~ こ治験方法の概略を示す

2.7.6個々の試験のまとめ グレースピ、ツト@錠・細粒 47. DU-6859a第川相臨床試験一淋菌性尿道炎を対象とした一般臨床試験一 …添付資料番号5.3.5.2(性感染症)・2 近年、国内でのキノロン耐性Neisseriagonorrhoeaeの分離頻度は非常に高く、また セフェム系薬剤を含む多剤耐性化が問題となっている。耐性化抑制のために、淋菌性 尿道炎に対する治療ガイドラインにおいて、日本では注射剤の単回投与、米国では注 射剤の単回投与や経口剤の高用量単回投与が推奨されている。 2002年に実施された 「臨床分離株の各種抗菌薬に対する感受性サーベイランス」で得られたシタフロキサ シンのN gonorrhoeaeに対する MIC90は0.5μglmLと依然高い抗菌活性を維持してい ることから、シタフロキサシン 200mg単回経口投与時の淋菌感染症に対する有効性 を確認するため、瀬踏み的に淋菌性尿道炎を対象とした臨床試験を実施した。 47.1治験方法 表2.7.6.47-1~こ治験方法の概略を示す。 表2.7.6.47・1治験方法の概略:第川相試験<淋菌性尿道炎オープン> (1/2) 治験の目的 淋菌性尿道炎に対するDU・6859aの有効性および安全性を瀬踏み的に一般臨床試験で検討する。 治験責任医師名 治験実施医療機関

園

・

・

・

E

治験期間 2(掴年.月.日(最初の被験者の同意取得日)'""'2咽年.月.日(最後の被験者の最終観察日) 対象 1.対象疾患 淋菌性尿道炎 2.選択基準 (1)同意の能力を有し、同意書に自署できる患者 (2)同意取得時点の年齢が満20歳以上の愚者(入院・外来は問わない) (3)治験薬投与日またはその前日に次の条件を満たす愚者 1)性別:男性 2)症状:肉眼的に尿道分泌物を排出する 3)白血球数:当コ/hpf(x1000)(尿道スミア) 4)微生物:治験薬投与前尿道分泌物の培養検査にてN.gonor.功oeaeの存在が確認されているか、 または、予備診断として尿道分泌物塗抹標本のグラム染色により鏡検下双球菌が白血球内に 存在していることが確認されている(検体のグラム染色による予備的証明に基づき治療を開 始しても良いが、そのうち培養により N.gonorrhoea官が確認された被験者のみを当副面対象と する) 5)その他:治験薬投与時から投与後3'""'8日の評価時までの問、性交渉を行わないことに同意す る 3除外基準 (1)類薬に特有の安全性に対する配慮 1)ニューキノロン系抗菌薬に起因すると考えられる広範囲の発疹(全身性の紅斑、紫斑、水癌) やアナフィラキシー様症状発現の既往を有する患者 2)てんかんなどの痘筆性疾愚の合併または既往を有する愚者 (2)その他の安全性に対する配慮 1)中等度以上の腎機能障害が認められている患者(血清クレアチニンが2mgldL以上を目安と する) 2)重度の心機能障害(心不全、虚血性心疾患など)が認められている患者 3)薬物治療を要する、あるいは症状を伴う肝機能障害が認められている患者 (3)安全性または有効性評価に対する配慮 1)キノロン系抗菌薬に感受性を有さない病原体による感染症(真菌・ワイノレス感染症、梅毒) が既に確認されている愚者 2)重度または進行性の基礎疾患・合併症を有する患者(コントローノレ不良の糖尿病愚者、全身 性の免疫疾患を有する患者、全身転移を認める進行癌愚者など)

表 2.7.6.47-1 治験方法の概略：第 III 相試験＜淋菌性尿道炎オープン＞（2/2） 対象（つづき） 3）薬剤吸収に影響を与えるような胃腸障害患者（クローン病患者、潰瘍性大腸炎患者、胃全摘 患者など） 4）治験薬投与前 28 日以内に尿道炎の治療を受けた患者 5）尿道炎以外の治療のためにアジスロマイシンが治験薬投与前 4 日以内に投与された患者 （4）倫理的配慮 1）シタフロキサシンの治験への参加歴を有する患者 2）過去に、開発中の薬剤の治験に参加している場合、本治験の同意取得時点で当該薬剤の投与 終了日から 30 日あるいは半減期の 5 倍以上のいずれか長い期間を経過していない患者（また は、その内容が不明な場合は 90 日を経過していない患者） 3）本治験の実施医療機関の関係者、治験依頼者の社員およびその家族 （5）その他 感染症の経過や治療効果に影響を及ぼす何らかの要因を有するなどの理由を含め、治験責任医師 または治験分担医師が治験の対象として不適当と判断した患者 被験者数 1. 計画時：20 名（ただし、シタフロキサシンの MIC が 0.25 µg/mL 以上を示す N. gonorrhoeae が分 離された被験者の評価が 5 名終了した時点で登録を終了） 2. 解析時：登録被験者数 13 名 治験デザイン 中央登録方式による多施設共同オープン試験 用法・用量 シタフロキサシン 1 回 200 mg 経口投与 投与期間 単回投与 評価項目 1. 有効性 1.1 主要評価項目 有効率 1.2 副次評価項目

Microbiological outcomeの Eradication 率 1.3 その他の評価項目

Clinical outcomeの Cure 率、尿道スミア中白血球の正常化率、Microbiological outcome と Clinical outcomeの関係、Microbiological outcome の主要背景因子別 Eradication 率、消失率、原因菌別 MIC 別消失率、著効率、主要背景因子別著効率・有効率、原因菌別有効率、原因菌別 MIC 別有効率、 Clinical outcomeのクラミジア混合感染の有無別 Cure 率

2. 安全性 有害事象発現率、副作用発現率、臨床検査値の推移 評価スケジュール 表 2.7.6.47-2 参照 統計解析手法 1. 有効性 点推定値とその両側 95%信頼区間を算出した。主たる解析対象集団は治験実施計画書に適合した 対象集団（PPS）とした。 2. 安全性 有害事象発現率と副作用発現率の点推定値およびその両側 95%信頼区間を算出した。臨床検査値 の推移は、投与開始前を基準とした Wilcoxon 符号付順位検定を行った（ただし、検定の P 値は記 述的指標として扱った）。血液検査は時期別に要約統計量を算出し、尿検査は時期別に頻度集計を 行った。

2.7.6 個々の試験のまとめ グレースビット®錠・細粒 表 2.7.6.47-2 評価スケジュール：第 III 相試験＜淋菌性尿道炎オープン＞ 実施時期 観察・検査項目 投与前日～投与日 投与後 3～8 日 同意・患者背景 ● ○ 治験中の性交渉の有無 ● 自覚症状 ● ● 有害事象発現の有無 随時 尿道分泌物量および性状 ● ● 尿道スミア中白血球数 ● ● 鏡検法a） _○ 淋菌培養（集中） ● ● 細菌学的検査 PCR法b）（集中） ● 血液検査・尿検査 ● ● ●：必ず実施する ○：必要に応じて実施する a：治験開始前に N. gonorrhoeae の存在が確認されていない場合に検査する b：Chlamydia trachomatis について検査する 47.1.1 被験者数の設定根拠 「抗菌薬臨床評価のガイドライン」では、淋菌感染症における経口抗菌薬の適応疾 患の決定に必要な最低被験者数を、淋菌性尿道炎 10 名と規定している。一方、淋菌 性尿道炎を適応症とするには、少なくとも 90%の有効率を確保する必要があると考 えた。本治験の期待有効率を 90%と見積もった場合、その両側 95%信頼区間が±10% におさまるためには 35 名が必要である。しかし、近年 N. gonorrhoeae の市販ニュー キノロン系抗菌薬に対する耐性化が急速に進んでいること、およびシタフロキサシン の淋菌感染症に対する単回投与での有効性は確認されていないことから、淋菌性尿道 炎に対する単回投与での有効性を瀬踏み的に検討する目的で 10 名を目標被験者数と して本治験を開始した。 登録被験者数が 9 名となった段階で、シタフロキサシンの MIC が 0.25 µg/mL 以上 を示した N. gonorrhoeae は臨床分離株 9 株中 3 株であった。この株数ではキノロン耐 性淋菌に対する臨床効果を評価するには不十分であると判断し、目標被験者数を 20 名に変更するとともに、シタフロキサシンの MIC が 0.25 µg/mL 以上を示す N. gonorrhoeae が分離された被験者 5 名の評価が終了した時点で登録を終了することと した。 47.1.2 用法・用量の設定根拠 後期第 II 相試験＜泌尿器科オープン＞（添付資料番号 5.3.5.2（6 群）-3 参照）では、 淋菌性尿道炎患者にシタフロキサシンを 7 日間投与し、その臨床効果を「UTI 薬効評 価基準（第 3 版）追補」により判定した。50 mg × 2／日の投与開始後 3 日の有効率 は 100%（14/14）であり、50 mg × 2／日投与で十分な臨床効果が得られると考えた。 一方、2002 年に実施された「臨床分離株の各種抗菌薬に対する感受性サーベイラ

あった。また、第 I 相試験（添付資料番号 5.3.3.1-1）におけるシタフロキサシンの 50 mg、100 mg、200 mg 単回投与時の C_maxはそれぞれ 0.51 µg/mL、1.00 µg/mL、1.86 µg/mL であった。単回投与で N. gonorrhoeae に対して十分な臨床効果を得るには 50 mg もし くは 100 mg では不十分であり、少なくともほぼ 4MIC90の Cmaxが必要と考え、シタ フロキサシンの用量は 200 mg と設定した。 47.2 被験者の内訳 本治験の登録被験者は 13 名であった。このうち 1 名は治験薬投与前に除外基準に 抵触していることが判明したため、未投与とした。残りの 12 名の被験者はすべて治 験を完了した。 47.3 解析対象 安全性解析対象集団、最大の解析対象集団（FAS）および PPS はいずれも 12 名と した。 47.4 被験者背景 年齢（Mean ± SD、以下同様）は 30 ± 8 歳、体重は 75. 7 ± 15.2 kg、BMI は 25.3 ± 4.8 であった。C. trachomatis との混合感染は 12 名中 2 名に認められた。 47.5 有効性の結果 47.5.1 主要評価項目：有効率 有効率は 75.0%（9/12、95%CI = 42.8%, 94.5%）であった。 47.5.2 副次評価項目：Microbiological outcome における Eradication 率

Eradication率は 75.0%（9/12）であった。

47.5.3 その他の有効性評価項目 47.5.3.1 Clinical outcome の Cure 率

Cure率は 83.3%（10/12）であった。

47.5.3.2 尿道スミア中白血球の正常化率 正常化率は 83.3%（10/12）であった。 47.5.3.3 消失率

2.7.6 個々の試験のまとめ グレースビット®錠・細粒 1株が消失したのみであり、消失率は 25.0%（1/4）であった。 47.6 安全性の結果 47.6.1 死亡 本治験では死亡は認められなかった。 47.6.2 重篤な有害事象 本治験では重篤な有害事象は認められなかった。 47.6.3 重要な有害事象 本治験では重要な有害事象は認められなかった。 47.6.4 有害事象・副作用の分析 47.6.4.1 有害事象・副作用 47.6.4.1.1 有害事象 有害事象発現状況を表 2.7.6.47-3 に示す。 有害事象は 12 名中 5 名（41.7%）に 7 件認められた。 有害事象（基本語）とその発現率は、下痢、血中カリウム増加が各 16.7%（2/12）、 頭痛、血中ビリルビン増加、血中乳酸脱水素酵素増加が各 8.3%（1/12）であった。 表 2.7.6.47-3 有害事象発現状況：第 III 相試験＜淋菌性尿道炎オープン＞ 評価被験者数 12 発現被験者数（%） 5（41.7） 95%信頼区間a）_{（%） （15.2, 72.3）} 発現件数 7 器官別大分類b） _基本語b） _{被験者数（%） 件数} 神経系障害 全体 1（8.3） 1 頭痛 1（8.3） 1 胃腸障害 全体 2（16.7） 2 下痢 2（16.7） 2 臨床検査 全体 3（25.0） 4 血中ビリルビン増加 1（8.3） 1 血中乳酸脱水素酵素増加 1（8.3） 1 血中カリウム増加 2（16.7） 2 a：F 分布による信頼区間 b：MedDRA/J V.9.0 47.6.4.1.2 副作用 副作用は 12 名中 3 名（25.0%）に 4 件認められた。

副作用（基本語）とその発現率は、下痢 16.7%（2/12）、頭痛、血中ビリルビン増 加が各 8.3%（1/12）であった。 47.6.4.2 重症度別の有害事象・副作用 47.6.4.2.1 重症度別の有害事象 有害事象はすべて軽度であった。 47.6.4.2.2 重症度別の副作用 副作用はすべて軽度であった。 47.6.5 臨床検査値の評価 投与前後の血液検査の対応のある Wilcoxon 符号付順位検定による比較で、P 値が 0.05未満となった項目を表 2.7.6.47-4 に示す。 好中球で平均値の低下が、好酸球、リンパ球、単球で平均値の上昇が認められた。 投与前後の尿検査の対応のある Wilcoxon 符号付順位検定による比較で、P 値が 0.05 未満となった項目は認められなかった。 表 2.7.6.47-4 変動が認められた血液検査項目：第 III 相試験＜淋菌性 尿道炎オープン＞ 検査項目 投与前 投与後 検定結果a) 好酸球 （%） _{2.5 ± 1.4} 12 _{3.6 ± 1.7} 12 P = 0.020 好酸球（実数） （/ mm3_） 12 197 ± 112 261 ± 128 12 P = 0.021 好中球 （%） _{65.8 ± 8.2} 12 _{58.9 ± 8.5} 12 P = 0.009 リンパ球 （%） _{26.3 ± 7.7} 12 _{30.8 ± 7.5} 12 P = 0.021 単球 （%） _{4.9 ± 1.7} 12 _{6.0 ± 1.6} 12 P = 0.030 上段：n 下段：Mean ± SD a：Wilcoxon 符号付順位検定 47.7 結論 淋菌性尿道炎に対するシタフロキサシン 200 mg 単回投与の十分な有効性は確認 できなかった。その原因は therapeutic time の不足にあると推察した。淋菌性尿道炎に 対して十分な有効性を得るためには、投与量の増量、投与回数の増加等、さらに検討 を重ねる必要がある。 安全性に重大な問題は認められなかった。

2.7.6個々の試験のまとめ グレースビット@錠・細粒

4

8

.

DU-6859a

後期第

H

相一般臨床詰験一皮膚科領域感染症ー(参考資料) ……添付資料番号5.3.5.4-1 前期第II相試験(添付資料番号5.3.5.2 (5群)・3および、5.3.5.2 (6群)-2参照)の 成績から、シタフロキサシンは呼吸器感染症および尿路感染症に対して l回50mg または 100mg 1日2回投与で十分な有効性が期待でき、安全性にも重大な問題はな いことが確認された。この成績を受けて各種領域感染症に対するシタフロキサシンの 有効性と安全性を検討することとし、本治験では皮膚科領域感染症に対するシタフロ キサシンの有効性と安全性をオープン試験で検討した。また、シタフロキサシンの薬 物動態も検討した。 なお、本治験は前回申請時の適合性書面調査においてGCP不適合と評価されたた め、本項では原資料と症例報告書の整合が確認できたデータに基づく成績を記述し、 本申請では参考資料として成績を提出する。

4

8

.

1

治験方法 表 2.7.6.48-1~こ治験方法の概略を示す。 表2.7.6.4

8

-

1

治験方法の概略:後期第

H

相試験<皮膚科オープン> (1/2) 治験の目的 皮膚科領域感染症に対するDU・6859aの有効性、安全性および有用性を一般臨床試験にて検討する。 また、体液、組織内移行についても併せ検討する。 治験総括医師名 治験実施医療機関 圃圃圃圃圃圃圃園、他20施設 治験期間 19.年.月.日(最初の被験者の同意取得日) "-'1911年・月.日(最後の被験者の最終観察日) 対象 1.対象疾愚 1.1臨床評価被験者 細菌感染症であることが明確な下記疾患患者 第I群:表在性皮膚感染症 (心毛包感染症:急性表在性毛包炎 (b) びまん性表在性感染症:伝染性膿姉疹、尋常性膿磨、浅在性二次感染(表在性 II度および より浅い熱傷の二次感染を含む) 第II群:深在性皮膚感染症 (a)毛包・爪囲感染症:せつ、せっ腫症、ょう、尋常性毛磨、急性化膿性爪囲炎、療症 (b)びまん性深在性感染症:リンパ管炎、丹毒、蜂嶺織炎(蜂巣炎)、深在性二次感染(潰療の 二次感染は除く) 第III群:慢性膿皮症(膿蕩性疾患) 感染性粉癌、化膿性汗腺炎、その他の皮下膿虜 第IV群:潰療の二次感染 下腿潰蕩、深在性 II度およびそれより深い熱傷の二次感染 2.選択基準 2.1臨床評価被験者 (1)年齢は16歳以上とし、性別は問わない (2)入院・外来は問わないが、症状・所見の詳細な観察が可能な患者 2.2薬物動態評価被験者 20歳以上の、皮膚手術患者及び水癌内容、膿汁、渉出液などが採取可能な患者 3. 除外基準 (1)初診時に外科的処置(切開・穿刺排膿など)が必須の患者(細菌学的検査材料採取のための 処置は含まない) (2)他抗菌薬(全身投与、局所投与)との併用治療を必要とする患者

表 2.7.6.48-1 治験方法の概略：後期第 II 相試験＜皮膚科オープン＞（2/2） 対象（つづき） （3）経口剤による治療が不適当と考えられる患者 （4）重篤な基礎疾患・合併症を有し、治験薬の有効性、安全性の評価が困難な患者 （5）治験薬投与開始前に他の抗菌薬が投与され、既に症状が改善しつつある患者 （6）原因の如何を問わず、光線過敏症を有する患者 （7）キノロン系抗菌薬にアレルギーおよび重篤な副作用の既往のある患者 （8）てんかんなどの痙攣性疾患またはこれらの既往歴のある患者 （9）高度の心あるいは腎機能障害のある患者および中等度以上（目安として、トランスアミナー ゼが 100 を超えるもの）の肝機能検査値異常が認められている患者 （10）老化が進行し有効性および安全性評価に不適当と考えられる患者 （11）痴呆および脳軟化症患者など自覚症状を表現することに障害をもつ患者 （12）妊婦、妊娠している可能性のある女性、授乳中の女性および投与期間中に妊娠が予測される 女性 （13）その他、治験担当医師が不適当と判断した患者 なお薬物動態評価被験者では、投与開始前 1 週間以内に他の抗菌薬が投与された患者は除外とした 被験者数 1. 計画時：臨床評価被験者 190 名、薬物動態評価被験者 30 名 2. 解析時：登録被験者数；臨床評価被験者 198 名（うち原資料保存不備 13 名）、薬物動態評価被験 者 9 名（うち原資料保存不備 2 名） 治験デザイン オープン試験 用法・用量 1. 臨床評価被験者 シタフロキサシン 1 回 50 mg または 100 mg 1 日 1 回または 2 回食後経口投与。ただし、1 回 50 mg 1日 3 回投与も可とした。なお、臨床効果の評価中は用法・用量を変更しないこととした。 2. 薬物動態評価被験者 シタフロキサシン 1 回 50 mg または 100 mg 単回または反復経口投与。 投与期間 1. 臨床評価被験者：7 日間。投与期間の延長を要する場合でも 14 日間を超えない。 2. 薬物動態評価被験者：単回投与。臨床評価被験者を登録する場合は最長 7 日間。 評価項目 1. 有効性 投与終了・中止時の有効率、陰性化率、消失率、全般改善度 2. 安全性a） 副作用発現率、臨床検査値異常変動発現率、概括安全度 3. 有用性 4. 薬物動態 血清中濃度、組織中濃度、組織中濃度／血清中濃度 評価スケジュール 調査・観察項目 投与開始前 投与開始後 4 日 _{（中止・終了時）} 投与開始後 7 日 患者背景・除外規定 ● 感染症重症度 ● 体温・症状・所見 ● ● ● 全般改善度 細菌学的検査 _{（1 日前～開始日）}● ○ _{（終了日～1 日後）}● 随伴症状 ● ● 臨床検査 _{（7 日前～開始日)} ● ○ _{（終了日～7 日後）}● ●：必須、○：可能な限り実施する 統計解析手法 有効性（有効率、陰性化率、消失率、改善率）、安全性（副作用発現率、臨床検査値異常変動発現 率、安全率）、有用率およびそれらの対象被験者条件による層別集計、用量別集計を行った。薬物 動態については、予め解析項目は定めなかった。 a：随伴症状および臨床検査値異常変動は MedDRA/J V.9.0 を用いて読替えを行い、臨床検査異常変動発現率は副作用発現率 に含めて再集計した。

2.7.6 個々の試験のまとめ グレースビット®錠・細粒 48.1.1 被験者数の設定根拠 皮膚科領域感染症に対するシタフロキサシンの有効性と安全性を評価し、臨床用量 の範囲を検討するとともに、「抗菌薬の適応のガイドライン（改正案）」に規定されて いる各疾患の原因菌分離被験者数を確保するために必要な被験者数として、190 名を 臨床評価被験者数の目標とした。内訳は下記のとおりとした｡ ・ 急性表在性毛包炎 30 名 ・ せつ、せつ腫症、よう、尋常性毛瘡 45 名 ・ 伝染性膿痂疹、尋常性膿瘡 15 名 ・ 急性化膿性爪囲炎、瘭疽、リンパ管炎、丹毒、蜂窩織炎（蜂巣炎） 30 名 ・ 化膿性汗腺炎、感染性粉瘤、その他の皮下膿瘍 40 名 ・ 外傷・熱傷・手術創などの二次感染 30 名 薬物動態評価被験者数は、これまでの各種ニューキノロン系抗菌薬の臨床試験で設 定された被験者数を基に 30 名を目標とした。 48.1.2 用法・用量の設定根拠 前期第 II 相試験で、呼吸器感染症（肺炎および慢性下気道感染症）および尿路感 染症（単純性および複雑性尿路感染症）に対して、シタフロキサシン 1 回 50 mg また は 100 mg 1 日 1 回または 2 回を投与した結果、いずれの用法・用量においても十分 な臨床効果が得られた。副作用発現率は、50 mg × 2／日に比べ 100 mg × 2／日ではや や高かったが、副作用の内容および重症度に投与量による違いは認められず、100 mg × 2／日でも安全性は確保し得ると考えた。また、第 I 相試験での血清中濃度推移と 非臨床試験での組織移行、皮膚科領域感染症の主要な原因菌に対するシタフロキサシ ンの MIC から、1 日 50～200 mg で治療効果が期待された。以上のことから、本治験 の用法・用量を 1 回 50 mg または 100 mg 1 日 1 回または 2 回食後経口投与とした。 48.2 被験者の内訳 臨床評価被験者の内訳を図 2.7.6.48-1 に示す。 本治験に登録された臨床評価被験者は 198 名であり、このうち原資料保存不備は 13 名であった。原資料が確認できた被験者は 185 名であり、うち完了被験者は 160 名、未完了被験者は 25 名であった。未完了理由の内訳は、「被験者の申し出」が 3 名、「効果不十分」が 4 名、「有害事象の発現」が 12 名、「基準に抵触」が 1 名、「来 院せず」が 3 名、「その他」が 2 名であった。 また、登録された薬物動態評価被験者は 9 名であり、このうち原資料保存不備は 2 名であった。原資料が確認できた被験者は 7 名であり、すべての被験者が治験を完了 した。

原資料が確認できた被験者 185名 被験者の申し出 3名 効果不十分 4名 有害事象の発現 12名 基準に抵触 1名 来院せず 3名 その他 2名 未完了 25名 完了 160名 原資料が確認できた被験者 185名 被験者の申し出 3名 効果不十分 4名 有害事象の発現 12名 基準に抵触 1名 来院せず 3名 その他 2名 未完了 25名 完了 160名 図 2.7.6.48-1 臨床評価被験者の内訳：後期第 II 相試験＜皮膚科オープン＞ 48.3 解析対象 各解析対象集団を表 2.7.6.48-2 に示す。 臨床評価被験者のうち、有効性解析対象集団は 142 名、細菌学的効果解析対象集団 は 98 名（163 株）、安全性解析対象集団は 180 名とした。薬物動態評価被験者のうち、 薬物動態解析対象集団は 6 名、安全性解析対象集団は 6 名とした。 表 2.7.6.48-2 解析対象集団：後期第 II 相試験＜皮膚科オープン＞ 被験者数 有効性解析対象集団 142 細菌学的効果対象集団 98 臨床評価被験者 安全性解析対象集団 180 薬物動態解析対象集団 6 薬物動態評価被験者 _{安全性解析対象集団 6} 48.4 被験者背景 臨床評価被験者の背景を表 2.7.6.48-3 に示す。 有効性解析対象集団 142 名の内訳は急性表在性毛包炎が 21 名、びまん性表在性感 染症が 9 名、毛包・爪囲感染症が 36 名、びまん性深在性感染症が 23 名、慢性膿皮症 （膿瘍性疾患）が 48 名、潰瘍の二次感染が 5 名であった。

2.7.6 個々の試験のまとめ グレースビット®錠・細粒 表 2.7.6.48-3 臨床評価被験者背景：後期第 II 相試験＜皮膚科オープン＞ 項目 有効性解析対象集団 n = 142 安全性解析対象集団n = 180 第 I 群 表在性皮膚感染症 （a）毛包感染症：急性表在性毛包炎 21 25 （b）びまん性表在性感染症：伝染性膿痂疹、尋常 性膿瘡、浅在性二次感染（表在性 II 度および より浅い熱傷の二次感染を含む） 9 14 第 II 群 深在性皮膚感染症 （a）毛包・爪囲感染症：せつ、せつ腫症、よう、 尋常性毛瘡、急性化膿性爪囲炎、瘭疽 36 49 （b）びまん性深在性感染症：リンパ管炎、丹毒、 蜂窩織炎（蜂巣炎）、深在性二次感染（潰瘍の 二次感染は除く） 23 25 第 III 群 慢性膿皮症（膿瘍性疾患）：感染性粉瘤、 化膿性汗腺炎、その他の皮下膿瘍 48 59 疾患名 第 IV 群 潰瘍の二次感染：下腿潰瘍、深在性 II 度 およびそれより深い熱傷の二次感染 5 8 男 84 105 性別 女 58 75 20 未満 1 3 20 以上 30 未満 38 47 30 以上 40 未満 23 31 40 以上 50 未満 23 27 50 以上 60 未満 28 35 60 以上 70 未満 19 26 70 以上 80 未満 7 8 年齢（歳） 80 以上 3 3 48.5 有効性の結果 有効率は全体で 71.1%（101/142）であった。 消失率は全体で 89.6%（146/163）であった。 48.6 薬物動態の結果 2 名に 50 mg、4 名に 100 mg を単回投与した時の皮膚組織内濃度は、それぞれ投与 後 2.3～3.0 時間で 0.077～0.327 µg/g、投与後 0.8～2.5 時間で 0.017～0.821 µg/g であっ た。血清中濃度は、それぞれ投与後 2.2～4.5 時間で 0.02～0.341 µg/mL、投与後 0.8～ 3.0 時間で 0.053～1.687 µg/mL であった。また、皮膚組織中濃度の対血清中濃度比は、 概ね 0.5 であった。 48.7 安全性の結果 48.7.1 死亡 本治験では死亡は認められなかった。

48.7.2 重篤な有害事象 本治験では重篤な有害事象は認められなかった。 48.7.3 有害事象・副作用の分析 48.7.3.1 有害事象 有害事象発現状況を表 2.7.6.48-4 に示す。 有害事象は、臨床評価被験者 180 名中 65 名（36.1%）に 104 件認められた。 主な有害事象（基本語、発現率 5%以上）とその発現率は、下痢 13.9%（25/180）、 血中トリグリセリド増加 5.0%（9/180）であった。 薬物動態評価被験者では有害事象は認められなかった。 表 2.7.6.48-4 有害事象発現状況：後期第 II 相試験＜皮膚科オープン＞（1/2） 臨床評価被験者 評価被験者数 180 発現被験者数（%） 65（36.1） 95%信頼区間a）_{（%） （29.1, 43.1）} 発現件数 104 器官別大分類b） _基本語b） _{被験者数（%） 件数} 全体 4（2.2） 5 浮動性めまい 1（0.6） 1 頭痛 3（1.7） 3 神経系障害 傾眠 1（0.6） 1 全体 1（0.6） 1 眼障害 羞明 1（0.6） 1 全体 1（0.6） 1 耳および迷路障害 耳鳴 1（0.6） 1 全体 1（0.6） 1 心臓障害 動悸 1（0.6） 1 全体 29（16.1） 36 腹部膨満 1（0.6） 1 上腹部痛 1（0.6） 1 便秘 1（0.6） 1 下痢 25（13.9） 28 悪心 2（1.1） 2 胃不快感 1（0.6） 1 嘔吐 1（0.6） 1 胃腸障害 直腸しぶり 1（0.6） 1 全体 1（0.6） 1 皮膚および 皮下組織障害 紅斑 1（0.6） 1 全体 1（0.6） 1 筋骨格系および 結合組織障害 筋骨格硬直 1（0.6） 1 全体 1（0.6） 1 全身障害および 投与局所様態 異常感 1（0.6） 1 a：正規近似による信頼区間 b：MedDRA/J V.9.0

2.7.6 個々の試験のまとめ グレースビット®錠・細粒 表 2.7.6.48-4 有害事象発現状況：後期第 II 相試験＜皮膚科オープン＞（2/2） 臨床評価被験者 評価被験者数 180 器官別大分類a） _基本語a） _{被験者数（%） 件数} 全体 37（20.6） 57 アラニン・アミノトランスフェラー ゼ増加 8（4.4） 8 アスパラギン酸アミノトランスフェ ラーゼ増加 4（2.2） 4 抱合ビリルビン増加 2（1.1） 2 血中ビリルビン増加 3（1.7） 3 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 7（3.9） 7 血中乳酸脱水素酵素増加 2（1.1） 2 血中カリウム減少 1（0.6） 1 血中カリウム増加 1（0.6） 1 血中トリグリセリド増加 9（5.0） 9 C-反応性蛋白増加 2（1.1） 2 好酸球数増加 2（1.1） 2 尿中ブドウ糖陽性 2（1.1） 2 単球数増加 1（0.6） 1 白血球数減少 4（2.2） 4 白血球数増加 2（1.1） 2 血沈亢進 2（1.1） 2 尿沈渣陽性 3（1.7） 4 臨床検査 血小板数増加 1（0.6） 1 a：MedDRA/J V.9.0 48.7.3.2 副作用 副作用は、臨床評価被験者 180 名中 54 名（30.0%）に 78 件認められた。 主な副作用（基本語、発現率 5%以上）とその発現率は、下痢 12.8%（23/180）で あった。 薬物動態評価被験者では副作用は認められなかった。 48.8 結論 シタフロキサシン 1 回 50 mg 1 日 2 回または 3 回、ならびに 100 mg 1 日 2 回経口投 与は、皮膚科領域感染症に対して有効であると考えた。 安全性については、下痢などの胃腸障害の他、血中トリグリセリド増加などが認め られ、今後の検討が必要であると考えた。

49.DU・6859a後期第H相一般臨床試験一外科感染症ー(参考資料) ..…添付資料番号5.3.5.4-2 前期第 II 相試験(添付資料番号 5.3~5.2 (5群)-3および5.3.5.2 (6群)-2参照)の 成績から、シタフロキサシンは呼吸器感染症および尿路感染症に対して l回50mg または 100mg 1日2回投与で十分な有効性が期待でき、安全性にも重大な問題はな いことが確認された。この成績を受けて各種領域感染症に対するシタフロキサシンの 有効性と安全性を検討することとし、本治験では外科感染症に対するシタフロキサシ ンの有効性と安全性をオープン試験で検討した。また、シタフロキサシンの薬物動態 も検討した。 なお、本治験は前回申請時の適合性書面調査において GCP不適合と評価されたた め、本項では原資料と症例報告書の整合が確認できたデータに基づく成績を記述し、 本申請では参考資料として成績を提出する。 49.1治験方法 表2.7.6.49・1~こ治験方法の概略を示す。 表2.7.6.49-1治験方法の概略:後期第H相試験<外科オープン> (1/3) 治験の目的 外科感染症に対するDU・6859aの有効性、安全性および有用性を一般臨床試験にて検討する。また、 体液・組織内移行性についても併せ検討する。 治験総括医師名 治験実施医療機関 圃圃圃圃圃圃圃圃圃園、他26施設 外科一般感染症研究班:14施設 急性虫垂炎の保存的治療研究班 (Aグループ研究班): 6施設キ 急性虫垂炎および限局性腹膜炎の腹腔鏡下手術研究班 (Bグループ研究班) : 10施設料 キ:外科一般感染症研究班 l施設含む、料 :外科一般感染症研究班 2施設含む 治験期間 19.年.月.日(最初の被験者の同意取得日) '""1.年.月.日(最後の被験者の最終観察日) 対象 1.対象疾患 1.1臨床評価被験者 (1)外科一般感染症 .JD:門周囲膿蕩 ・外傷・熱傷・手術創などの(表在性)二次感染 ・胆嚢炎、胆管炎、肝膿揚 -乳腺炎 (2)虫垂炎およびそれによる限局性腹膜炎 -急性虫垂炎 ・腹腔鏡下手術適応の急性虫垂炎およびそれによる限局性腹膜炎 1.2薬物動態評価被験者 (1)臨床評価被験者のうちT・チューブまたは腹腔ドレーンが留置され胆汁あるいは腹水などの採 取が可能な患者 。)胆石症、胆嚢炎または虫垂炎などのため、胆嚢あるいは虫垂などの摘出術が予定されている 患者のうち、シタフロキサシンの投与が可能と考えられる患者 2. 選択基準 2.1臨床評価被験者 2.1.1外科一般感染症 (1)年齢は16歳以上とする (2)入院・外来は問わないが、症状・所見の確実な観察が可能な患者 (3)細菌感染症としての症状・所見が明確な患者あるいは細菌感染症が強く疑われる患者 2.1.2虫垂炎およびそれによる限局性腹膜炎

2.7.6 個々の試験のまとめ グレースビット®錠・細粒 表 2.7.6.49-1 治験方法の概略：後期第 II 相試験＜外科オープン＞（2/3） 対象（つづき） （2）症状・所見の確実な観察が可能な患者であり、A グループ研究班では入院・外来は問わない が、B グループ研究班では入院に限る （3）腹部疼痛を有する患者で、少なくとも右下腹部に限局性の圧痛を認める患者 （4）虫垂炎としての症状・所見が明確な患者 （5）Ａグループ研究班の対象は、保存的療法が可能と判断される虫垂炎患者 なお、保存的療法の選択は、「多変量解析による臨床所見・検査所見の重症スコア」によるス コアが、−20 以下を参考とする （6）B グループ研究班の対象は、腹腔鏡下の手術が適応となる蜂窩織炎性虫垂炎、壊疽性虫垂炎 および穿孔性虫垂炎のうち腹腔内汚染が限局している患者 3. 除外基準 3.1 臨床評価被験者 3.1.1 外科一般感染症 （1）経口剤による治療が不適当と考えられる患者 （2）重篤な基礎疾患・合併症を有し、治験薬の有効性、安全性の評価が困難な患者 （3）治験薬投与開始前に他の抗菌薬が投与され、既に症状が改善しつつある患者 （4）キノロン系抗菌薬にアレルギーおよび重篤な副作用の既往のある患者 （5）てんかんなどの痙攣性疾患またはこれらの既往歴のある患者 （6）高度の心あるいは腎機能障害のある患者および中等度以上の肝機能検査値異常が認められて いる患者 （7）老化が進行しており、有効性および安全性評価に不適当と考えられる患者 （8）痴呆および脳軟化症患者など自覚症状を表現することに障害をもつ患者 （9）妊婦、妊娠している可能性のある女性、授乳中の女性および投与期間中に妊娠が予測される 女性 （10）その他、治験担当医師が不適当と判断した患者 3.1.2 虫垂炎およびそれによる限局性腹膜炎 （1）外科一般感染症の除外基準（1）～（5）および（7）～（10）に該当する患者 （2）虫垂炎研究班 A グループでは、保存的療法が不適当と判断される蜂窩織炎性虫垂炎の患者、 および壊疽性虫垂炎、穿孔性虫垂炎が疑われる患者 （3）虫垂炎研究班 B グループ研究班では、汎発性腹膜炎を併発している患者 （4）高度の心、肝あるいは腎機能障害のある患者、およびすでに肝機能検査値異常が認められて いる患者 被験者数 1. 計画時：臨床評価被験者 150 名、薬物動態評価被験者数は設定せず 2. 解析時：登録被験者数；臨床評価被験者 137 名（うち原資料保存不備 24 名）、薬物動態評価被験 者 62 名（臨床評価被験者の 23 名を含む）（うち原資料保存不備 6 名） 治験デザイン オープン試験 用法・用量 1. 臨床評価被験者 1.1 外科一般感染症：シタフロキサシン 1 回 50 mg または 100 mg 1 日 1 回または 2 回食後経口投与 1.2 虫垂炎およびそれによる限局性腹膜炎： 1 回 100 mg 1 日 2 回経口投与 2. 薬物動態評価被験者 1日最高用法・用量は 1 回 100 mg 1 日 2 回 投与期間 1. 臨床評価被験者：3～7 日間。投与期間の延長を要する場合でも 14 日間を超えない。 2. 薬物動態評価被験者：設定せず 評価項目 1. 有効性 投与終了・中止時の有効率、陰性化率、消失率 2. 安全性a) 副作用発現率、臨床検査値異常変動発現率、概括安全度 3. 有用性 4. 薬物動態 血清中濃度、組織中濃度 a：随伴症状および臨床検査値異常変動は MedDRA/J V.9.0 を用いて読替えを行い、臨床検査異常変動発現率は副作用発現率 に含めて再集計した。

表 2.7.6.49-1 治験方法の概略：後期第 II 相試験＜外科オープン＞（3/3） 評価スケジュール 1. 外科一般感染症 調査・観察項目 投与開始前 投与開始後 3～5 日 _{（中止・終了時）}投与開始後 7 日 患者背景、除外規定 ● 臨床症状 毎日調査 白血球数・CRP ● ○ ● 超音波検査* ● ○ ● 細菌学的検査 ● ○ ● 随伴症状 毎日調査 臨床検査 ● ○ ● ●：必須、○：可能な限り実施する *：胆嚢炎、肝膿瘍のみ 2. 虫垂炎およびそれによる限局性腹膜炎 ・急性虫垂炎の保存的治療研究班（A グループ研究班） 調査・観察項目 投与開始前 投与開始後 3 日 投与開始後 5～7 日_{（中止・終了時）} 患者背景、除外規定 ● 臨床症状 可能な限り毎日調査 体温 ● ● ● 腹痛部位 ● ● ● 圧痛 ● ● ● 悪心・嘔吐 ● ● ● 筋性防御 ● ● ● 腹膜刺激症状 ● ● ● 白血球数・CRP ● ● ● 超音波検査 ● ○ ● 随伴症状 毎日調査 臨床検査 ● ○ ● ●：必須、○：可能な限り実施する ・急性虫垂炎および限局性腹膜炎の腹腔鏡下手術研究班（B グループ研究班） 調査・観察項目 投与開始前 投与開始後 3 日 投与開始後 5～14 日_{（中止・終了時）} 患者背景、除外規定 ● 臨床症状 可能な限り毎日調査 体温 ● ● ● 腹痛部位 ● ● ● 圧痛 ● ● ● 悪心・嘔吐 ● ● ● 筋性防御 ● ○ ○ 腹膜刺激症状 ● ○ ○ 白血球数・CRP ● ● ● 超音波検査 ○ 細菌学的検査 ● ○ 随伴症状 毎日調査 臨床検査 ● ● ● ●：必須、○：可能な限り実施する 統計解析手法 有効性（有効率、陰性化率、消失率）、安全性（副作用発現率、臨床検査値異常変動発現率、安全 率）、有用率およびそれらの対象被験者条件による層別集計、用量別集計を行った。薬物動態につ いては、予め解析項目は定めなかった。 a：随伴症状および臨床検査値異常変動は MedDRA/J V.9.0 を用いて読替えを行い、臨床検査異常変動発現率は副作用発現率 に含めて再集計した。

2.7.6 個々の試験のまとめ グレースビット®錠・細粒 49.1.1 被験者数の設定根拠 外科領域感染症に対するシタフロキサシンの有効性と安全性を評価し、臨床用量の 範囲を検討するとともに、「抗菌薬の適応のガイドライン（改正案）」に規定されてい る各疾患の原因菌分離被験者数を確保するために必要な被験者数として、150 名を臨 床評価被験者数の目標とした。内訳は下記のとおりとした。 ・ 肛門周囲膿瘍 25 名 ・ 外傷・熱傷・手術創などの（表在性）二次感染 30 名 ・ 胆嚢炎、胆管炎 30 名 ・ 肝膿瘍 5 名 ・ 乳腺炎 10 名 ・ 虫垂炎およびそれによる限局性腹膜炎 50 名 急性虫垂炎（A グループ研究班） 30 名 急性虫垂炎およびそれによる限局性腹膜炎（B グループ研究班） 20 名 薬物動態評価被験者の目標被験者数は設定しなかった。 49.1.2 用法・用量の設定根拠 前期第 II 相試験で、呼吸器感染症（肺炎および慢性下気道感染症）および尿路感 染症（単純性および複雑性尿路感染症）に対して、シタフロキサシン 1 回 50 mg また は 100 mg 1 日 1 回または 2 回を投与した結果、いずれの用法・用量においても十分 な臨床効果が得られた。副作用発現率は、50 mg × 2／日に比べ 100 mg × 2／日ではや や高かったが、副作用の内容および重症度に投与量による違いは認められず、100 mg × 2／日でも安全性は確保し得ると考えた。また、第 I 相試験での血清中濃度推移と 非臨床試験での組織移行、外科感染症の主要な原因菌に対するシタフロキサシンの MIC から、1 日 50～200 mg で治療効果が期待された。以上のことから、本治験の用 法・用量を 1 回 50 mg または 100 mg 1 日 1 回または 2 回食後経口投与とした。投与 期間は、同系統の薬剤が外科領域感染症の臨床試験で設定している 3～14 日間とした。 49.2 被験者の内訳 臨床評価被験者の内訳を図 2.7.6.49-1 に示す。 本治験に登録された臨床評価被験者は 137 名であり、このうち原資料保存不備は 24 名であった。原資料が確認できた被験者は 113 名であり、うち完了被験者は 93 名、 未完了被験者は 20 名であった。未完了理由の内訳は、「被験者の者の申し出」が 2 名、「効果不十分」が 5 名、「有害事象の発現」が 3 名、「基準に抵触」が 2 名、「来院 せず」が 5 名、「その他」が 3 名であった。 また、登録された薬物動態評価被験者は 62 名（臨床評価被験者 23 名を含む）であ り、このうち原資料保存不備は 6 名であった。原資料が確認できた被験者は 56 名（臨

原資料が確認できた被験者 113名 被験者の申し出 2名 効果不十分 5名 有害事象の発現 3名 基準に抵触 2名 来院せず 5名 その他 3名 未完了 20名 完了 93名 原資料が確認できた被験者 113名 被験者の申し出 2名 効果不十分 5名 有害事象の発現 3名 基準に抵触 2名 来院せず 5名 その他 3名 未完了 20名 完了 93名 図 2.7.6.49-1 臨床評価被験者の内訳：後期第 II 相試験＜外科オープン＞ 49.3 解析対象 各解析対象集団を表 2.7.6.49-2 に示す。 臨床評価被験者のうち、有効性解析対象集団は 86 名、細菌学的効果解析対象集団 は 48 名（149 株）、安全性解析対象集団は 103 名とした。薬物動態評価被験者のうち 薬物動態解析対象集団は 52 名、安全性解析対象集団は 38 名とした。 表 2.7.6.49-2 解析対象集団：後期第 II 相臨床試験＜外科オープン＞ 被験者数 有効性解析対象集団 86 細菌学的効果対象集団 48 臨床評価被験者 安全性解析対象集団 103 薬物動態解析対象集団 52 薬物動態評価被験者 _{安全性解析対象集団 38}a） a：臨床評価被験者と同一の 14 名は、臨床評価被験者として安全性を評価 49.4 被験者背景 臨床評価被験者の背景を表 2.7.6.49-3 に示す。 有効性解析対象集団 86 名の内訳は肛門周囲膿瘍が 18 名、外傷・熱傷・手術創など の（表在性）二次感染が 24 名、胆嚢炎・胆管炎が 9 名、乳腺炎が 4 名、虫垂炎およ びそれによる限局性腹膜炎が 31 名であった。

2.7.6 個々の試験のまとめ グレースビット®錠・細粒 表 2.7.6.49-3 臨床評価被験者背景：後期第 II 相試験＜外科オープン＞ 有効性解析対象集団 安全性解析対象集団 項目 n = 86 n = 103 肛門周囲膿瘍 18 19 外傷・熱傷・手術創など の表在性二次感染 24 30 胆嚢炎・胆管炎a） _{9 12} 乳腺炎b） _{4 6} 虫垂炎およびそれによる 限局性腹膜炎 31 33 疾患名 その他 0 3 男 50 61 性別 女 36 42 20未満 0 2 20以上 30 未満 20 21 30以上 40 未満 9 13 40以上 50 未満 13 15 50以上 60 未満 15 18 60以上 70 未満 14 17 70以上 80 未満 9 11 年齢（歳） 80以上 6 6 a：安全性解析対象集団で胆嚢炎・胆管炎・肝膿瘍 b：安全性解析対象集団で乳腺炎・乳輪下膿瘍 49.5 有効性の結果 有効率は全体で 81.4%（70/86）であった。 消失率は全体で 94.6%（141/149）であった。 49.6 薬物動態の結果 100 mg を単回投与した時の血清中濃度（Mean、以下同様）は、投与後 1.0～7.2 時 間で 0.42 µg/mL であった。組織中濃度は、胆嚢では投与後 1.8～7.2 時間で 1.71 µg/g、 胆嚢胆汁では投与後 1.9～7.3 時間で 11.84 µg/mL、胆管胆汁では投与後 1.0～12.0 時間 で 3.29 µg/mL、肝臓では投与後 3.2～7.0 時間で 1.75 µg/g、門脈血では投与後 3.0～6.6 時間で 0.61 µg/mL、虫垂では投与後 1.7～5.3 時間で 0.44 µg/g、腹膜では投与後 1.8～ 2.3 時間で 0.25 µg/g、腹腔内貯留液では投与後 1.2～4.8 時間で 0.33 µg/mL であった。 100 mg × 2 回投与時の血清中濃度は、投与後 1.0～23.5 時間で 0.56 µg/mL あった。 組織中濃度は、胆嚢では投与後 2.9～3.4 時間で 2.06 µg/g、胆嚢胆汁では投与後 2.9～ 3.4 時間で 35.48 µg/mL であった。

49.7 安全性の結果 49.7.1 死亡 本治験では死亡は認められなかった。 49.7.2 重篤な有害事象 重篤な有害事象として、薬物動態評価被験者 1 名に血中クレアチンホスホキナーゼ 増加が 1 件認められた。 本被験者は、薬物動態評価（胆嚢および胆汁中移行）のため、シタフロキサシン 100 mg を手術前（腹腔鏡下胆嚢摘出術）に単回投与された。投与前 2 日の検査で、 CK（CPK）は 58 IU/L であったが、手術後の CK（CPK）は 8,079 IU/L と上昇を認め た。投与後 1 日にはさらに 14,593 IU/L まで上昇したが、腎機能障害および自覚症状 は認められなかった。無処置にて投与後 7 日に 331 IU/L と急速に改善し、投与後 27 日には 65 IU/L に回復した。 本事象は担当医により、手術の侵襲から予測される上昇よりも高度であると判断さ れ、シタフロキサシンとの因果関係は「多分関係あり」、重症度は「重度」と判定さ れた。 49.7.3 有害事象・副作用の分析 49.7.3.1 有害事象 有害事象発現状況を表 2.7.6.49-4 に示す。 有害事象は、臨床評価被験者では 103 名中 28 名（27.2%）に 46 件、薬物動態評価 被験者では、38 名中 3 名（7.9%）に 7 件認められた。 主な有害事象（基本語、発現率 5%以上）とその発現率は、臨床評価被験者では下 痢、アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加が各 5.8%（6/103）であった。薬物動 態評価被験者では、アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加が 5.3%（2/38）であ った。

2.7.6 個々の試験のまとめ グレースビット®錠・細粒 表 2.7.6.49-4 有害事象発現状況：後期第 II 相試験＜外科オープン＞ 臨床評価被験者 薬物動態評価被験者 評価被験者数 103 38 発現被験者数（%） 28（27.2） 3（7.9） 95%信頼区間a）_{（%） （18.6, 35.8） （0.0, 16.5）} 発現件数 46 7 器官別大分類b） _基本語b） 被験者数 _（%） 件_数 被験者数 _（%） 件_数 全体 1（1.0） 1 0 0 神経系障害 頭痛 1（1.0） 1 0 0 全体 8（7.8） 10 0 0 便秘 1（1.0） 1 0 0 下痢 6（5.8） 6 0 0 悪心 1（1.0） 1 0 0 胃不快感 1（1.0） 1 0 0 胃腸障害 嘔吐 1（1.0） 1 0 0 全体 21（20.4） 35 3（7.9） 7 アラニン・アミノトラン スフェラーゼ増加 6（5.8） 6 2（5.3） 2 アスパラギン酸アミノト ランスフェラーゼ増加 3（2.9） 3 1（2.6） 1 血中ビリルビン増加 1（1.0） 1 1（2.6） 1 血中コリンエステラーゼ 減少 1（1.0） 1 0 0 血中クレアチンホスホキ ナーゼ増加 2（1.9） 2 1（2.6） 1 血中クレアチニン増加 1（1.0） 1 0 0 血中乳酸脱水素酵素増加 1（1.0） 1 1（2.6） 1 血中トリグリセリド増加 4（3.9） 4 0 0 血中尿素減少 1（1.0） 1 0 0 好酸球数増加 5（4.9） 5 0 0 γ-グルタミルトランス フェラーゼ増加 3（2.9） 3 0 0 ロイシンアミノペプチダ ーゼ上昇 1（1.0） 1 0 0 白血球数減少 0 0 1（2.6） 1 白血球数増加 1（1.0） 1 0 0 尿中ウロビリン陽性 1（1.0） 1 0 0 臨床検査 血中アルカリホスファタ ーゼ増加 4（3.9） 4 0 0 a：正規近似による信頼区間 b：MedDRA/J V.9.0 49.7.3.2 副作用 副作用は、臨床評価被験者では 103 名中 19 名（18.4%）に 31 件、薬物動態評価被 験者では 38 名中 1 名（2.6%）に 5 件認められた。 臨床評価被験者および薬物動態評価被験者で、発現率 5%以上の副作用は認められ なかった。

49.8 結論 シタフロキサシンは、1 回 50 mg または 100 mg 1 日 2 回経口投与により、胆嚢炎・ 胆管炎、虫垂炎およびそれによる限局性腹膜炎に対して十分な臨床効果および細菌学 的効果を示した。しかし、乳腺炎、肛門周囲膿瘍および外傷・熱傷・手術創などの表 在性二次感染に対する臨床効果はやや不十分であった。 安全性については、下痢などの胃腸障害の他、アラニン・アミノトランスフェラー ゼ増加などが認められた。また、1 名において血中クレアチンホスホキナーゼの高度 上昇が認められた。従って、シタフロキサシンの使用にあたっては、十分な観察が必 要であると考えた。