプロプラノロール、1 例でプロプラノロール＋メトプロロール、Na チャネル遮断薬として、ジソピラミド 1 例、メキシレチン 1 例、ピルジカイニ ド 1 例、Ca 拮抗剤として 1 例でベラパミルが用いられていたが、いずれの症例 でも心室性不整脈は抑制されていなかった。 フレカイニドの用量は 200mg が 3 例、150mg が 2 例、100mg が 5 例であった(平 均 140±46 mg/日)。4 例ではフレカイニド投与後もβ遮断薬の継続投与が行われ た。 7-3. 標準 12 誘導心電図 症例を提示する。図 8 は 24 歳男性の標準 12 誘導心電図である。A および B はフレカイニド投与前、C はフレカイニド投与後の心電図である。本症例では、 フレカイニドの投与前、プロプラノロール 60 mg/日とベラパミル 240 mg/日が投 与されていたが、二方向性心室頻拍(頻拍周期 480 ms、図 8B)を含む心室性不整
脈は抑制されなかった。フレカイニドの投与にて 1 日の心室性不整脈数は 10,767 個/日から 36 個/日に著減した。一方でフレカイニドの投与前後において U 波の 分布(II、aVf、V1 から V5 誘導)および振幅に明らかな変化は認めなかった。
表 2 にフレカイニド投与前後の心電図指標を示す。心拍数、PQ 時間、QRS 時 間、QTc 時間、QUc 時間、T 波の振幅と幅、U 波の振幅と幅、U 波振幅/T 波振 幅の比率はいずれもフレカイニド投与前後で有意な変化を認めなかった。 図 8. フレカイニド投与前後の標準 12 誘導心電図(症例#4) A. フレカイニド投与前の洞調律時の心電図所見、V1 から V4 誘導に U 波を認め る(矢印)。B. 本症候群に特徴的な二方向性心室頻拍、1 心拍毎に QRS 波の軸が 交互に変化している。C.フレカイニド投与後の洞調律時の心電図所見、投与前と 同様に U 波を認めている。
表 2. フレカイニド投与前後の心電図指標 7-4. 24 時間ホルター心電図 図 9 に 24 時間ホルター心電図の結果を示す。心室性不整脈の数は、フレカ イニド投与にて 38,407±19,956 個/日から 11,196±14,773/日に有意に減少し(p = 0.03、図 9A)、7 例では心室性不整脈が 70%以上減少した。心室頻拍の数も全例 で減少し、フレカイニド投与にて 1,175±1,163 個/日から 60±167/日に有意に減 少し(p = 0.008、図 9B)、4 例では心室頻拍を全く認めなくなった。なおフレカイ ニド投与前後で、心室頻拍の平均周期に有意差は認めなかった(458 ± 72 から 488 ± 58 ms)。フレカイニド投与後のホルター心電図検査が 6 例(症例#1～5、#8)では 複数回施行された。フレカイニド投与後の心室性不整脈抑制効果は再現性を持 って認められた(表 3)。
表 3. 複数回のホルター心電図もしくはトレッドミル運動負荷検査を施行した症 例での結果
7-5. トレッドミル運動負荷検査 運動負荷の強度(12.5 ± 4.2 vs. 13.3 ± 4.1 METS)および運動中の最大心拍数(155 ± 19 vs. 160 ± 23/分)はフレカイニド投与前後で有意差を認めなかった。図 10 に症例を提示する。A はフレカイニド投与前、B はフレカイニド投与後の運動負 荷時の心電図である。A はプロプラノロール 60 mg/日とベラパミル 240 mg/日 投与下での運動負荷試験であるが、非持続性心室頻拍(最大 6 連発)および高頻度 の心室性期外収縮を認める。B はプロプラノロール 60 mg に加えフレカイニド 200 mg/日を投与した時の運動負荷試験であるが、試験中に心室性不整脈は全く 認めなかった。フレカイニド投与後のトレッドミル運動負荷検査が 4 例(症例#1 ～4)では複数回施行された。フレカイニド投与後の心室性不整脈抑制効果は 1 例(症例#3)を除き再現性を持って認められた(表 3)。
図 10. フレカイニド投与前後のトレッドミル運動負荷検査(症例#4) A. フレカイニド投与前の運動負荷試験中の心電図所見、最大 6 連発までの心室 性不整脈(*)を認める。B. フレカイニド投与後の運動負荷試験中の心電図所見、 運動中心室性不整脈を全く認めていない。 トレッドミル運動負荷試験中の VA スコアは 10 例中 9 例で改善した(1 例は不 変、p = 0.008、図 11A)。10 例中 7 例では、VA スコアが 2 段階以上改善した。最 も心室性不整脈が多かった 10 秒間での心室性不整脈の数も全例で減少した(16.7 ± 7 vs. 5 ± 7; p = 0.002、図 11B)。
図 11. フレカイニド投与前後での運動負荷検査の結果 7-6. 経過 平均 23±11 ヵ月のフォローアップ期間において、心室細動などの不整脈イベ ントのある症例は認めなかった。また失神や動悸などの症状も認めなかった。1 例で下肢倦怠感を認めたため、フレカイニドの用量を 200 mg から 150 mg に減 量したところ軽快した。その他に明らかな副作用を認めなかった。
8. 考察 8-1. 本研究で明らかになったこと 本研究は ATS に対するフレカイニド投与の有効性・安全性および心電図指標 の変化を、前向きに検討した最初の報告である。 今回の研究結果から 1. ATS 患者において、フレカイニドが心室性不整脈の数および連発数を有意に 減少させる。 2. 従来 ATS の心室性不整脈の原因と考えられていた標準 12 誘導心電図上の U 波は、フレカイニド投与前後で明らかな変化を認めなかった。 3. ATS 患者に対するフレカイニドの投与は、中期間の観察期間において有効か つ安全である。 ということが明らかになった。 8-2. Andersen-Tawil 症候群の心室性不整脈に対する薬物療法 ATS に対する薬物療法としては従来β遮断薬や Ca 拮抗薬が使用されることが 多いが、その有効性は明らかではない(17,19-22,28)。Bokenkamp らは ATS の心室 性不整脈に対するβ遮断薬は無効であることを報告している(22)。同様に Ca 拮 抗薬の効果も定まっておらず、トルサードポアンなどの心室性不整脈や失神症 状を生じたという報告もある(19,22,28)。本研究においても、10 例中 6 例でβ遮 断薬や Ca 拮抗薬の投与が行われていたが、心室性不整脈は抑制されなかった。 ATS の心室性不整脈に対するフレカイニドが有効であったとの報告の多くは 症例報告であった(16,17,22,23)。本研究は ATS に対するフレカイニド投与の有効 性・安全性および心電図指標の変化を、24 時間ホルター心電図とトレッドミル 運動負荷にて前向きに検討した最初の報告である。Delannoy らは ATS の心室性 不整脈に対する薬物療法の有効性・安全性のデータを後ろ向きに収集し解析を 行っており、フレカイニドとβ遮断薬の併用療法が有用であったと報告してい る(16)。なお近年 Ca 拮抗薬であるベラパミルとフレカイニドの併用が本症候群 の心室性不整脈の抑制に有用であったとの報告もなされている(29)。本研究では 症例#2 においてフレカイニド単独とフレカイニドとβ遮断薬を併用した場合の ホルター心電図検査での不整脈抑制効果を検討しているが、フレカイニド単独 に比べβ遮断薬を併用した方が、不整脈抑制効果は大きかった(1 日心室性不整 脈数 4003/日と 631/日)。本研究ではフレカイニドによる ATS の心室性不整脈抑 制効果が示されたが、その抑制効果が十分ではない症例も認めており、その可 能性としてフレカイニドの用量が少なかったことが考えられた。実際、今回の 研究では 4 例(症例#1、3、4、8)でフレカイニドの初期量から増量して、心室性
不整脈の抑制効果を検討したが、そのうち 3 例ではフレカイニドの増量に伴っ て心室性不整脈の抑制効果は増大した(表 3)。 8-3. フレカイニドによる Andersen-Tawil 症候群の心室性不整脈抑制のメカニズ ム ATS の心室性不整脈抑制に対するフレカイニドのメカニズムとして、以下の 4 つのことが考えられている。 1. フレカイニドの Na+チャネルブロック作用により直接的に心室性不整脈のト リガーが抑制される(30)。 2. フレカイニドの Na+チャネルブロック作用により、間接的な Na+/Ca2+交換輸 送体の抑制が生じ、細胞内 Ca 負荷が抑制されることにより心室性不整脈を生 じる遅延後脱分極の抑制(30) 3. フレカイニドによる Kir 2.1 チャネルの増加(8) Caballero らは動物実験にて、フレカイニドが Kir 2.1 チャネルを増加させ、そ れが IK1電流の増加に結びつくことを報告している。 4. フレカイニドのリアノジン受容体(RyR2)抑制により筋小胞体からの Ca 放出 を抑え、心室性不整脈の発生を抑える(27,31,32)。 本研究はフレカイニドの臨床的な有効性および安全性を検討したものであり、 その抑制メカニズムに対する検証は行っていない。しかしながら、上記メカニ ズムのうち、1 および 2 に関しては、今回の研究では同じ Na+チャネル遮断薬で ある、ピルジカイニド、ピルジカイニドおよびメキシレチンは、ATS の心室性 不整脈に対する抑制効果を、認めなかったこと、3 に関しては、フレカイニド投 与後にも QTc、QUc、U 波などの心電図指標が変わらなかったこと(IK1電流が増 加すれば QTc、QUc は短縮し、U 波は縮小/消失するはず)から、現時点では上記 4 のメカニズムが最も可能性が高いと考えている。 8-4. 今回の研究の問題点 1. ATS の心室性不整脈抑制が、本症候群の長期的な心イベント抑制に結びつく か否か不明である。 2. フレカイニド投与が行われていない ATS 患者は、本研究に含まれておらず、 症例の選定にバイアスがかかっている可能性がある。 3. ATS は非常に稀な疾患であるため、研究に含まれる患者数が少ない。 4. ATS の表現型を示す症例の約 40%では KCNJ2 変異を認めないことが報告され ている(33,34)。本研究では KCNJ2 遺伝子変異のない ATS 患者は含まれていな い。
9. 結語
本多施設共同前向き研究により KCNJ2 遺伝子変異をもつ ATS 症候群の心室性 不整脈に対して、フレカイニドによる薬物療法は有効かつ安全であることが示 された。またフレカイニド投与にて U 波を含む心電図指標に大きな変化は認め られなかった。
10. 参考文献
1. Andersen ED, Krasilnikoff PA, Overvad H. Intermittent muscular weakness, extrasystoles, and multiple developmental anomalies. A new syndrome? Acta paediatrica Scandinavica. 1971;60:559-564
2. Tawil R, Ptacek LJ, Pavlakis SG, DeVivo DC, Penn AS, Ozdemir C, Griggs RC. Andersen's syndrome: Potassium-sensitive periodic paralysis, ventricular ectopy, and dysmorphic features. Annals of neurology. 1994;35:326-330
3. Plaster NM, Tawil R, Tristani-Firouzi M, Canun S, Bendahhou S, Tsunoda A, Donaldson MR, Iannaccone ST, Brunt E, Barohn R, Clark J, Deymeer F, George AL, Jr., Fish FA, Hahn A, Nitu A, Ozdemir C, Serdaroglu P, Subramony SH, Wolfe G, Fu YH, Ptacek LJ. Mutations in Kir2.1 cause the developmental and episodic electrical phenotypes of Andersen's syndrome. Cell. 2001;105:511-519 4. Tristani-Firouzi M, Jensen JL, Donaldson MR, Sansone V, Meola G, Hahn A,
Bendahhou S, Kwiecinski H, Fidzianska A, Plaster N, Fu YH, Ptacek LJ, Tawil R. Functional and clinical characterization of KCNJ2 mutations associated with LQT7 (Andersen syndrome). The Journal of Clinical Investigation.
2002;110:381-388
5. Ai T, Fujiwara Y, Tsuji K, Otani H, Nakano S, Kubo Y, Horie M. Novel KCNJ2 mutation in familial periodic paralysis with ventricular dysrhythmia. Circulation. 2002;105:2592-2594
6. Zhang L, Benson DW, Tristani-Firouzi M, Ptacek LJ, Tawil R, Schwartz PJ, George AL, Horie M, Andelfinger G, Snow GL, Fu YH, Ackerman MJ, Vincent GM. Electrocardiographic features in andersen-tawil syndrome patients with KCNJ2 mutations: Characteristic T-U-wave patterns predict the KCNJ2 genotype. Circulation. 2005;111:2720-2726
7. Lopatin AN, Nichols CG. Inward rectifiers in the heart: An update on I(K1).
Journal of molecular and cellular cardiology. 2001;33:625-638
8. Caballero R, Dolz-Gaiton P, Gomez R, Amoros I, Barana A, Gonzalez de la Fuente M, Osuna L, Duarte J, Lopez-Izquierdo A, Moraleda I, Galvez E,
Sanchez-Chapula JA, Tamargo J, Delpon E. Flecainide increases Kir2.1 currents by interacting with cysteine 311, decreasing the polyamine-induced rectification.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2010;107:15631-15636
9. Dhamoon AS, Jalife J. The inward rectifier current (Ik1) controls cardiac
10. Nichols CG, Makhina EN, Pearson WL, Sha Q, Lopatin AN. Inward
rectification and implications for cardiac excitability. Circulation Research. 1996;78:1-7
11. Morita H, Zipes DP, Morita ST, Wu J. Mechanism of U wave and polymorphic ventricular tachycardia in a canine tissue model of Andersen-Tawil syndrome. Cardiovasc Res 2007; 75: 510-518
12. Watanabe Y. Purkinje repolarization as a possible cause of the U wave in the electrocardiogram. Circulation 1975; 51: 1030-1037
13. Silva J, Rudy Y. Mechanism of pacemaking in I(K1)-downregulated myocytes.
Circulation Research. 2003;92:261-263
14. Radwanski PB, Poelzing S. Ncx is an important determinant for premature ventricular activity in a drug-induced model of Andersen-Tawil syndrome.
Cardiovascular Research. 2011;92:57-66
15. Radwanski PB, Veeraraghavan R, Poelzing S. Cytosolic calcium accumulation and delayed repolarization associated with ventricular arrhythmias in a guinea pig model of Andersen-Tawil syndrome. Heart rhythm. 2010;7:1428-1435 16. Delannoy E, Sacher F, Maury P, Mabo P, Mansourati J, Magnin I, Camous JP,
Tournant G, Rendu E, Kyndt F, Haissaguerre M, Bezieau S, Guyomarch B, Le Marec H, Fressart V, Denjoy I, Probst V. Cardiac characteristics and long-term outcome in Andersen-Tawil syndrome patients related to KCNJ2 mutation.
Europace. 2013;15:1805-1811
17. Pellizzon OA, Kalaizich L, Ptacek LJ, Tristani-Firouzi M, Gonzalez MD. Flecainide suppresses bidirectional ventricular tachycardia and reverses
tachycardia-induced cardiomyopathy in Andersen-Tawil syndrome. Journal of
cardiovascular electrophysiology. 2008;19:95-97
18. Peters S, Schulze-Bahr E, Etheridge SP, Tristani-Firouzi M. Sudden cardiac death in Andersen-Tawil syndrome. Europace 2007;9:162-166
19. Sumitomo N, Shimizu W, Taniguchi K, Hiraoka M. Calcium channel blocker and adenosine triphosphate terminate bidirectional ventricular tachycardia in a patient with Andersen-Tawil syndrome. Heart rhythm. 2008;5:498-499
20. Kannankeril PJ, Roden DM, Fish FA. Suppression of bidirectional ventricular tachycardia and unmasking of prolonged QT interval with verapamil in Andersen's syndrome. Journal of cardiovascular electrophysiology. 2004;15:119
21. Erdogan O, Aksoy A, Turgut N, Durusoy E, Samsa M, Altun A. Oral verapamil effectively suppressed complex ventricular arrhythmias and unmasked u waves
in a patient with Andersen-Tawil syndrome. Journal of electrocardiology. 2008;41:325-328
22. Bokenkamp R, Wilde AA, Schalij MJ, Blom NA. Flecainide for recurrent malignant ventricular arrhythmias in two siblings with Andersen-Tawil syndrome. Heart rhythm. 2007;4:508-511
23. Fox DJ, Klein GJ, Hahn A, Skanes AC, Gula LJ, Yee RK, Subbiah RN, Krahn AD. Reduction of complex ventricular ectopy and improvement in exercise capacity with flecainide therapy in Andersen-Tawil syndrome. Europace. 2008;10:1006-1008
24. McManis PG, Lambert EH, Daube JR. The exercise test in periodic paralysis.
Muscle & nerve. 1986;9:704-710
25. Surawicz B. U wave: Facts, hypotheses, misconceptions, and misnomers.
Journal of cardiovascular electrophysiology. 1998;9:1117-1128
26. Watanabe H, van der Werf C, Roses-Noguer F, Adler A, Sumitomo N, Veltmann C, Rosso R, Bhuiyan ZA, Bikker H, Kannankeril PJ, Horie M, Minamino T, Viskin S, Knollmann BC, Till J, Wilde AA. Effects of flecainide on exercise-induced ventricular arrhythmias and recurrences in
genotype-negative patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Heart rhythm. 2013;10:542-547
27. Nguyen HL, Pieper GH, Wilders R. Andersen-Tawil syndrome: Clinical and molecular aspects. International journal of cardiology. 2013;170:1-16
28. Smith AH, Fish FA, Kannankeril PJ. Andersen-Tawil syndrome. Indian pacing
and electrophysiology journal. 2006;6:32-43
29. Janson CM, Poelzing S, Shah MJ. Combined inhibition of Na+ and Ca2+ channels: A novel paradigm for the treatment of incessant ventricular arrhythmias in Andersen-Tawil syndrome. Heart rhythm. 2014;11:318-320 30. Fox DJ, Klein GJ, Hahn A, Skanes AC, Gula LJ, Yee RK, Subbiah RN, Krahn
AD. Reduction of complex ventricular ectopy and improvement in exercise capacity with flecainide therapy in Andersen-Tawil syndrome. Europace. 2008;10:1006-1008
31. Kimura H, Zhou J, Kawamura M, Itoh H, Mizusawa Y, Ding WG, Wu J, Ohno S, Makiyama T, Miyamoto A, Naiki N, Wang Q, Xie Y, Suzuki T, Tateno S, Nakamura Y, Zang WJ, Ito M, Matsuura H, Horie M. Phenotype variability in patients carrying KCNJ2 mutations. Circulation. Cardiovascular genetics. 2012;5:344-353
Kimura H, Miyamoto A, Mizusawa Y, Itoh H, Makiyama T, Sumitomo N, Ushinohama H, Oyama K, Murakoshi N, Aonuma K, Horigome H, Honda T, Yoshinaga M, Ito M, Horie M. Genetic background of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in Japan. Circulation Journal. 2013;77:1705-1713
33. Donaldson MR, Yoon G, Fu YH, Ptacek LJ. Andersen-Tawil syndrome: A model of clinical variability, pleiotropy, and genetic heterogeneity. Annals of
medicine. 2004;36 Suppl 1:92-97
34. Tristani-Firouzi M, Etheridge SP. Kir 2.1 channelopathies: The Andersen-Tawil syndrome. Pflugers Archiv : European journal of physiology. 2010;460:289-294
