症 例
17年間の胃GIST肝転移治療中に発症した胃癌の １ 例
協立総合病院外科1），同 病理診断科2） 中 澤 幸 久1） 榊 原 巧1） 加 藤 哲 也1） 池 田 耕 介1） 岩 井 周 作1） 田 邉 綾1） 西 川 恵 理2） 胃原発の消化管間質腫瘍（gastrointestinalstromaltumor，以下GISTと略記）の肝 転移治療中に，胃癌を発症し切除した症例を経験した．症例は50歳の女性で，検診で発 見された胃GIST切除後 ３ 年目に多発肝転移を認め，肝切除を施行．その後，残肝再発 に対して合計 ５ 回の経皮的ラジオ波焼灼療法（radiofrequencyablation，以下RFA）， 14年にわたるイマチニブ内服，残肝再切除などの治療を繰り返し行ってきた．原発巣切 除後20年目に下大静脈近傍の肝再発巣に対して開胸マイクロ波治療（microwavecoag-ulationtherapy，以下MCT）を計画し，術前に施行した上部消化管内視鏡検査にて胃 癌が発見された．開胸MCT後に胃全摘を施行，病理組織学的検査では，tub2/por2， pT3（SS），pN1（ ２ /10），StageⅡBであった．術後はイマチニブを休薬し，胃癌術後 補助化学療法としてS-1を内服し，術後 １ 年経過時点で無再発である．当院の胃GIST 症例17例中で消化器癌を併発した症例が ５ 例（29.4％）あり，再発胃GIST症例におい ても異時性多重がん（重複癌）を念頭に置いた慎重な経過観察が重要であると思われた． 索引用語：胃GIST，胃癌，イマチニブ 緒 言 消化管間質腫瘍（gastrointestinalstromaltumor， 以下GISTと略記）は適切な切除と分子標的製剤の治 療で長期予後が期待できるようになった．近年，消化 管上皮性腫瘍とGISTの合併症例などの報告も散見さ れるようになった．今回，長期にわたる胃GIST術後 肝転移に対する集学的治療経過中に，胃癌を発症した １ 例を経験したので報告する． 症 例 患者：50歳（治療開始時），女性． 主訴：なし． 既往歴：子宮筋腫．耳下腺良性腫瘍． 家族歴：特記事項なし． 現病歴：検診で施行された超音波検査で胃腫瘍の疑 いを指摘され，20年前に当院外科を受診． 身体所見：治療開始時の身長155cm，体重42kg． 腹部造影CT所見：上腹部に10cm大の腫瘍を認めた． 血液検査所見：CEA，CA19-9などの腫瘍マーカー を含め，血液生化学検査に異常を認めなかった． 原発巣切除と手術標本：以上より，胃原発の平滑筋 肉腫（20年前）と診断し，胃部分切除を施行した．腫 瘍径は10× ８ cm（Fig. 1）． 病理組織学検査：c-kit（＋），αSMA（＋），S-100蛋 白（－），vimentin（＋），keratin（－）の紡錘形細胞の増 生を認め，GISTと診断された．腫瘍の20％は，Fig. 2 右上のようにepithelioidな形態を示していた．核分裂 像： ８ /50HPF Borderline～potential malignancy1） （Fig. 2）． 術後経過：胃GISTについては，当時は有効な薬剤， 補助化学療法がないために定期的な検査を行い，経過 観察とした．また， ２ ～ ３ 年おきに上・下消化管部内 視鏡検査を予定した． 肝転移とその治療経過（Table 1）：術後 ３ 年目に多 発肝転移が出現した（Fig. 3）．拡大肝右葉切除術（右 葉内に ３ 箇所）と左葉腫瘍に対する部分切除（ ４ 箇所）， マイクロ波焼灼療法（microwavecoagulationthera-py，以下MCT）（ １ 箇所）を行った．病理組織学検 査では，腫瘍細胞は短紡錘形で，通常のGISTとepi- 2020年 ６ 月29日受付査では，腫瘍細胞は短紡錘形で，通常のGISTとepi- 2020年 ８ 月15日採用 〈所属施設住所〉 〒456-8611 名古屋市熱田区五番町 ４ －33thelioidGISTの中間的な形態を示していた．核分裂像 25/50HPF（Fig. 4）．術後 ４ 年目には残肝の ２ 箇所に 転移をきたし，経皮的ラジオ波焼灼療法（radiofre-quencyablation，以下RFA）を施行した．その後に 多発肝転移が認められたが，保険適応となったイマチ ニブを2004年～内服開始したところ腫瘍は縮小，消失 し，RECIST1.1基準で完全奏効（CR）と判断され，約 ５ 年半継続投与した．投与量は400mgから開始，副 作用（眼瞼および顔面浮腫，手指・趾の痙攣，骨髄抑 制，下痢等）があり途中で減量し100mgで維持した． 初回手術から11年目の2010年に残肝に再再発をきた し（Fig. 5），肝部分切除を行った．病理組織学検査 では，腫瘍細胞は類円形でepithelioidな形態を示して いる．核形不整，クロマチンの増量，N/C比の増大 など，悪性度が高まっていることが示唆された．核分 裂像40/50HPF（Fig. 6）であり，c-kitexon11p．W557- Fig. 1 切除標本：胃上部の部分切除を施行した．腫瘍 は10× ８ cm． Fig. 2 胃切除標本（H.E.染色，×200）：紡錘形細胞が 密に増殖し束状に配列している．核分裂像 ８ /50HPF． Table 1 全治療経過 外科的治療 内科的治療 内服治療 内視鏡検査 上部 下部 胃 部分切除 拡大肝切除 肝再切除 肝RFA 肝MCT 胃全 摘 肝RFA イマ チ ニ ブ イマ チ ニ ブ 肝RFA 肝RFA 肝RFA S-1 400m g → 300m g → 200m g → 100m g →→→→→→ 300m g → 200m g → 100mg →→→→→→→→→→→→→→→→→ 50mg → 1 年内服 1年目 2年目 3年目 4年目 5年目 6年目 7年目 8年目 9年目 10 年目 11 年目 12 年目 13 年目 14 年目 15 年目 16 年目 17 年目 18 年目 19 年目 20 年目 21 年目 原発切除から20年間にわたり外科的治療，内科的治療，薬物療法が行われた．内視鏡検査は表のごとく施行された．
K558delを認めた．切除後，イマチニブ300mgの内服 を再開し，再び以前と同様の副作用が出現したために， 100mgまで減量し ４ 年間内服した．原発巣切除後15 年目に残肝S4 背側面に再発を認めた．切除不能と判 断し，スニチニブ使用も検討したが，RFA治療を選 択した．約 １ 年毎に同部位の腫瘍が増大し， ４ 年間で ４ 回のRFAを施行し（Fig. 7），イマチニブ内服を継 続した． 肝転移治療継続と胃癌発見：原発巣切除後20年目の 2018年，肝S4 のRFA治療部位に腫瘍が再再発した． ２ cm大に増大し，下大静脈に近接していたため，開 胸MCTを計画した．術前精査として施行した上部消 化管内視鏡検査にて，胃体部小彎～噴門部の約 ５ cm Fig. 3 造影CT（動脈相）：肝臓内に周囲に造影効 果を伴う腫瘤が多発（ ８ 箇所）していた（⇨）（ａ） （ｂ）． Fig. 4 肝転移切除標本病理検査（H.E.染色 ×200）： 腫 瘍 細 胞 は 短 紡 錘 形 で， 通 常 のGISTとepithelioid GISTの中間的な形態を示している．核分裂像25/50 HPF．c-kitexon11p.W557-K558delを認めた． Fig. 5 造影CT：残肝のS2 に肝外の突出するように再 発腫瘍を認める（⇨）． Fig. 6 肝転移再再発切除標本病理検査（H.E.染色 × 200）：腫瘍細胞は類円形でepithelioidな形態を示して いる．核分裂像40/50HPF．
の 0-Ⅱc病変を認めた（Fig. 8）．生検にて中分化管状 腺癌を認めた．sm浸潤も疑われたが，GIST治療中で もあり，まず内視鏡的粘膜下剥離術（ESD）が施行さ れた．深層の線維化や出血のため約半分剥離した時点 で中止となった．肝転移に対する開胸MCT術を先行 し，術後経過が落ち着いた時点での胃切除の方針とし た．肝転移巣は ３ cmに増大していた（Fig. 9）． なお，上部・下部消化管内視鏡検査は初回術後に １ ～ ３ 年毎に各々 ５ 回施行され，前回の上部消化管内視 鏡検査は ３ 年前に施行されて，異常を認めていなかっ た（Table 1）． 手術所見：開胸にて経横隔膜的に肝転移に対する腫 瘍焼灼術を行った．その １ カ月後に開腹胃全摘術， D1＋郭清，Roux-en-Y再建術を施行した． 胃癌病理組織検査所見：ESD後 病 変．UM，Less， 36×28mm，Type4，tub2/por2，pT3（SS），pN1（ ２ /10），ly3，v0，StageⅡBと診断した（Fig. 10）． 術後経過：合併症は認めず良好であった．イマチニ ブは休薬とし，胃癌の術後補助化学療法としてS-1内 服の方針とした． 考 察 胃上皮性悪性腫瘍切除例での胃GISTの重複は0.29 ～5.3％2）～4）と報告されている．当院で1999年～2018年 までに切除した胃癌は636例，うち ４ 例（同時性 ２ 例， 異時性 ２ 例（ ２ 例ともGISTが先行））（0.63％）に胃 GISTを合併しており，諸家の報告と同様であった． 当院症例では， ４ 例とも胃GISTが先行，ないし同時 性であった．ただし，胃癌症例における胃GISTの合 併に関しては，関連性は明らかではないとされる5）． 一方，GIST症例における上皮性悪性腫瘍との合併 については，Agaimyらは4,813例のGIST症例の中に 486例（10.1％）に518病変の悪性腫瘍の合併を報告し ている．このうち最も多いのは胃原発GISTであり， 合併した癌の47％が消化管原発であったとした6）．本 邦では，草薙らが，胃・小腸GIST症例109例のうち， Fig. 9 造影CT：治療直前には腫瘍が ３ cmまで 増大していた（⇨）． Fig. 7 造影CT（2017年 ４ 回目RFA治療後）： 残肝S4 に再発し， ４ 回にわたって経皮的ラジ オ波治療を施行した（点線円）． Fig. 8 上部消化管内視鏡検査：胃体部小彎に ０ -Ⅱc病 変を認めた（⇨）．生検で中分化管状腺癌と診断された．
同時性 ９ 例，異時性10例合わせて19例（21.3％）に他 の併存腫瘍を認めたと報告している7）．また，Liszka らは330,300例の手術標本，生検，剖検例を検討し， GISTが82例（0.02％）に存在し，そのうち22例（26.8 ％）に他の腫瘍が合併していた8）．GISTと他腫瘍発 生について草薙らは，GISTは他腫瘍発生に関連した 何らかの遺伝子異常によって腫瘍を惹起している可能 性があるとしている7）．当院では，1999年～2018年ま でに胃GIST症例を17例に経験した．そのうち ５ 例 （29.4％）に消化器癌を併発し，胃癌が ４ 例と最多で あり，高い比率となっていた．同時例は ３ 例，異時例 は ２ 例であった．筆者の経験からもGIST症例におけ る他癌の発症には分子生物学的に何らかの関連がある と推察するが，その証明に関しては今後の研究に期待 したい．GIST診断時および経過観察時には悪性腫瘍， 特に消化管悪性腫瘍の合併を考える必要があると思わ れる． GIST治療の第一選択は外科切除であり，切除不能 例ではイマチニブ治療が選択される9）B2222試験では， 切除不能・再発GISTに対するイマチニブの無増悪生 存期間中央値が24カ月，全生存期間中央値が57カ月と 報告された10）．さらに，イマチニブの奏効率がc-kit exon11変異症例では83.5％で，無再発正存（RFS）， 全生存期間（OS）においてもc-kitexon11変異はイ マチニブの効果が良好とした11）12）．ただし，治療開始 から約 ２ 年でイマチニブ耐性になることが多い10）．イ マチニブ二次耐性後の治療として様々な治療が試みら れており，肝転移に対してはRFAなどの集学的治療 が有効であったとの報告も散見される13）14）．第 ３ 版 GIST診療ガイドラインでは，イマチニブの部分耐性 （多数の転移巣のうち １ ～ ２ 個病巣だけの耐性）に対 しては，①スニチニブの投与，②外科切除，TAE・ RFAなどの局所治療をした上でのイマチニブ継続， の両者が提示されている．ただし，肝転移に対する RFAについては，安全性・有効性に関するデータが ないことも表記されている9）． 本症例は，胃GISTの肝転移に対して約10数年にわ たりイマチニブ治療，外科的切除，焼灼療法などによ り病勢コントロールが得られている．c-kitexon11変 異症例であり，減量してはいるがイマチニブが有効で あった．本症例でのイマチニブ投与量に関しては，副 作用と低体重などにより漸減することで継続できた が，ガイドラインでは，有害事象や認容性による減量 は300mgまで，ないしは血中濃度を測定し1,100ng/ml を超えれば300mg未満の投与も可能な場合があると される9）．低用量イマチニブが再発胃GIT治療に有効 との報告も散見される15）ことより，本症例では低用量 イマチニブを投与したが，厳密な投与量を正確に把握 するうえで血中濃度の測定が必要であったと思われ る． 今回の肝転移治療方法については，RFAやMCTに 関するエビデンスはないが転移巣が肝臓に限局してお り，かつほぼ同じ部位であり，局所コントロールを優 先させる方針とした．結果的には再肝切除やRFAと 開胸によるMCTが予後の延長に有効であったと推測 している． 本症例では，経過中に ３ 回の切除標本病理学検査を しえた．核分裂数は原発巣（胃）で ８ /50HPF，初回 肝切除病変では25/50HPF， ２ 回目肝切除では40/50 Fig. 10 胃切除標本の病理組織学的所見（（ａ）H.E. 染色，×40，（ｂ）CAM5.2免疫染色，×40）：粘膜 内病変は中分化管状腺癌が主体であるが，粘膜下層 以深では低分化腺癌（por2）が主体で，癌は漿膜 下層まで及んでいる．病理診断では，tub2/por2， pT3（SS），pN1（ ２ /10），ly3，v0，StageⅡB で あった．
HPFと分裂数の増加を認め，また腫瘍細胞の異形性 も増悪を認めた．大野らは胃GIST治療経過中，再発 までの期間が漸減し多発傾向を示すこと，臨床的悪性 度の増悪とMitoticindexの増加がよく相関すること を報告しており16），本症例と合致している． 本症例では，胃癌が予後因子となりうると判断し， 胃GIST肝転移治療と並行して胃癌根治術を施行し た．外科的治療終了後，コントロール不能のGIST転 移病変を認めていないことと，胃癌のステージがⅡB であったことから，胃癌に対する術後補助化学療法と してS-1内服17）を行い経過観察している．このような 胃GIST再発治療中に胃癌を併発した症例の報告は非 常に稀18）であり，文献検索をする限り本症例が ２ 例目 であった．しかし，GISTに対する薬物治療の進歩に 伴い，今後同様の症例が増えることが予測される． 進行再発GIST症例においても，分子標的製剤によ る適切な治療，外科的切除，局所治療によって長期の 生存が期待できるため，異時性多重がん（重複癌）の 発症も念頭に置いた，サーベイランスや治療が今後必 要になると考える． 結 語 胃GIST肝転移に対して20年の長期にわたり化学療 法，手術，RFA治療などの集学的治療を行ってきた 経過中に胃癌を発症した １ 例を経験した．ESDにて 切除できず，胃全摘術を施行し，その後イマチニブを 休薬し，S-1内服による術後補助化学療法を施行した． 胃・小腸GISTは他の併存腫瘍が多いとされ，GIST 治療中には他悪性腫瘍の合併に注意を払う必要がある と思われる． 本論文の要旨は第91回日本胃癌学会総会（2019年 ３ 月，沼津）において発表した． 利益相反：なし 文 献 1） AminMB,MaCK,LindenMD,etal:Prognostic valueofproliferatingcellnuclearantigenindex ingastricstromaltumors.Correlationwithmi-totic count and clinical outcome. Am J Clin Pathol1993;100:428－432 2） MaioranaA,FanteR,CesinaroAM,etal:Syn-chronousoccurrenceofepithelialandstromal tumorsinthestomach.ArchPatholLabMed 2000;124:682－686 3） BaileyH:Demonstrationsofphysicalsignsin
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YukihisaNAKAZAWA1),TakumiSAKAKIBARA1),TetsuyaKATOU1），KosukeIKEDA1),
ShusakuIWAI1),AyaTANABE1)andEriNISHIKAWA2) DepartmentsofSurgery1)andPathology2),KyoritsuGeneralHospital
Acaseofgastriccancerthatwasfoundduringtreatmentforlivermetastasesofagastrointestinal stromaltumor(GIST)andwaslaterresectedispresented.Thepatientwasa50-year-oldwomanwho wasfoundtohavegastricGISTonamedicalcheckupandwasreadmittedformultiplelivermetastases threeyearsafterpartialresectionofthegastricGIST.Extendedliverresectionwasperformed.Later, percutaneousradiofrequencyablationtherapy(fivetimesintotal)forresidualliverrecurrence,oralima- tinibtreatmentfor14years,andresidualliverresectionwererepeatedlycarriedout.Inthe20yearsfol-lowingtheresectionoftheprimarylesion,gastriccancerwasdiscoveredonupperendoscopy,whichwas performedpriortooperativetreatmentforhepaticrecurrenceclosetotheinferiorvenacava.Afteropen- chestmicrowavecoagulationtherapy(MCT),totalgastrectomywasperformed,andthepathologicalre- sultsshowedtub2+por2,pT3(SS),pN1(2/10),StageIIB.Aftertheoperation,imatinibwasdiscontin-ued,andS-1wasstartedasadjuvantchemotherapyforgastriccancer.Therewasnorecurrenceat postoperativeoneyear.Inaddition,ofgastricGISTcasesseeninourhospital,five(29.4%)developedgas-trointestinalcancer.Therefore,secondarycancershouldbekeptinmindinrecurrentgastricGISTcases. Key words：gastricGIST，gastriccancer，imatinib
