関西学院大学リポジトリ
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(2) C o n t e n t s. G e n e r a l l n t r o d u c t i o n…ー・………… ・・ … 一 … . . . . . . . . . . . . . . . . . ・ ・ … … . . . . . . . . . . . . … … … ・7 H. H. H. … … … . . . ・ ・ . . . . . . ・ ・ …. . 7 1 . Scopeo fT h i sT h e s i s . . .・・..……………………一一…...・ ・ H. H. H. H. 2 . C h a r a c t e r i s t i co fP o l y (m e t h a c r y l i ca c i d )andP o l y ( e t h y l e n eo x i d e )……… .10 3 . I n f r a r e dS p e c t r o s c o p yo fP o l y ( m e t h a c r y l i ca c i d )andP o l y ( e t h y l e n e o x i d e )……………………………………...・ ・-…………...・ ・-………………………一 13 H. H. 4 . QuantumChemicalC a l c u l a t i o n so fP o l y ( m e t h a c r y l i ca c i d )and P o l y ( e t h y l e n eo x i d e )……………………………………………………………………圃 14. 5 . FlowthroughC e l lI nV i t r oDrugr e l e a s eT e s t i n gApparatus……………… 1 5 圃. 圃. 6 . MagneticResonanceImagingo fHydrogelMatrixT a b l e t s .一一…………ー… 18 7 . I n t r o d u c t i o no fEachChapter… … … . . . ・ ・-…ー…………一…………・・・幽……・… . 20 H. 8 . R e f e r e n c e s………………...・ ・-…………………………………・........……………… 2 3 H. Chapter1 :HydrationMechanismonaP o l y ( m e t h a c η r l i ca c i d )Film S t u d i e dbyI nS i t uAttenuatedT o t a lR e f l e c t i o nI n f r a r e dS p e c t r o s c o p y… ・ 35 A b s t r a c t… . . . . . . . . . … ・ … . . . . . ・ ・ . . . 一 野 . . . . . . . . . . . . . . … … … … … … … . . . . . . … ・ … ー ・ ・ ・ … ・ … … … 36 H. 1 . I n t r o d u c t i o n…・……聞・……・一周・・…・・…………・………一………………一・・…………… 37 … . . . ・ ・ … ・・・ . . . . . ・ ・-………・…………・………ー・・…………… 38 2 . E x p e r i m e n t a l… u. H. H. H. H. ・ ・ . . … . . . ・ ・-…………………………………………...・ . . . 4 1 3 R e s u l t sandD i s c u s s i o n. H. H. 4 . Summary…………・・聞………...…・・・ー…・・…ー・・…・…・・…… …………...・ ・ …. . . 4 7 υ. H. 5 . References……………………...・ ・-…………………………...・ ・-………………… 49 H. H. Chapter2 :TimeR e s o l v e dConformationalA n a l y s i so fP o l y ( e t h y l e n e 幽. … … . . . . ・ ・-………………........… 63 o x i d e )d u r i n gt h eH y d r o g e l l i n gP r o c e s s… H. 2 / 16 9.
(3) A b s t r a c t . . .・ー…・・・・・・一一…・一"・・…・ー・・・…凶・ー………・一一一・…・………………......…....…・・ 64 1 . I n t r o d u c t i o n…………ー…………・ー……・・・……一……・・・…………・ー・…・……一一・… . . 6 5. . 6 7 2 . E x p e r i m e n t a l………………………………………………………...・ ・-…………… . H. .………・…・・…一…………・……・…口…......……-一・…ー・・ 70 3 R e s u l t sandD i s c u s s i o n.. .. 4 . Summary..…………………・…・・…………一・……・……・…一…一…"・…一・…… . . . . 7 9 1 5 . R e f e r e n c e s……・…・・…・・・・・…・……ー・・・圃…………・・・"…・・……..一一・ー・…一"一…・…・・… 8. Chapter3 :D e s i g no fI nV i u ・ oD i s s o l u t i o nT e s tf o rExtendedDrugr e l e a s e 欄. Matrixc o n t a i n i n gP o o r l y w a t e rS o l u b l eIndomethacinu t i l i z i n g Flow-throughC e l lApparatusunderP e r f e c tS i n kC o n d i t i o n.……・・・一 . . . . . 1 0 1 A b s t r a c t .……・…ー…………・…....・ ・-一…・・…・・・………………..........・・……...・… . . 1 0 2 H. 1 . I n t r o d u c t i o n . . .・・-……………一一……………ー………・・………・……一……一一・… 103 H. 2 . E x p e r i m e n t a l…………ー・・・……・…………………………....………………一..一… . . 1 0 7. 3 R e s u l t sandD i s c u s s i o n..…・…………・・…ー・……ー…………ー…一……ー……・…・・・ 110 4 . Summary. 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . い … . 一 … . … … . 一 … . 一 … . 一 … . 口 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … " 一 … . 口 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 口 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 日 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … υ … . . 一 … . 一 … 圃 … . 一 … 圃 一 … . 一 … υ … . . 一 … . 一 … . 一 … 圃 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 .竹 117 U. 5 . R e f e r e n c e s.………・………・圃・・・・・・・・・・・・・・・・・・ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 9. Chapter4 :R e l e a s eMechanismo fAcetaminophenfromP o l y e t h y l e n e o x i d e / p o l y e t h y l e n eg l y c o lMatrixT a b l e t su t i l i z i n gMagnetic ResonanceImaging. … . 一 … . 口 … . 口 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … " 一 … . 口 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . … . … υ … . . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . … . … . … . 一 … . … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . … 醐 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … υ … . . 一 … . 一 … … . 一 … … . 一 … … 剛 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … . 一 … … . 日 … . 一. 134 A b s t r a c t…・・・………・・・・…ー・・・…一-一"・…・…・・・…口一・…・………ー・…・……・・・・・……・・…・・ 135 1 . I n t r o d u c t i o n………………・…ー・・………・………ー・…・醐・……・・ー・…・・…・・・・・・・……・・ 136 2 . E x p e r i m e n t a l……………・・……………・・・……・ー…ー・・………・ー……一-一一・…・・… . . 1 3 8. 3 R e s u l t s . . .…………………………・ー……………日開日開………一一…ー・…ー……・… . . 1 4 1 4 . D i s c u s s i o n.・. ・ . . … . . . ・ ・-………………………………………………………...・ ・ .145 H. H. H. 3 / 16 9.
(4) 5 . S u m m a η . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .・ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 8 6 . R e f e r e n c e s……………….......一………………………………………………………・ 150. auau. dEEdlE41E. 氏u. 567. . . .. sugO. 4・ ‘ 惜 且. 澗制. m ‘ 酔 ， M. e c σbuH. 北. ndb 問 u WP 削. OL. 出削ぱ. nk 0CM CAL. 且. 4 1 1 6 9.
(5) L i s to fA b b r e v i a t i o n s AAP:a c e t a m i n o p h e n. 1e c t i o ni n f r a r e d ATR-IR:a t t e n u a t e dt o t a lr ef CAD:c h a r g e da e r o s o ld e t e c t o r DDS:d r u gd e l i v e r ys y s t e m DFT:d e n s i t yf u n c t i o n a lt h e o r y DGDE:d i e t h y l e n e g l y c o ld i e t h y le t h e r DTGS:d e u t e r a t e dt r y g l y c i n es u l f a t e EC:e t h y lc e l l u l o s e E P :EuropeanPharmacopoeia FaSSIF: f a s t e ds t a t es i m u l a t e di n t e s t i n a lf 1u i d FaSSGF: f a s t e ds t a t es i m u l a t e dg a s t r i cf 1u i d F e S S I F :f e ds t a t es i m u l a t e di n t e s t i n a lf 1u i d. 1u i d FeSSGF:f e ds t a t es i m u l a t e dg a s t r i cf F T I R :f o u r i e rt r a n s f o r mi n f r a r e d HF:H a r t r eか Fock 日PMC:h y d r o x y p r o p y lm e t h y l c e l l u l o s e. HPC:h y d r o x y p r o p y lc e l l u l o s e HPLC:h i g hp e r f o r m a n c el i q u i dc h r o m a t o g r a p h y IDM:i n d o m e t h a c i n I R :i n f r a r e d. nv i t r o / i nv i v oc o r r e l a t i o n IVIVC:i l P :t h el a p a n e s ePharmacopoeia. 5 1 1 6 9.
(6) MCT:mercurycadmiumt el 1u r i d e 幽. 醐. MD:m o l e c u l a rdynamics MRI:m a g n e t i cr e s o n a n c ei m a g i n g NMR:n u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e PA:p r o p i o n i ca c i d PEG:p o l y e t h y l e n eg l y c o l PEO:p o l y ( e t h y l e n eo x i d e ) PMAA:p o l y ( m e t h a c r y l i ca c i d ) POE:p o l y o x y e t h y l e n e PVP:p o l y v i n y l p y r o l i d o n e QCC:quantumc h e m i c a lc a l c u l a t i o n SCF:s e l fc o n s i s t e n tf i e l d s 帽. SEC:s i z ee x c l u s i o nc h r o m a t o g r a p h y 帽. シi n gd r u gd e l i v e r ys y s t e m SEDDS:s e l f e l T I u l s i f SLS:sodiuml a u r y ls a l f a t e USP:t h eU n i t e dS t a t eP h a r m a c o p e i a i s i b l e UV-VIS:u l t r a v i o l e tv 帽. XRD:Xr a yd i f f r a c t i o n 帽. 6 1 1 6 9.
(7) GeneralI n t r o d u c t i o n 1 . Scopeo fT h i sT h e s i s The p u r p o s eo ft h i st h e s i si st oe x p l o r et h er o l e so ff u n c t i o n a lp h a r m a c e u t i c a l p o l y m e r s t h r o u g h t h e s t u d i e s on h y d r o g e l a t i o n p r o c e s s e s o f h y d r o p h i l i c p h a r m a c e u t i c a le x c i p i e n t sa tt h em o l e c u l a rl e v e l s .I nt h i st h e s i s， p o l y ( m e t h a c r y l i ca c i d ) (PMAA，F i g u r e1 a )a sae n t e r i cc o a t i n ga g e n tandp o l y ( e t h y l e n eo x i d e )(PEO，F i g u r e 帽. 1 b )a s ah y d r o g e lf o n n i n gm a t r i xb a s e were u s e d . The l n a c r o m o l e c u l a rs t r u c t u r e. c h a n g e sd u r i n gh y d r o g e l a t i o ni nP孔1AAandPEOweres t u d i e dちyu s i n gi n f r a r e d( IR) a yd i f f r a c t i o na n dquantmnc h e m i c a lc a l c u l a t i o n s( Q C C s ) .F u r t h e r，a s p e c t r o s c o p y，X r 圃. d r u gr e l e a s emechanismfromaPEOh y d r o g e lm a t r i xt a b l e twasr e v e a l e dbyu s i n ga 酬. f l o wt h r o u g hc e l ld i s s o l u t i o na p p a r a t u se q u i p p e dw i t hm a g n e t i cr e s o n a n c ei m a g i n g 同. ( M R I ) .. I na ne f f o r tt oi m p r o v et h eq u a l i t yo fl i f eamongp a t i e n t s，r e s e a r c h e r sh a v ed e v e l o p e d al o to fd r u gd e l i v e r ys y s t e m s(DDS)， t oc o n t r o lt h ed r u gr e l e a s ei no r a la d t n i n i s t r a t i o n 圃. u s i n g av a r i e t yo ff u n c t i o n a lp o l y l n e r ss u c ha s PMAA and i t sd e r i v a t i v e sf o r pHr e s p o n s i v ee n t e r i cc o a t i n ga g e n t s， I 3a n dh y d r o x y p r o p y lm e t h y l c e l l u l o s e(HPMC) 圃. 1 e l e a s et a b l e t sandc a p s u l e s .4-1 p H r e s p o n s i v e andPEOf o rh y d r o g e lm a t r i xc o n t r o l l e小r. p o l y m e r sa r ew i d e l yu s e da sa ne n t e r i cc o a t i n ga g e n tn o to n l yf o rc o n t r o l l i n g e l e a s eb u ta l s of o rp r o t e c t i n ga nu n s t a b l ep h a n n a c e u t i c a li n g r e d i e n tl i k ea d r u gr 嗣. ラ. p r o t e i nfroma c i d i cc o n d i t i o n s .12-16 ThepHo fd i g e s t i v ej u i c e sa r ec h a n g e da f t e ra t a b l e to rac a p s u l el n o v e st ot h el o w e rp a r to ft h eg a s t r oi n t e s t i n a lt r a c t，a twhicht i m e t h ee n t e r i cc o a t i n ga g e n ti sd i s s o l v e dandt h e nt h ed r u gi sr e l e a s e d .Ont h eo t h e rhand， ah y d r o p h i l i cpolymerm a t r i xi s at a b l e to rac a p s u l ec o n t a i n i n gw a t e r s w e l l a b l e， n o r トc r o s s l i n k e dh y d r o p h i l i cp o l y m e r s .A f t e ri n g e s t i o n，s u r f a c e polymer m o l e c u l e s ブ1 1 6 9.
(8) h y d r a t eands w e l lt oformav i s c o u sh y d r o g e ll a y e r( F i g u r e3 ) .T h i sa c t sa sab a r r i e r e l e a s ef r o mat a b l e t，a n da saw a t e ri n t r o d u c t i o nb a s et ou p t a k e c o n t r o l l i n gt h ed r u gr 幽. w a t e ri n t oat a b l e ti m m e d i a t e l y . 1 7 Theq u a l i t i e sa n de f f i c a c i e so fav a r i e t yo fDDSt e c h n o l o g i e sh a v eb e e nu s u a l l y e v a l u a t e dちyi nv i v oa n d / o ri nv i t r os t u d i e s .Thoughmanyd i s s o l u t i o nt e s t sd e s c r i b e di n e a c hP h a r m a c o p o e i aa r et h ecommonlyi n v i t r ot e s t i n g h 1 8 2 0f o rmorecomplexs y s t e m s c o m p r i s e do fanumbero ff u n c t i o n a lp o l y m e r i ce x c i p i e n t st h o r o u g hc o m p r e h e n s i o no f ラ. ， t h ed r u g r e l e a s emechanismi sd i f f i c u l tu s i n gd r u g r e l e a s ep r o f i l e sa l o n e .I np a r t i c u l a r h y d r o g e lm a t r i xt a b l e t sr e q u i r eac e r t a i namounto ft i m eb e f o r et h et e s t i n gf l u i dr e a c h e s 2 1r e p o r t e d n ds u b s e q u e n t l yt h e ys w e l lc h a r a c t e r i s t i c a l l y .Maggie ta . 1 t h et a b l e tc o r e，a t h a tsomePEOm a t r i c e st a k ea p p r o x i m a t e l ye i g h th o u r st or e a c hmaximums w e l l i n g . Suchp r e v i o u sf i n d i n g sh a v el e n ts u p p o r tt ot h eb e l i e ft h a tt h ek i n e t i c so fw a t e ri n g r e s s e l e a s efromh y d r o g e lm a t rI ce s . i n t ot a b l e t sp l a y sa ni m p o r t a n tr o l ei nc o n t r o l l i n gd r u gr 醐. ，w a t e rm o l e c u l e sp e r f o r mac r u c i a lf u n c t i o ni nc r e a t i n gh y d r a t e ds t r u c t u r e s F u r t h e r h es t r u c t u r ec h a n g e sd u r i n g w i t hPMAAa n dPEOv i ah y d r o g e nb o n d i n g .However t ラ. h y d r o g e l a t i o ni npolymerc h a i n ss u c ha sPMAAandPEOi nw a t e rh a v en o tb e e nw e l l l t h o u g ht h e i rd r i e da n dh y d r a t e ds t r u c t u r e sh a v eb e e nw e l ls t u d i e d .I n i n v e s t i g a t e d，a 幽. o r d e rt ω oc l a r i f 命 ythe drug.闇イ閃r ' e l e a ω s i n gm e ω c h a 加n i s m sぱ 0ft 白 h 悶 e l r∞ c o n t 廿 r 叶 ol l e dd r 叩u g -陀 r . 官 e l e a s e 幽. e t t e ru n d e r s t a n d i n g so ft h ed r u gr e l e a s emechanismsfromaPMAAc o a t i n g p r o d u c t sb ラ. 圃. f i l ma n dPEOh y d r o g e lm a t r i c e sr e q u i r ei n v e s t i g a t i o n so ft h e s ecompounds'i n h e r e n t p h y s i c a lp r o p e r t i e sandt h e i rh y d r o g e l a t i o nphenomena. sas u b s t a n t i a l l yd i l u t en e t w o r ks y s t e m，which G e lh a sb e e nw i d e l yw e l lknowna 欄. e x h i b i t snof l o wwheni nt h es t e a d y s t a t e， 2 2a n dh y d r o g e lc o n f o r m sn e t w o r k sb e t w e e n. 8 1 1 6 9.
(9) h y d r o p h i l i cm o i e t i e si npolymerc h a i nandw a t e rm o l e c u l e s .Hydrogel， whichh a sh i g h p a t i b i l i t y， h a sbeena p p l i e dt oav a r i e t yoff i e l d ss u c ha s w a t e ra b s o r b a b i l i t yandb i o cOln p h a n n a c e u t i c a landl n e d i c a li n d u s t r i e sa saf u n c t i o n a lp o l y l n e r . c h e l n i c a l，. ，IRs p e c t r o s c o p y ，whichcand i r e c t l yp r o v i d es t r u c t u r a li n f o r m a t i o nof I nt h i ss t u d y PMAAandPEOa b o u thydrogenbondingt oe a c ho t h e randw i t hw a t e rm o l e c u l e s， f u r t h e rM訣1 ，whichcans u p p l yi n f o n n a t i o na b o u tw a t e rm o b i l i t yi nat a b l e t，havebeen. l )C o l l e c t i n ga u t i l i z e d . τ h en o t a b l ef e a t u r e soft h i ss t u d ya r ed e s c r i b e da sf o l l o w s :( l a r g enumberofIRs p e c t r au n d e rt h ep e r t u r b a t i o nofw a t e ru n d e r l i e st h ee l u c i d a t i o nof c o n t i n u o u ss t r u c t u r a lc h a n g e si nt h eh y d r a t e ds t r u c t u r e sandt h eh y d r o g e l l i n gb e h a v i o r s of PMAA and PEO i nt h e i rh y d r o g e l l i n gp r o c e s s .( 2 )I no r d e rt ou n r a v e lt h e secondd e r i v a t i v ep r o c e s s i n ga sw e l la s c o m p l i c a t e ds p e c t r a lv a r i a t i o ni nt h eIRr e g i o n， f o u r t hd e r i v a t i v ep r o c e s s i n g，whichi sw i d e l ya p p l i e dt oimprovepeakr e s o l u t i o nand Ol na f f e c t i n ga 司 j a c e n tl a r g ep e a k si nanu l t r a v i o l e t v i s i b l e p r e v e n ti n t e n s i t yc h a n g e sf r. s t u d y ， 2 3， 2 4 have been u t i l i z e d .( 3 ) Obtained s p e c t r as t r u c t u r ec o r r e l a t i o n s were 幽. o n d u c t i n gQCCsb a s e dont h ed e n s i t yf u n c t i o n a lt h e o r y(DFT)u s i n g eXaIninedbyc a I ninet h e s h o r tc h a i nl n o d e l sofPMAAandPEO.( 4 )I no r d e rt oc o m p r e h e n s i v e l yeX. u n i q u ed r u g r e l e a s emechanismfromaPEO/PEGh y d r o g e lm a t r i xt a b l e t s .T h i ss t u d y b i n a t i o noft h e compendial flowt h r o u g hc e l le q u i p p e dw i t h an MRI usedt h ecOln 岨. e l e a s ep r o f i l e sand i n t e r n a l d e v i c et os i m u l t a n e o u s l ye v a l u a t et h ec u m u l a t i v edrugr 圃. s t a t e soft a b l e t so v e rt i m ei nanon寸n v a s i v eandnOlトd e s t r u c t i v em a n n e r ? 5 3 2( 5 )The e f f e c t of p o l y m e r i ce r o s i o n from a t a b l e t was a s s e s s e du s i n gs i z e e x c l u s i o n whichwast h emostcommonwayt oo b t a i ni n f o r m a t i o na b o u t chromatography(SEC)， 53 3，3 4I nt h i ss t u d y ，t h e s ep o w e r f u l t h em o l e c u l a r mass d i s t r i b u t i o n ofp o l y m e r s .2 ヲ. 9 1 1 6 9.
(10) e x p e r i m e n t a l and c o m p u t a t i o nmethodsh a v e made i tp o s s i b l et or e v e a li m p o r t a n t f i n d i n g sa b o u tt h eh y d r a t e ds t r u c t u r e sc h a n g e so f PMAA and PEO，and t h e c o n f o r m a t i o n a lc h a n g e so fPEOd u r i n gt h e i rh y d r o g e l l i n gp r o c e s s e s .. 2 . C h a r a c t e r i s t i co fP o l y ( m e t h a c r y l i ca c i d )andP o l y ( e t h y l e n eo x i d e ) a )i saw a t e rs o l u b l eh y d r o p h i l i cpolymer ，whichh a sac a r b o x y l i c PMAA( F i g u r e1 5 3 7I f5 _ 6 .3 t and i t s a c i dg r o u pi n c l u d i n gt h ea c i dd i s s o c i a t i o nc o n s t a n t ; p五ao o o dandp h a r m a c e u t i c a l d e r i v a t i v e sa r ea p p l i e di ns e v e r a lf i e l d ss u c ha sc h e m i c a l，f i n d u s t r i e s .I t ssodiums a l ti sw i d e l yu s e di nd i s p o s a b l ed i a p e r sa sah i g hg r o s c o p i c a l s u b s t a n c e， andi t sm e t h y le s t e r ， p o l ym e t h y lm e t h a c r y l a t e，i sl n a n u f a c t u r e di n t op l a s t i c . F u r t h e r m o r e，PMAAandi t sc o p o l y m e r sl i k ep o l y( m e t h a c r y l i ca c i d c o e t h y la c r y l a t e ). ( l :1mol%)andp o l y( m e t h a c r y l i ca c i d c o m e t h y lm e t h a c r y l a t e )( l :1and1 : 2mol% ) ， a r ew i d e l yu s e df o rp h a r m a c e u t i c a le x c i p i e n t sa spHr e s p o n s i v ee n t e r i cc o a t i n ga g e n t s， 圃. whicha r eak i n do fs t i m u l u sr e s p o n s i v eDDS， 3 8， 3 9t oc o n t r o lt h ed r u g r e l e a s i n ga n d / o r 幽. t op r o t e c tp h a r m a c e u t i c a li n g r e d i e n t sl i k ep r o t e i n sfroma na c i dd i g e s t i v ej u i c e . Thec a r b o x y l i ca c i dg r o u pi n PMAA，whichh a s ad i s s o c i a t i n gp r o t o n，p l a y sa n c a r b o x y l i ca c i d sn o r m a l l y i m p o r t a n tr o l et od i s s o l v i n gi na q u e o u ss o l u t i o n s .I ng e n e r a l， e x i s ti nc y c l i cd i m e r sw i t hs t r o n gh y d r o g e nbondsamongt h e i rc a r b o n y landh y d r o x y l g r o u p si nt h e i rc a r b o x y lg r o u p s .Thoseh y d r o g e nb o n d i n g sandt h ei n t e r a c t i o nbetween s p e c i a l l yf o r m i ca c i da c e t i c c a r b o x y l i ca c i dmonomerandw a t e ra r ew e l lr e p o r t e d，e ラ. a c i d and p r o p i o n i ca c i d( P A )u s i n gv a r i o u se q u i p m e n t ;s u c ha s Raman， 4 0 4 4 IR ， 4 1州 6X r a yd i f f r a c t i o n， 4 7n u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e (NMR)48 and s p e c t r o s c o p y 圃. 9 5 6Donge ちo x y l i ca c i dg r o u p si nPMAAform QCCS.4 ta ラ . lh a v er e p o r t e dt h a tc a r. 1 0 1 1 6 9.
(11) s e v e r a la s s o c i a t e dc o n f o r m a t i o n sv i ah y d r o g e n bonding a sc y c l i cd i m e r s，s i d eon 醐. d i m e r s and l i n e a r open c h a i no l i g o m e r si n c l u d i n g open d i m e r s， 5 75 8 and i ti s ヲ. i n a t ei nt h ep u r el i q u i do rs o l i ds t a t e sofc a r b o x y l i c well-knownt h a tc y c l i cd i m e r sdOln 0 4 7， a c i d s .4 5 9H y d r a t e ds t r u c t u r e so fc a r b o x y l i ca c i dg r o u ph a v ea l s ob e e ns t u d i e dby 55 6必0 ， 6 1T h e r eh a sbeeng r e a ta t t e n t i o nt ot h e u s i n gv a r i o u st e c h n i q u e sandQCCS.5 ヲ. p o l y m e r i cs t r u c t u r e sandt h e i rc h a n g e sofh y d r o g e nbondingt oe a c ho t h e randw i t h. ，manyoft h ep r e v i o u ss t u d i e sonc a r b o x y l i ca c i dg r o u p si n w a t e rm o l e c u l e s，however p o l y m e r sh a v ed e a l ta h n o s te x c l u s i v e l yw i t ht h es t r u c t u r e si ns o l i df o r m sandt h o s ei n a q u e o u ss o l u t i o n s，s e p a r a t e l y . PEO( F i g u r e1 b )i sap o l y e t h e rt y p eofw a t e rs o l u b l es y n t h e t i cp o l y m e r s，i no t h e r . o l y o x y e t h y l e n e(POE)whichh a st h eu n i tofe t h y l e n eo x i d e ; CH2-CH 2 -0幽 words，p 岨. Lowl n o l e c u l a rw e i g h tPOEw i t hh y d r o x y lt e r m i n a t e d( i .e .l e s st h a n1 0， 000d a l t o n s )i s r e f e r r e dt oa sp o l y e t h y l e n eg l y c o l(PEG)，w h i l et h o s ew i t hh i g h e rm o l e c u l a rw e i g h t s a r eknowna sPEO.6 2 b i o t e c h n i c a landb i o m e d i c a l PEOi soneoft h el n o s ti m p o r t a n tp o l y m e r si ni n d u s t r i a l， 6 3andh a sちe e na l s ow i d e l yu s e da sab i o c o m p a t i b l epolymer，b e c a u s es u r f a c e f i e l d s， m o d i f i c a t i o nw i t hh y d r o p h i l i cp o l y m e r ss u c ha sPEOh a sb e e nb e n e f i c i a li ni m p r o v i n g 4S se x p e c t e dt op r e v e n tplasmap r o t e i n b l o o dc o m p a t i b i l i t i e s .6 u r f a c eboundPEO i 岡. a d s o r p t i o n，p l a t e l e ta d h e s i o n，andb a c t e r i a la d h e s i o nbys t e rI cr e p u l s i o n .P o l y m e r i c 5 m a t e r i a l shaves e v e r a la d v a n t a g e swhichmakethemv e r ya t t r a c t i v ea sb i o m a t e r i a l s .6 sh i g h l ys o l u b l ei nw a t e randh a sh i g hg e l a b i l i t yandlow F u r t h e r m o r e，PEO，whichi t o x i c i t y ，h a sb e e na p p l i e di ne x t e n d e dd r u gr e l e a s es y s t e m s，andt h ei nv i v oandi nv i t r o 嗣. 1 d r u gr e l e a s eb e h a v i o r sfromPEOh y d r o g e lm a t r i c e sh a v eb e e nr e p o r t e d .8 圃. 1 1 1 1 6 9.
(12) A l a r g e number ofe x p e r i m e n t a ls t u d i e s based on X r a yd if J 仕a c t i o n， 6 6，6 7 IR ， 6 8 7 1 圃. Raman， 72， 7 3and n u c l e a r magnetic r e s o n a n c e (N MR) s p e c t r o s c o p i e s， 7 4，7 5a sw e l la s s t u d i e si n v o l v i n gn u m e r i c a lc o m p u t a t i o n ssucha sQCCs7 6，77andm o l e c u l a rdynamics nc r y s t a l l i n eo rrandomc o i l (MD)7 8havebeenconductedonPEO，POEandPEGi 幽. p h a s e s .S e v e r a ls t u d i e shaven o t e dap r e f e r e n c ef o ragauchec o n f o r m a t i o ni nt h eC-C 6 7 5Whileat bondofPOEi nn o to n l yt h ec r y s t a l l i n ephaseb u ta l s oi ns o l u t i o n s .6 r a n s conformationi nt h eC-Obondh a sbeenfoundt obedominanti nd r i e dPEOw i t ha7 / 2. )， 6 6b o t h gauche and t r a n s h e l i c a ls t r u c t u r ei nt h ec r y s t a l l i n e phase ( F i g u r e2 8，6 9 c o n f o r m a t i o n si nt h eC-Obondhavebeenknownt oe x i s ti naqueouss o l u t i o n s .6 Manyr e s e a r c hgroupshavei n v e s t i g a t e dt h ehydrogenbondingi n t e r a c t i o n sbetween 6 7 0andc 6 7 8such POEandwaterm o l e c u l e sbye x p e r i m e n t a l6 o m p u t a t i o n a lapproaches7 n l yoneOHgroupi nawatermolecule a samonodentateh y d r a t i o ns t r u c t u r e，witho d o n a t i n gahydrogenbondt ot h ePOEc h a i n，andb i d e n t a t eones，witht h etwoOH groupsi nawatermoleculed o n a t i n gtwod i f f e r e n thydrogenbondst ot h ef i r s tandt h e seconda v a i l a b l eoxygenatomsfroma n o t h e rhydrogenbondingi nPOE.Wahabe ta. l7 6 y d r a t i o ns t r u c t u r e sofs h o r tc h a i n havet h e o r e t i c a l l yexaminedt h eabovementionedh 幽. m=1and2 )，anddemonstratedt h eちi d e n t a t eh y d r a t i o n POE(CH3(OCH2CH2)mOCH3， s t r u c t u r ewheret h eseconda v a i l a b l eoxygenatomsfroma n o t h e rhydrogenbondingi n POEi smores t a b l et h a nt h a twheret h ea d j a c e n tonesi nt h eg a sphaseちyQCC.While e x t e n s i v er e s e a r c hh a sbeenconductedont h emostf a v o r a b l ec o n f o r m a t i o n sofPOEi n i t t l ea t t e n t i o nh a sbeenf o c u s e dont h e t h ec r y s t a l l i n ephaseandaqueouss o l u t i o n sl ラ. c o n f o r m a t i o n a lchangesoft h epolymerc h a i nd u r i n gh y d r o g e l a t i o nfromad r i e ds t a t e i nt h ec r y s t a l l i n ephaset oah y d r a t e ds t a t ei nas w o l l e ngel .. 1 2 1 1 6 9.
(13) 3 . I n f r a r e dSpectroscopyo fP o l y ( m e t h a c r y l i ca c i d )andP o l y ( e t h y l e n eo x i d e ) I no r d e rt oi n v e s t i g a t et h em o l e c u l a ri n t e r a c t i o n samongpolymerc h a i n s， andbetween. ，v i b r a t i o n a ls p e c t r o s c o p yi sb e s ts u i t e d，a st h ev i b r a t i o n a lb a n d s polymersandw a t e r a r ea s s i g n e dt ot h em o l e c u l a rf u n c t i o n a lg r o u p sw i t has p e c i f i cv i b r a t i o n a lmode，and t h e band s h a p e and p o s i t i o na r ev e r ys e n s i t i v et ot h em o l e c u l a r enviromnen t . F u r t h e r m o r e，i ta l l o w st h es i m u l t a n e o u se v a l u a t i o n ofb o t ht h es t r u c t u r e s oft h e nas o l i ds t a t eandt h o s eo ft h eh y d r a t e do n e si nag e landa hydrogenbondedpolymeri 刷. l i q u i du n d e rt h esamec o n d i t i o n sw i t hd e t e c t i o nt i m かr e s o l v e ds t r u c t u r a lc h a n g e s . a smentionedabove， h a sac a r b o x y l i ca c i dg r o u pa sac h a r a c t e r i s t i cf u n c t i o n a l PMAA， o r m ss e v e r a la s s o c i a t e dc o n f o r m a t i o n sv i a hydrogenb o n d s .I nt h e group，which f 剛. t r e t c h i n gb a n d sofc a r b o x y l i ca c i da r ed e t e c t e da st h e 1750-1680c l n -1r e g i o n，C=Os most i n t e n s i v eb a n d s . And t h e band l n a k e si tp o s s i b l et ou n d e r s t a n dt h es t a t e of n 0 1 トh ydrogenbonded)，s i d eonandc y c l i cd h n e r i c c a r b o x y l i ca c i d，whoselnonomer( 圃. i n e a ro l i g o m e r i chydrogenbondede x i s t si nt h a to r d e rfroma hydrogenbonded，andl h es t a t e so fc a r b o x y l i ca c i dofPMAA h i g h e rwavenumber.I nt h ea q u e o u ss o l u t i o n，t a r ea l s oc o n f i r m e dbyu s i n gIR ，b e c a u s ewhent h ec a r b o x y l i ca c i dg r o u p so fPMAAa r e a na S y l n m e t r i cs t r e t c h i n gCOO bandi sf o u n da ta r o u n d1550C l n158 d i s s o c i a t e d， 鵬. 醐. ForPEO，PEGandPOE，manyf u n d a t n e n t a ls t u d i e shaveb e e ndoneu s i n gv i b r a t i o n a l s p e c t r o s c o p y .S i n c ePEGi sas e m ic r y s t a l l i n epolymer ，i t sc r y s t a ls t r u c t u r eh a sbeen 聞. 66 a nda d d i t i o n a l l y ，i 臼 t s sd o u b l eh e l i 比 c a ls は t r u c はt u r ec a n d e t e r m i n e du s i n gX r a yd i f f r a c t i o n， 1. b 恥es e e nbys c a n n i n ge l e c t r o nm η 1 1 比 c r o s 叩∞ Co p y . 7 9Fo rt h es e m i ト . 帽 α 圃 引 ' Ramans p e c t r o s c o p i 均 e sh a v eb e e nu s e dt oa s s i g nv i b r a t i o n a lちa n d so fPEGb a s e dont h e. 16 9 1 3/.
(14) symmetry g r o u p and n o r m a l mode a n a l y s i sw i t ht h eh e l p oft h ed e r i v e dc r y s t a l s t r u c t u r e .72， 8 0 For t h es o l u t i o ns t a t e，e x t e n s i v es t u d i e su s i n gt r a n s m i s s i o n IR p a r t i c u l a r l yi nw a t e r ， formsome s p e c t r o s c o p yhaveshownt h a ta t n o r p h o u sPEGc h a i n s， 6 9，7 k i n dofo r d e r e dc o n f o r m a t i o nr a t h e rt h a nb e i n garandomc o i. 1 6Thes t u d i e sonw a t e r 9， v a p o rd i f f u s i o ni n t oPEGweredonebyK i t a n oe ta . lbyu s i n gl O b o u n c eATR_IR.6 8 1 Theyi n v e s t i g a t e dt h ew a t e rbandi nPEG，andt h ed i f f u s i o nb e h a v i o rofw a t e rv a p o r .. ，theyd i dn o td i s c u s st h ev i b r a t i o n a lbandsofp o l y m e r sa ta l l，andb a s e don However ti sl i k e l yt h a tt h epolymerd o e sn o ta b s o r benoughw a t e rt ot o t a l l y myo b s e r v a t i o n s，i d e s t r o yi t sc r y s t a ls t r u c t u r e . e s o l v e dc o n f o r m a t i o n a lv a r i a t i o n soft h ePEOc h a i nd u r i n g I no r d e rt oe x p l o r et i m er 圃. t h eh y d r o g e l l i n gp r o c e s s by u s i n gi ns i t u IR t r a n s m i s s i o ns p e c t r o s c o p y . ATR-IR s p e c t r o s c o p yh a sbeenw i d e l ya p p l i e dt oi n v e s t i g a t i o n so ft h eh y d r a t i o ns t r u c t u r eof 2，8 3However q u a n t i t a t i v ea n a l y s i sa tt h esamed e p t hp o s i t i o ni s v a r i o u sp o l y m e r s .8 ラ. d i f f i c u l ti nATR-IRs p e c t r o s c o p y ，a st h ep e n e t r a t i o nd e p t hofa ni n c i d e n tIRbeami na t oa v o i dt h i sproblem， polymers a m p l ed e p e n d sont h eIRv i b r a t i o n a lf r e q u e n c y . 8 4Here， IRt r a n s m i s s i o ns p e c t r o s c o p ywasu s e dt oexaminePEOh y d r o g e l a t i o na swasdonei n ラ. 0，7 1 p r e v i o u si n v e s t i g a t i o n si n v o l v i n gPOE.7. 4 . QuantumChemicalC a l c u l a t i o n so fP o l y ( m e t h a c r y l i ca c i d )andP o l y ( e t h y l e n e o x i d e ) QCCsc o n s i s tofc a l c u l a t i n gt h en o r m a lv i b r a t i o nf r e q u e n c i e sofam o l e c u l efrom i n f o r m a t i o noni t ss t r u c t u r eandi n t e r n a lf o r c ef i e l d .Froms u c hac a l c u l a t i o n， 1o b t a i n e d t h ev a l u e so ft h ef r e q u e n c i e sandt h ef o r m soft h ev i b r a t i o n so ft h em o l e c u l ewhichc a n b eo b s e r v e di nIRa b d o r p t i o nandi nRamans c a t t e r i n g .Bycomparings u c hc a l c u l a t e d. 1 4 1 1 6 9.
(15) f r e q u e n c i e sw i t ht h eo b s e r v e ds p e c t r u m，i ti sp o s s i b l et oe v a l u a t emya s s u m p t i o n s c o n c e r n i n gt h es t r u c t u r ea n df o r c ef i e l do ft h em o l e c u l e . S e v e r a l QCCs a r ea l s oa p p l i e d and r e p o r t e di ns t u d y i n g polymer a n a l y s i s， s e m ie m p i r i c a l( e . g .，AM1，PM3，MNDO)ア αb i n i t i o( e . g .，H a r t r e e F o c k ，MP2， 圃. CC)ア 5 2d e n s i t yf u n c t i o n a lt h e o r y(DFT)( e . g BLYP ，B3LYP ，P W 9 1 ) 5 3 5 6andm a t r i x ・ ラ. 1T i s o l a t i o nm e t h o d s .6 h e s es o u r c e ss a i dt h a tmostm o l e c u l e so fc a r b o x y l i ca c i d swere oe x i s ta sc y c l i cd i m e rs t r u c t u r e s，a n dt h el o n g e ra c r y lc h a i nl e n g t h，t h e b e t t e rknownt 圃. 0 Butt l a r g e rt h er a t i oo fc y c l i cd i m e r s .6 h e r ea r e fewr e p o此sa b o u tt h eh y d r a t i n g s t r u c t u r ec h a n g e so fc a r b o x y lg r o u p so fs o l i dp o l y m e r sd u r i n gh y d r o g e l l a t i o np r o c e s s . I nt h i ss t u d y ，t h u s，t h eh y d r a t i o np r o c e s sf o rc a r b o x y lg r o u p so faPMAAf i l mwas e r v e dちyu s i n gFT-IR ， a n dPAwasu s e df o rDFTc a l c u l a t i o n sa sa ne a s yl n o nOln e r i c oちs modelo fPMAAt op r e d i c tt h es o l i dandt h eh y d r a t e ds t r u c t u r e so fc a r b o x y lg r o u p s . T h i si sp a r t i c u l a r l yu s e f u lf o r ab e t t e ri n t e r p r e t a t i o no ft h eo b s e r v e d IR s p e c t r a . O b t a i n e ds p e c t r as t r u c t u r ec o r r e l a t i o n sweree x a t n i n e dbyc o n d u c t i n gQCCsb a s e don 岡. DFTu s i n gas h o r tc h a i nmodelo fd i e t h y l e n e g l y c o ld i e t h y le t h e r(DGDE)i n s t e a do fa r e a lpolymerofPEO.. nV i t r oDrugr e l e a s eT e s t i n gApparatus 5 . Flow-throughC e l lI 圃. A l lo r a lp h a r m a c e u t i c a lp r o d u c t sh a v eb e e nc o n t r o l l e da n da s s u r e dt h e i re f f i c a c yand. nv i t r od r u gr e l e a s ec h a r a c t e r i s t i c sa r e s a f e t y by q u a l i t yc o n t r o lt e s t i n g s . The i 圃. e v a l u a t e dbyu s i n gad i s s o l u t i o na p p a r a t u s ;s u c ha sab a s k e t， p a d d l eandf l o wt h r o u g h 幽. c e l ld e s c r i b e di nt h eU n i t e dS t a t eP h a r m a c o p e i a(USP)， E u r o p e a nPharmacopoeia( E P ) and t h eJ a p a n e s eP h a n n a c o p o e i a( J P )( F i g u r e 4a and b ) . The t h r e ed i s s o l u t i o n. 1 5 1 1 6 9.
(16) a p p a r a t u s e sa r eharmonizedw i t ht h ec o r r e s p o n d i n gt e x t soft h et h r e ep h a r m a c o p o e i a . B a s k e t(USPa p p a r a t u s1 )andp a d d l e(USPa p p a r a t u s2 )a p p a r a t u s e sa r et h esame. ，am e t a l l i cd r i v es h a f tand a s s e m b l ywhichc o n s i s tofa lL g l a s sv e s s e l，amotor c y l i n d r i c a lb a s k e to rp a d d l e( F i g u r e4 a ) . The w a t e rb a t hp e r m i t sh o l d i n gt h e t e m p e r a t u r ei n s i d et h ev e s s e la t37土 0 . 5oCd u r i n gt h et e s t .Ont h eo t h e rhand，a. f 1ow-throughc e l l (USP a p p a r a t u s4 )c o n s i s t so far e s e r v o i r and apump f o rt h e 剛. andaf 1ow-throughc e l landw a t e rb a t ht h a tm a i n t a i n st h emedium d i s s o l u t i o nmedium， a t37: l :0 . 5oCi nt h ef 10wthroughc e l l( F i g u r e4 b ) . 幽. I ng e n e r a l，ab a s k e tandap a d d l ea p p a r a t u sh a sbeenw i d e l ya p p l i e dt oi nv i t r o d r u g r e l e a s i n gt e s t sb e c a u s eo ft h es t r i c tg u i d e l i n e sf o ri m m e d i a t er e l e a s ep r o d u c t s， whichs a yt h a t“ A p p a r a t u s 1andA p p a r a t u s2 s h o u l db eu s e du n l e s sshownt ob e u n s a t i s f a c t o r y .Thei nv i t r od i s s o l u t i o np r o c e d u r e s，s u c ha sar e c i p r o c a t i n gc y l i n d e r. 10wthroughc e l ls y s t e m(USPa p p a r a t u s4 )d e s c r i b e di nt h e (USPa p p a r a t u s3 )andaf 四. USP ，may be c o n s i d e r e di fn e e d e d "・85 R e c e n t l y，however ，t h e number o fp o o r l y o l u b l ep h a r m a c e u t i c a l compounds h a si n c r e a s e d，and t h e ys h o u l da l s ob e w a t e rs 嗣. e v a l u a t e df o ri nv i t r or e l e a s eb e h a v i o r sちyu s i n gac o m p e n d i a ld i s s o l u t i o na p p a r a t u s .I n a ni nv i t r odrugr e l e a s i n gs t u d yo fap h a r m a c e u t i c a lp r o d u c tc o n t a i n i n gap o o r l yw a t e r 帽. 幽. na p p r o p r i a t ed i s s o l u t i o nmethods h o u l db eu s e du n d e rs i n kc o n d i t i o n s s o l u b l ed r u ga ラ. t oe v a l u a t et h ed r u gr e l e a s i n gp r o p e r t yp r e c i s e l y .T h e r ei ss t i l lal o tofd i s c u s s i o na b o u t 帽. s i n kc o n d i t i o n s，wheret h ed r u gs o l u b i l i t yi st e nt i m e st h et o t a lc o n c e n t r a t i o noft h e ra tl e a s tg r e a t e rt h a nt h r e et of i v et i m e s， 8 6 8 8t h o u g h，i ng e n e r a l， d r u gi nt h ev e s s e l，o t h es i n kc o n d i t i o ni sd e f i n e da st h r e et i m e st h ed r u gc o n c e n t r a t i o nb a s e d ont h e. ).18 However，i nad i s s o l u t i o n method f o rap o o r l y s o l u b i l i t yi n USP ( 2 0 11. 1 6 / 16 9.
(17) w a t e r s o l u b l ed r u gu s i n gab a s k e tandp a d d l ea p p a r a t u s(USPa p p a r a t u s1and2 )whose mediumv o l u m e t r i cc o n s t r a i n ti s1L i nc a p a c i t y，i ti ss o m e t i m e sd i f f i c u l tt od e v e l o p 圃. t h ed i s s o l u t i o nmethodu n d e rs i n kc o n d i t i o n sd u et op o o rd r u gs o l u b i l i t y . h r o u g hc e l la p p a r a t u s( F i g u r e4 b )a l l o w su s i n ga n unbounded medium Af l o wt 圃. v o l u m e .T h e r e f o r ei th a sahugea d v a n t a g et om a i n t a i ns i n kc o n d i t i o n sc o n t i n u o u s l y， t h u smakingi tp o s s i b l et os e l e c tat y p eo fad i s s o l u t i o nmediuml n o r ef l e x i b l y .Hence， i th a sa t t r a c t e da t t e n t i o na s one o ft h ec o m p e n d i a l methods n o to n l y from t h e a b o v e l n e n t i o n e ds i n kc o n d i t i o n sp o i n to fview ，b u ta l s o from IVIVC p o i n to f u r t h e r ，flowthroughc e l ld i s s o l u t i o nh a sav a r i e t yo ft e s t i n go p t i o n st omeet v i e w .91，92F 帽. t h e i ri nv i v od r u gr e l e a s ec h a r a c t e r i s t i c sa n d / o re x c e l l e n td i s c r i m i n a t i o nc a p a b i l i t y ; 醐. l o ws p e e di naf l o wc e l lu s i n ga s u c ha sav o l u m e t r i cl n e d i u mf l o wr a t e，amediumf 岨. l a r g eo ras m a l lc e l ls i n g l eo rm u l t id i s s o l u t i o nmedia， w i t ho rw i t h o u t1 2 0p u l s e / m i n . ラ. a m i n a ro rt u r b u l e n th y d r o d y n a t n i cf l o w9394 andopeno r s i n u s o i d a lp u l s a t i o n，and l ヲ. c l o s e dl o o p c o n f i g u r a t i o n s ( F i g u r e4 b ) . As m e n t i o n e d a b o v e， t h e o p e n l o o p 欄. c o n f i g u r a t i o ni sa b l et oc o n s i s t e n t l ys u p p l yaf r e s hmediumwhichh e l p st om a i n t a i n h i l eal a r g emediumv o lU1nem i g h tb er e q u i r e dwhenal o n gt e r m s i n kc o n d i t i o n s，w 酬. d i s s o l u t i o nt e s ti sp e r f o r m e dw i t hh i g hv o l u m e t r i cmediumf l o wr a t e .Ont h eo t h e r l o s e dl o o pc o n f i g u r a t i o nc a na p p l ya na r b i t r a r yanda na p p r o p r i a t emediU1n hand，c 圃. volumed u et od r u gs o l u b i l i t y，b u tal n e d i u mc o n t a i n i n gac u m u l a t e dr e l e a s i n gd r u gi s 圃. e q u e n td i s s o l u t i o nt e s t sa st h es a t n ea st h eb a s k e to rp a d d l em e t h o d . u s e di ns uちs. 1 7 1 1 6 9.
(18) 6 . MagneticResonanceImagingo fHydrogelMatrixT a b l e t s MRl i s an o r トi n v a s i v et e c h n i q u ewhich c a np r o v i d ec r o s ss e c t i o n a li m a g e sfrom 欄. a sb e e n i n s i d es o l i dm a t e r i a l sandl i v i n go r g a n i s m s .I nap h a r m a c e u t i c a lf i e l d，MRlh. nv i t r od r u gr e l e a s eb e h a v i o u ri n u s e dt os t u d yi n t e r n a l mechanisms u n d e r l y i n gi 帽. d o s a g ef o r m s， 9 5 9 7t om o n i t o re v e n t sw i t h i np h a r m a c e u t i c a lp r o c e s s e s，andi nv i v ot o i n v e s t i g a t et h eb e h a v i o u ro fd r u gd e l i v e r ys y s t e m si nt h eb o d y . 9 8H y d r a t i o nu n d e r p i n s n dmosts t u d i e sh a v e t h ep e r f o r m a n c eo fmanys o l i dp h a r m a c e u t i c a ld o s a g ef o r m s，a oo b s e r v ea n dm e a s u r et h ei n t e r n a le v e n t su n f o l d i n ga sac o n s e q u e n c eo f u t i l i s e dMRlt. nv i t r oi n v e s t i g a t i o n so fo r a lm o d i f i e dr e l e a s e s o l v e n tp e n e t r a t i o n .Mostr e p o r t sa r ei a r t i c u l a r l yh y d r o p h i l i cm a t r i xs y s t e m s . As a nexample，aPEO h y d r o g e l d e v i c e s，p i c t u r ea r eshowni nF i g u r e5，andMRlimagep r o v i d e su s m a t r i xt a b l e ta n dt h eMRlp. t .Whenexaminedi nd e t a i l， a d d i t i o n a li n t e r n a li n f o r m a t i o no fat a b l e tl i k eag e l l i n gf r o n. ，i ns i m p l e t h e s ea r ecomplexdynamics y s t e m st h a ta r ed i f f i c u l tt omodel however ラ. t e r m s， w a t e rs o l u b l ed r u g sa p p e a rt ou n d e r g oad i f f u s i o nc o n t r o l l e dr e l e a s et h r o u g ht h e 岨. 圃. ， w h e r e a si n s o l u b l ed r u g sa r er e l e a s e df r o mt h ep e r i m e t e ro ft h eg e lbys u r f a c e g e l l a y e r 9F a c t o r st h a ti n f l u e n c ee i t h e rt h ef o r m a t i o no r t .9 e r o s i o nd u r i n gg a s t r o i n t e s t i n a lt r a n s i. ， 抗 polymers w e l l i n gd r u gd i s s o l u t i o n， i n t e g r i t yo ft h eg e ls u c ha sr a t e so fw a t e rt r a n s p o ラ. 7 andm a t r i xe r o s i o n，c a nc r i t i c a l l yi n f l u e n c et h ep e r f o r m a n c eo ft h e s ed o s a g ef o r m s .1 a nb eu s e dn o r トi n v a s i v e l yt om e a s u r ew a t e rp e n e t r a t i o n， c o n c e n t r a t i o n， d i f f u s i o n， MRlc andpolymers w e l l i n ga n di st h e r e f o r ep a r t i c u l a r l ys u i t e dt op r o b i n gt h eg e ll a y e r p r o p e r t i e st h a ti n f l u e n c et h ef u n c t i o n a l i t yo fh y d r o p h i l i cm a t r i c e s . A numbero fr e s e a r c h e r sh a v es o u g h tt oc h a r a c t e r i s et h ef o r m a t i o no ft h eg e ll a y e r i a h ちo omia n d andd e t e r m i n ehowi t sp r o p e r t i e sm i g h ti n f l u e n c ed r u g r e l e a s e .R a j a b iS 幽. 1 8 / 1 6 9.
(19) Madhuu s e dMR1t or e v e a lt h em o b i l i t yo fw a t e rw i t h i nt h eg e ll a y e r ， 1 0 0， 1 0 1a ndt o i f f u s i o nc o e f f i c i e n tandT2r e l a x a t i o nv a l u e s d e t e n n i n et h es p a t i a ld i s t r i b u t i o no fs e l fd 圃. r u g，andp o l y m e r .101 R a j a b iSiahboomie ta . l showedhowt h e r ewasa f o rw a t e r，d 幽. s e l f d i f f u s i o nc o e f f i c i e n tg r a d i e n tw i t hv a l u e si n c r e a s i n gp r o g r e s s i v e l yw i t ht h e d i s t a n c ef r Ol nt h ec o r e，r e a c h i n gamaximmni nt h eo u t e rp a r t soft h eg e ll a y e rwhere Ol n p a r a b l et of r e ew a t er .lOOHydeandGladdenhaveq u a n t i f i e dt h e w a t e rl n o b i l i t ywasc. c o n c e n t r a t i o np r o f i l e of w a t e r and polymer i n h y d r a t i n g PEO d i s c s u s i n g oned i m e n s i o n a lNMRi m a g i n g .102Theye x p l o i t e dd i f f e r e n c e si nt h eT e l a x a t i o nt i m e 1r 圃. oq u a n t i f yands p a t i a l l yr e s o l v et h ed i s t r i b u t i o nofp o l y m e r s ofw a t e randp o l y l n e r s，t andw a t e ra c r o s st h eh y d r a t i n gg e ll a y e r .Theyc o n c l u d e dt h a tちo t hw a t e rp e n e t r a t i o n andpolymers w e l l i n ge x h i b i t e dt h ec h a r a c t e r i s t i c sofd i f f u s i o nc o n t r o l l e dp r o c e s s e s . 嗣. Kojimae ta. l28，103 haves t u d i e dt h ei n f l u e n c eo fc e l l u l o s ee t h e rt y p eont h em o b i l i t y. r .O n e d i m e n s i o n a l maps o fT2 andw a t e r andd i f f u s i v i t yo fw a t e ri nt h eg e ll a y e s e l f d i f f u s i o nc o e f f i c i e n twerea c q u i r e dandu s e dt od e t e r m i n et h ep o s i t i o noft h ed r y c o r e，g e l l a y e r，anda q u e o u sp h a s e .Theya l s oo b s e r v e dapronouncede x p a n s i o noft h e t a b l e tc o r ei na na x i a ld i r e c t i o n， andshowedhowt h ei n c o r p o r a t i o nofd r u g sr e s u l t e di n t h ei n c r e a s e dp e n e t r a t i o nofw a t e randg r o w t hoft h eg e ll a y e ri na l lm a t r i xt y p e s . s combined w i t h af l o wt h r o u g hc e l la p p a r a t u sf o ru s ei n F u r t h e r，when MRI i 田. 18-20t h ep h y s i c a lc h a n g e si ns o l i dd o s a g ef o r m sc a nb eexamined c o m p e n d i a la n a l y s i s，. i nad i s s o l u t i o nt e s t .27，104-106 I n d e e d，F y f ee ta . l27 u s e ds u c hacombineds y s t e mt o a s s e s sd r u gd e l i v e r yd e v i c e s andt h e r e b yo b t a i n e d ab e t t e ru n d e r s t a n d i n go fd r u g i s s o l u t i o n，ando s m o s i smechanisms.F u r t h e r ， d e l i v e r ys y s t e m sb a s e dond i f f u s i o n，d D o r o z y n s k ie ta .104 andK l u l i n o w s k ie ta .105 c l a r r i e do u tt h ec o m p e n d i a lf l o wt h r o u g h 嗣. 16 9 1 9/.
(20) c e l ld i s s o l u t i o nmethodf o raHPMCm a t r i xu s i n gtwod i f f e r e n ts o l u t i o n s ;t h ef a s t e d s t a t es i m u l a t i n gg a s t r i cf l u i d (FaSSGF) a n dt h ef e ds t a t es i m u l a t i n gg a s t r i cf l u i d n d e rt h ec o n t i n u o u sf l o wc o n d i t i o n st os i m u l a t ei nv i v oc o n d i t i o n sa s (FeSSGF)，u h ei n t e g r a t e di n v e s t i g a t i o no ft h ed r u g r e l e a s e c l o s e l ya sp o s s i b l e . However t ラ. l n e c h a n i s mf r o m PEO h y d r o g e lm a t r i xt a b l e t s amongt h ec u m u l a t i v ed r u g r e l e a s e p r o f i l e sa n dt h ec o n t r i b u t i o no fh y d r o g e lm a t r i xe r o s i o na n dt h ec o n f o r m a t i o nc h a n g e s o ft h eh y d r o g e lu n d e rt h ec o m p e n d i a lf l o w t h r o u g hc e l ld i s s o l u t i o nmethodh a v en o t b e e nr e p o r t e d .. 7 . I n t r o d u c t i o nofEachChapter T h i st h e s i si so r g a n i z e di n t of o u rc h a p t e r s .C h a p t e r1d e s c r i b e das t r u c t u r ec h a n g e n di t was o b s e r v e d by u s i n g d u r i n gt h eh y d r a t i o np r o c e s so fa PMAA f i l m，a e s o l v e di ns i t uATR-IRs p e c t r o s c o p y .T h i ss t u d yh a sp r o v i d e dnewi n s i g h ti n t o t i m er 剛. n d t h eh y d r a t i o n mechanism o fc a r b o x y lg r o u p si nt h e PMAAf i l m . The i n t r a a 幽. i d e c h a i nh y d r o g e nb o n d si nt h ePMAAa r ed i s s o c i a t e da n dt h ef i l mi ss w e l l e d i n t e rs 欄. 幽. ，s u b s e q u e n t l yt h e i rg e n e r a t e dn o r トh y d r o g e nbondc a r b o x y lg r o u p s byi n f i l t r a t i n gw a t e r 幽. i n s t a n t l yh y d r a t ew i t hw a t e rm o l e c u l e sa n de q u i l i b r a t et ot h es i d e o nformwhichi st h e mosts t a b l es t r u c t u r ef o rt h ec a r b o x y lg r o u p s . The c a l c u l a t e df r e q u e n c i e s andt h e i n t e r a c t i o ne n e r g i e sbyQCCsu s i n gamodelmonomero fPAi n s t e a do fPMAAh a v e s u p p o r t e d my s p e c t r a l a s s i g n m e n t and t h e s t r u c t u r a l s i m u l a t i o n of t h e h eh y d r a t e ds t r u c t u r e so fPMAA.I th a sb e e nc o n c l u d e dfrom h y d r o g e nゐondedandt r e a t e dh y d r a t e d t h i sc h a p t e rt h a tt h ed i s s o c i a t i o no fh y d r o g e nbondedandnewlyc 闇. s t r u c t u r e sv i at h ec a r b o x y lg r o u p sa r ee v i d e n t .. 2 0 1 1 6 9.
(21) I nc h a p t e r2，ad r a s t i cc o n f o r m a t i o nc h a n g ei naPEOc h a i nd u r i n gt h eh y d r o g e l a t i o n p r o c e s swas i n v e s t i g a t e dbyIRs p e c t r o s c o p y andQCCs. Timer e s o l v e di ns i t uIR 圃. r y s t a l l i n ePEOs o l i dwerel n e a s u r e d s p e c t r ao ft h eh y d r o g e l l i n gp r o c e s so fas e l n ic 欄. e ll . Thet i m er e s o l v e dIRs t u d yh a sr e v e a l e dt h a tC-C bonds w i t h u s i n g af l o wc 帽. 幽. c o i lg a u c h ec o n f o r m a t i o na f t e rw a t e r h y d r o p h o b i cm o i e t i e sr a p i d l ys h i f tt oar a n dOln p e n e t r a t i o n，w h e r e a sC-Obondsw i t hh y d r o p h i l i cm o i e t i e sh y d r o g e lmores l o w l y ， w i t h a tl e a s th a l fo ft h e s e bonds c h a n g i n g from t r a n st og a u c h ec o n f o n n a t i o n sa f t e r t e p si nh y d r a t i o nd u r i n gPEOh y d r o g e l a t i o nwere h y d r a t i o n .I na d d i t i o n，twomains i d e n t i f i e d :F i r s t ，t h ee t h e roxygena tOlnsi nPEObecomeh y d r a t e da sl n o n oh y d r a t e d 幽. s t r u c t u r e swerec r e a t e dw i t hw a t e rm o l e c u l e sf o l l o w i n gr a p i dw a t e rp e n e t r a t i o n .Then， t h e ywerec o n v e r t e dt ot h eb r i d g e dh y d r a t i o nforma st h emosts t a b l es t r u c t u r e .The c a l c u l a t e dwavenumbersa n di n t e r a c t i o ne n e r g i e so b t a i n e dby QCC u s i n gamodel o l i g o m e ro fd i e t h y l e n e g l y c o ld i e t h y le t h e r(DGDE)i n s t e a do fa na c t u a lPEOc h a i n s u p p o r t e dmye s t i m a t i o no ft h es p e c t r as t r u c t u r ec o r r e l a t i o no ft h eh y d r a t e dPEO.The 嗣. C-Cg a u c h es t r u c t u r ei si m p o r t a n ti nm a i n t a i n i n gab r i d g e dh y d r o g e nb o n d i n gnetwork. th a sb e e nc o n c l u d e dt h a tt h eh y d r o g e l l i n gb e h a v i o r so fPEO w i t hw a t e rm o l e c u l e s .I i n c l u d i n gt h ec o n f o r m a t i o nc h a n g ei nt h epolymerc h a i nandt h eh y d r a t e ds t r u c t u r e s . I nc h a p t e r3，i no r d e rt oa c c u r a t e l ye v a l u a t et h ed r u gr e l e a s i n gp r o p e r t yo fao r a l 圃. t h ec r i t i c a lf a c t o r so fad r u gr e l e a s i n gt e s tmethodbyu s i n ga p h a r m a c e u t i c a lp r o d u c t， 幽. f l o wt h r o u g hc e l la p p a r a t u swerer e v e a l e d .I nt h i ss t u d y，a ne x t e n d e dd r u gr e l e a s e 嗣. 圃. m a t r i xc o n s i s t e das o l i dd i s p e r s i o no fh y d r o p h o i ce t h y l c e l l u l o s e(EC)a n dHPMCand. IDM) was u s e da s a model c o n t a i n e dap o o r l yw a t e r s o l u b l ei n d o m e t h a c i n( f o r m u l a t i o n .Thef l o wt h r o u g hc e l la p p a r a t u sd e m o n s t r a t e dt h ea b i l i t yo fm a i n t a i n i n g 圃. 2 1 1 1 6 9.
(22) p e r f e c ts i n kc o n d i t i o n s， whicha r ed e f i n e da st h en e c e s s a r yands u f f i c i e n tc o n d i t i o nf o r t h ed r u gd i s s o l v i n gandt h er e l e a s i n gi nt e r m so fd r u gs o l u b i l i t yf o ra ne x t e n d e dr e l e a s e 幽. nv i t r o m a t r i xf o r m u l a t i o nc o n t a i n i n g ap o o r l yw a t e r s o l u b l ed r u gd u r i n gt h ei d i s s o l u t i o ns t u d y .T h i ss t u d yh a sd i s c u s s e da na p p r o p r i a t ed r u g r e l e a s et e s tmethod b a s e dont h emechanism. I nc h a p t e r4，ad r u gr e l e a s emechanismfrome x t e n d e dr e l e a s et a b l e t so fh y d r o g e l 圃. 帽. i s c u s s e d polymerm a t r i c e sc o n t a i n i n gPEOandPEGwerea c h i e v e du s i n ga naboved 帽. f l o wt h r o u g hc e l la p p a r a t u se q u i p p e dw i t hMR 1 .I nt h el i g h toft h ec r i t i c a lf a c t o r son 圃. t h ef l o w t h r o u g hc e l la p p a r a t u si nc h a p t e r3，a c e t a m i n o p h e n(AAP)a saw a t e r s o l u b l e d r u gwasu s e dt oa v o i dt h eo v e r s a t u r a t i o ni naf l o w c e l l .Theh y d r o g e lf o r m i n ga b i l i t i e s wereo b s e r v e dc h a r a c t e r i s t i c a l l yandt h el a y e rt h i c k n e s swhichwasc o r r e s p o n d i n gt o e l e a s ep r o f i l e s .I n t h ed i f f u s i o nl e n g t ho fad r u ghadagoodc o r r e l a t i o nw i t ht h ed r u gr 酬. h ep o l y m e r i ce r o s i o nc o n t r i b u t i o nt oad r u gr e l e a s i n gfromh y d r o g e lm a t r i x a d d i t i o n，t 圃. t a b l e t swasd i r e c t l yq u a n t i f i e du s i n gSEC.Them a t r i xe r o s i o np r o f i l ei n d i c a t e dt h a tt h e. th a s PEGe r o s i o nk i n e t i cd e p e n d sp r i m a r i l yont h ec o m p o s i t i o nr a t i oo fPEGt oPEO.I beenc o n c l u d e dfromt h i sc h a p t e rt h a tt h ed r u g r e l e a s emechanismformPEO/PEG h y d r o g e lm a t r i c e sduet ot h ed r u gs e l f d i f f u s i o nandm a t r i xe r o s i o nwasi d e n t i f i e d .. 2 2 / 1 6 9.
(23) 8 . R e f e r e n c e s K .A . ;S i n g h， J .RecentP a t e n t sonDrugD e l i v& Formu12007，1 ， 65-71 . Tahami， 2. L i n， S .Y . ;Yu， H .L .J P o l y m .S c i .P a r tAP o l y m .Chem.1999， 37， 2061-2067.. 3. V i c t o r ，S .P . ;Sharma， C .P .J B i o m a t e r i a l sA p p l i c a t i o n s2002，1 7，1 2 5 1 3 4 .. 4. C .C . ;M e t t e r s， A .T .A d v .DrugD e l i v .R e v .2006， 5 8，1 3 7 9 1 4 0 8 . L i n，. 5. F o r dJ .L . ;R u b i n s t e i n， M.H . ;McCaul， F . ;Hogan， J .E . ;Edgar ， P .J .l n t .J Pharm. ラ. 1 9 8 7， 40， 223…2 3 4 . 6. K .V .1 ミ . ;D evi， K .P . ;B u r i， P .J C o n t r o l .R e l e a s e1990，1 2，133-141 . Rao，. 7. Salomen， J .し;D o e l k e r ， E . ;B u r i， P .Pharm.l n d .1 979， 4 1， 799 …8 0 2 .. 8. N.B . ;McNeill， M.E .Biomαt e r i a l s1984 5， 2 7 3 6 . Graham，. 9. Kim， C .J .J Pharm.S c i .，1 9 9 5， 84， 3 0 3 3 0 6 .. 1 0. Sako， K . ;Nakashima， H . ;Sawada， T . ;Fukui， M.Pharm.R e s .1996 1 3， 594 …5 9 8 .. 1 1. Kojima，H . ;Y o s h i h a r a，K . ; Sawada，T . ;Kondo，H . ; Sako，K.Eu . rJ Pharm.. ラ. ラ. Bioph αr m .2008， 70，5 5 6 5 6 2 .. 1 2 L i u，F . ;L i z i o，R . ;Meier ，C . ;P e t e r e i t ，H.U . ;B l a k e y ，P . ;B a s i t ，A.W.JContro. l R e l e a s e2009，1 3 3，1 1 9 1 2 4 .. 1 3. F . ;B a s i t， A.W.J C o n t r o l .R e l e a s e2010，1 4 7， 2 4 2 2 4 5 . L i u，. 1 4 Fe1 t on，L .A . ;Haase，M.M . ;Shah， N.H . ;Zhang，G . ;I n f e l d，M.H . ;Malick，A . W . ;孔1 c G i n i t y ， J . W .l n t .J Pharm.1 9 9 5，1 1 3，1 7 2 4 . 1 5. B r e i t k r e u t z， J .J Contro . lR e l e αs e2000， 67， 7 9 8 8 .. 1 6 L i u，F . ;Merchant ，H.A . ;K u l k a r n i，R .P . ;Alkademi，M . ;B a s i t，A.W.Eu . rJ Pharm.Bioph αr m .2 0 1 1， 78，1 5 1 1 5 7 .. 1 7. Colombo，P . ;B e t t i n i，R . ;S a n t i，P . ;P e p p a s，N.A.Pharm.S c i . Techno . lToday. 2 3 1 1 6 9.
(24) 2000 3 1 9 8 2 0 4 . ラ. 1 8. ラ. T h eU n i t e dS t a t e sPharmacopeia3 4 N a t i o n a lF o r m u l a r y29，TheU n i t e dS t a t e s 0 1 1，2 7 8 2 8 5 . P h a r m a c o p e i a lC o n v e n t i o n，2. 1 9 E uropeanPharmacopoeia ，s e v e n t he d .E u r o p e a nD i r e c t o r a t ef o rt h eQ u a l i t yo f ラ. M e d i c i n e s2 0 1 1， 2 6 6 2 7 5 . ラ. 20 T h eJ a p a n e s ePh αr m a c o p o e i a1 6 t he d . ，S o c i e t yo fJ a p a n e s eP h a r m a c o p o e i a ，20日 ， 1 1 6 1 2 0 . 2 1. 乱1 a g g i，L . ;B r u n i，R . ;C o n t e，U .I n . tJP h a r m .2000，1 9 5ラ 2 2 9 2 3 8 .. J .D .V i s c o e l a s t i cP r o p e r t i e so fP o l y m e r s .NewYor k :Wiley，1 9 8 0 . 22 F e r r y， A .F . ;J a r v i eD .R . ;S t e w a r t ，M.J .C l i n .C hem.1 9 8 1，2712，2 8 6 2 9 2 . 2 3 F e l l， ラ. . ;Bec， N . ;Mozhaev ， V .V . ;F r a n k ，JEu . rB i o p h y s .J 1 9 9 6，24 2 8 4 2 9 2 . 24 Lange，R ラ. トA lami，S . ;Korner ，A . ;N i l s s o n，1 . ;L a r s s o n，A .I n t .J P h a r m .2007， 2 5 Abrahmser. 342，1 0 5 1 1 4 . ，S . ;L a h a j n a r b，G . ; Sepeb，A . ;K r i s t a l aJ .Eu . rJ0 1Pharm. and 26 B a u m g a r t n e r ラ. 9 9 3 0 6 . B i o p h a r m .2005，59，2 .A . ;Grondey，H . ;BlazeιWelsh，A .1 . ;Chopra ，S .K . ;F a h i e，B .J .J 27 F y f e，C. C o n t r o . lR e l eαs e2000 68 7 3 8 3 . ラ. ラ. 孔1 . ;Nakagami，H .C hem.P h a r m a .B u l l .2002，5 0，1 6 2 1 1 6 2 4 . 28 Kojima，. . ;Metz，H . ;Ogorka，J . ;Gurny，R . ;L o g g i aN . ;Mader ，K .J C o n t r o . l 29 M a l a t e r r e，V ラ. R e l e a s e2009，1 3 3，3 1 3 6 . . ;Mader，K .I n t .JP h a r m .2008，364，1 7 0 1 7 5 . 30 Metz，H 3 1. .C . ;B o w t e l l，R .W . ;Mader，K .，M e l i a，C .D .A d v .DrugD e l i v .R e v . R i c h a r d s o n，J 2005， 57，1 1 9 1 1 2 0 9 .. 2 4 / 1 6 9.
(25) 32. S t r u b i n g， S . ;Metz， H . ;孔 1 a d e rK .J .C o n t r o l .R e l e a s e2008，1 2 6，1 4 9 1 5 5 .. 3 3. Kuga， S .J .C h r o m a t g r .1 9 8 1， 206， 449 -46 1 .. M.T .R . ;五 l 1e d r a n oR . ;P l a n a， 孔1 .P . ;T a r a z o n a， 孔1 .P .J .C h r o m a t o g r .A 34 Laguna， ラ. 2 0 0 1 919，1 3 1 9 . ラ. 3 5 Nagasawa ， M . ;Murase， T . ;Kondo， K .J .P h y s .Chem.1 9 6 5， 69， 400540 1 2 . B . ;Y .S h i n， Y . ;1 .App. lP O l Y l T I . ，Sc ， . i2007，105， 3656 …3 6 6 1 . 36 Kim， 37 Chao， G .T . ;Deng， H .X . ;Huang， Q . ;J i a W.J . ;Huang， W.X . ;Gu.， Y .C . ;Tan， H. ラ. P . ;Fan， L .Y . ;L i u， C .B . ;Huang， A .L . ;L e i， K . ;Gong， C .Y . ;Tu恥 ，1 .1 . ;Qian， Z .Y . 2006，1 3， 3 4 9 3 5 5 . J .Polym.R e s .， 38. Gupta ， P . ;Vermani， K . ;Garg， S .， Drugd i s c o v e r yt o d a y2002， 7， 5 6 9 5 7 9 .. Y . ;P a r kK.， Advanceddrugd e l i v e r yr e v i e w s， 2 0 0 1， 5 3， 3 2 1 3 3 9 . 39 Qui， 40. ， J . ;I ri s h， D .E .J .S o l u t i o nChem.1988，1 ， ブ 805…8 2 3 . Semmler. 4 1. Genin， F . ;Q u i l e s， F . ;Burneau， A .P h y s .Chem.Chem.P h y s .2001， 3， 9329 4 2 . 帽. N . ;K i t a n o， H . ;I s e， N.J .P h y s .Chem.1990， 94， 6290-6292. 42 Tanaka， . ; Nakabayashi，T . ; Kosugi，K. J . P h y s . Chem. A 1 9 9 9 1 0 3， 4 3 N i s h i，N ラ. 1 0 8 5 1 1 0 8 5 8 .. T . ;N i s h i， N.J .P h y s .Chem.A2002，1 0 6， 3491-3500. 44 Nakabayashi， 4 5. F l a k u s， H.T . ;Stachowska， B .Chem.P h y s .2006， 330， 2 3 1 2 4 4 .. H .T . ;T y l， A.Chem.P h y s .2007， 336， 3 6 5 0 . 46 F l a k u s， . ;Yamanouchi，S . ;Yamamoto，K . ;T a b a y a s h i，K .Chem.P h y s .L e t t . 47 T a k a h a s h i，0 2006， 419， 5 0 1 5 0 5 . A . ;E g u c h i， M . ;Kurotu， 工J .P o l y m .s c i .P a r tB1999， 37， 2007-2012. 48 Asano， 49 T u r i， L . ;Dannenberg， J .J .J .P h y s .Chem.1 9 3 3， 97，1 2 1 9 7 1 2 2 0 4 .. 2 5 1 1 6 9.
(26) 50 B r u r n e a u， A . ;Genin， F . ;Q u i l e s， F .P h y s .Chem.Chem.P h y s .2000， 2， 5020-5029. 5 1. L o u r d e r 宍j ，U . ;G i r i K . ;S a t h y a m u r t h y ，N. J . P h y s . Chem. A 2006 1 1 0， ラ. ラ. 2709-2717.. T . ;Kosugi， K . ;N i s h iN.J .P h y s .Chem.A 1999，1 0 38 5 9 5 8 6 0 3 . 52 Nakabayashi， ラ. ラ. 5 3 Zhang， R .Q . ;Wong， N.B . ;Lee S .T . ;Zhu， R .S . ;Han，K .L .C hem.P h y s .l e t t . ラ. 2000， 319， 213… 2 1 9 . 54 L e w a n d o s l i， H . ;K o g l i n， E . ;Meier ， R .J .V i b .争e c t r o s c .2005， 39，1 5 2 2 . 5 5. Z . ;S h i， Y . ;Zhou， X .J .P h y s .Chem.A2004，1 0 8， 813…8 2 2 . Zhou，. ， K . ;BelBruno， 1 .J .J .Mo . lS t r u c .2006 736，1 9 9 2 0 4 . 56 Chuchev ラ. 57 Dong， J . ;Ozaki， Y . ;Nakashima， K.M a c r o m o l e c u l e s1997， 30，1 1 1 1 1 1 1 7 . . ;T s u b a r a， N . ;F u j i m o t o，Y . ;Ozaki，Y . ;Nakashima，K .A p p l .S p e c t r o s c . 58 Dong J ラ. 2001 5 51 6 0 3 1 6 0 9 . ラ. ラ. A . ;Marino， G . ;P u r s i h e i m o， A . ;Rosenholm， J .B .J .C o l l o i dI n t l 何f a c e 59 P e t t e r s s o n， 3 8 1 . S c i .2000，228，7 正a ， N . ;K i t a n o， H . ;I s e， N.J .P h y s .Chem.1 9 9 1， 9 5，1 5 0 3 1 5 0 7 . 60 T a n a l. 6 1. George L . ;S a n d e r ， W.S p e c t r o c h i m .A c t l αP a r tA2004， 60， 32253 2 3 2 . ラ. 幽. ラ F .E . ;K o l e s k e，1 .V .P o l y ( e t h y l e n eo x i d e )，Academicp r e s s，NewYork， 62 B a i l e y 1 9 7 6 .. 6 3 P o l y ( e t h y l e n eg l y c ol )C h e m i s t r y :B i o t e c h n i c a l andB i o m e d i c a lA p p l i c a t i o n s ; H a r r i s， J .M.， E d . ;P l e n u m :NewYork ，1 9 9 2 . . ;P a r k ，K. I np o l y m e r s ofB i o l o g i c a l andB i o m e d i c a lS i g n i f i c a n c e， 64 A m i j iM ラ. AmericanC h e m i c a lS o c i ef )1 9 9 3C h a p t e r1 1，1 3 5 1 4 6 . ノ ラ. 6 5. ラ. Goldberg，E .P . ;Nak 司ima，A.BiomaterialPolymers，PolymericMaterialsand. 2 6 / 1 6 9.
(27) P h a r m a c e u t i c a l sf o rB iOln e d i c a lU s e .AcademicP r e s s， NewYork ，1 9 8 0 . Y . ;T a d o k o r o， H .M a c r o m o l e c u l e s，1 9 7 3， 6， 6 7 2 6 7 5 . 6 6 T a k a h a s h i， J .B . ;O l l i v o n， M . ;J a n n i n， V . ;Mahler ， B . ;Bourgaux， C . ;L e s i e u r ， P . ;Roy ， 67 Brubach，. P .JP h y s .Chem.B2004，1 0 8，1 7 7 2 1…1 7 7 2 9 . 6 8. .1 . ;B remer ，P .1 . ;M cQuillan，A .J .J P h y s . Chem. B 2009 1 1 3 S h e p h a r d，1 ラ. ラ. 1 4 2 2 9 1 4 2 3 8 . R . ;M a t s u u r a， H .J Chem.S o c .， F I αr a d a y刀官n s .1 9 9 7， 9 3， 3 8 3 9 3 8 4 8 . 69 Begum， . ;I c h i k a w a，K . ;I d e，M . ;Fukuda，M . ;Mizuno，W.Langmuir2 0 0 11 7， 70 K i t a n o，H ラ. 1 8 8 9 1 8 9 5 . 7 1. K u s a n a g i， H . ;Yukawa， S .Pof ; ノ merI994， 3 5， 5 6 3 7 5 6 4 0 .. 7 2 Y o s h i h a r a， T . ;T a d o k o r o， H . ;M u r a h a s h i， S .J Chem.P h y s .1 9 6 4， 4 1， 2902-2911 . 7 3 M a x f i e l d， J ;S h e p h e r d， 1 .W.Polymer1 9 7 5，1 6， 5 0 5 5 0 9 . K . ;Aちe ， A .JPhys.Chem.1 9 9 2， 96， 7 9 3 4 7 9 3 7 . 74 I n o m a t a， M . ;K a r l s t r o m， G . ;L i n s e， P .JPhys.Chem.1 9 9 1， 9 5， 6706 …6 7 0 9 . 7 5 B j o r l i n g， .A . ;Harada，T . ;M a t s u b a r a，T . ;Aida，M.J P h y s .Chem.A 2006，1 1 0， 7 6 Wahab，S 1 0 5 2 1 0 5 9 .. ，Y . ; Marquez，M . ;R o d r i g u e z，J . ; Vega，D . ;S i m o t トM anso，Y . ;C o l l，S . ; 77 Aray C . ;W e i t z， D .A .JP h y s .Chem.B2004，1 0 8， 2418 …2 4 2 4 . G o n z a l e z， ブ8. T a s a k i， K .JAm.Chem.S o c .1 9 9 6，1 1 8， 8459 …8 4 6 9 .. R . ;Y a n g .X .R . ;Evans， D .F . ;H e n d r i c k s o n， W.A . ;Baker ， 1 .JP h y s .Chem. 79 Yang， 1 9 9 0，94， 6 1 2 3 6 1 2 5 . . ;T a n a b e，Y . ; Watanabe，Y . ;K o b a y a s h i，Y .Polymer 1 9 9 0，3 1， 8 0 Shimomura，M 1 4 1 1 1 4 1 4 .. / 16 9 27.
(28) 8 1. I c h i k a w a ，K . ;Moriラ T . ;K i t a n o，H . ;Fukuda ，M.;Mochizuki，A . ;Tanaka ，M.J P o l y m .S c i ， B2 0 0 1， 39， 2 1 7 5 2 1 8 2 .. a t d o o s t ，S . ;YarwoodJ .J Chem.S o c .FaradayT r a n s .1 9 9 7， 9 3，1 6日1 6 2 0 . 8 2 Hj ‘. S . ;Tanaka， M . ;O z a k i， Y .Langmuir2007， 2 3， 3 7 5 0 3 7 6 1 . 8 3 M o r i t a， .M . ;G r i f f t h s，P .R . Handbook0 /V i b r a t i o n a lS p e c t r o s c o p y ，John 8 4 C h a l m e r s，J o n s :NewYork， 2001 . W i l e y& S 8 5 G u i d a n c ef o rI n d u s t r y，D i s s o l u t i o nT e s t i n go fI m m e d i a t eR e l e a s eS o l i dO r a l . S .D e p a r t m e n to fH e a l t handHumanS e r v i c e s，Fooda n dDrug DosageForms，U C e n t e rf o rDrugE v a l u a t i o nandR e s e a r c h(CDER)， August1 9 9 7 . A d m i n i s t r a t i o n， .B . ;Amidon，G .L . ;Reppas，C . ;Shah V .P .Pharm.R e s .，1 9 9 8，1 5， 8 6 Dressman，J ラ. 1 1 2 2 . F .J Pharm.S c i .，1 9 6 9， 5 8，1 2 6 5 1 2 7 2 . 8 7 Langenbucher， B .R .D i s s .T e c ， . h 2001， Augus t . 8 8 R o h r s， 8 9 Shah，V .P . ;Konecny，J .J . ;E v e r e t t ，R .L . ;恥1 c C u l l o u g h，B . ;N o o r i z a d e h，A.C . ; J .P .Pharm.R e s .，1 8 9 8， 66 1 2 6 1 8 . S k e l l y， ラ. .P . ;Noory，A . ;Noory，C . ; McCullough，B . ;C l a r k eS . ;E v e r e t t ，R . ; 90 Shah，V ラ. . ;S r i n i v a s a n，B .N . ;Fortman，D . ;S k e l l y，J .P .I n t .J Pharm.，1 9 9 5， N a v i a s k y，H 1 2 5，9 9 1 0 6 . 9 1. .B . ;R o b e r t s o n，V .K . ;Rawat， A . ;F l i c k， T . ;Tang， Z .J . ;Cauchon， N.S . ; Fang，J o l .Pharm 2010，7 1 4 6 6 1 4 7 7 . McElvain， J .S .M ・ ラ. ラ. 9 2 J a n t r a t i d，E . ;Maio V .D . ;Ronda ，E . ;M a t t a v e l l i，V . ;V e r t z o n i，M . ;Dressman， J . ラ. u r .J Pharm.S c i .， 2009， 37， 434 -441 . B .E. 9 3 Kakhi， M.I n t .JPharm.， 2009， 376， 22 -40 .. 2 8 1 1 6 9.
(29) 9 4 D'Arcy，D .恥1 . ;L i u，B . ;B r a d l e y，G . ;H e a l y， A .M . ;C o r r i g a n，O .1 .Pharm.R e s .， 2010， 27， 2 4 6 2 5 8 . 9 5 A s h r a f ，M . ;I u o r n o，V .L . ;C o f f i nBeach，D . ;Evans C .A . ;A u g s b u r g e r ，L .L . 幽. ラ. Pharm.R e s .1 9 9 4，1 1，7 3 3…7 3 7 .. 9 6 R a j a bトS i a h b oOln i，A .R . ;B o w t e l l，R .W . ;M a n s f i e l d，P . ;H e n d e r s o n， A . ;D a v i e s， 五1 .C . ;孔 1 e l i a， C .D .J .C o n t r o . lR e l e a s e1 9 9 4， 3 1，1 2 1 1 2 8 .. 9 7 B o w t e l l，R . ;S h a r p，1 .C . ;P e t e r s，A . ;M a n s f i e l d，P . ;R司j a b iS i a h b o o m i，A .R . ; 幽. ，1 .C . ;M e l i a， C .D .Mag n .R e s o n .Imaging1 9 9 4，1 2， 3 6 1 3 6 4 . D a v i e s孔 9 8 S t e i n g o t t e r ，A . ;W e i s h a u p t，D . ;長unz，P . ;Mader ，K . ;L e n g s f e l d，H . ;Thumshirn， M . ;B o e s i g e r ， P . ;F r i e dM . ;S c h w i z e r ， W.Pharm.R e s .2 003， 20， 2 0 0 1 2 0 0 7 . ラ. n t .J .P harm.Techno . lProd .Manuf1 9 8 4， 5，1 9 . 9 9 AldermanD .I. 1 0 0 R a j a b i S i a h b o o m i， A .R . ;B o w t e l l， R .W . ;M a n s f i e l d， P . ;D a v i e s， M.C . ;M e l i a， C . e s .1 9 9 6，1 3，3 7 6 3 8 0 . D .Pharm.R. 1 0 1 Madhu， B . ;H j a r t s t a m， J . ;S o u s s i， B .J .C o n t r o . lR e l e a s e1 9 9 8， 5 6， 9 5 1 0 4 . T .M . ;G l a d d e n， L .F .Polymer1 9 9 8， 3 9， 8 1 1 8 1 9 . 1 0 2 Hyde， 1 0 3 Kojima， M . ;Ando，S . ;K a t a o k a， K . ;H i r o t a ，T . ;Aoyagi， K . ;N a k a g a t n i， H .Chem. l l .1 9 9 8，46，3 2 4 3 2 8 . Pharm.Bu. 1 0 4 Doro土y n s k i， P . ;K u l i n o w s k i， P . ;J a c h o w i c z，R . ;J a s i n s k i， A .AAPSPharmSciTech 2 0 0 7 .， 8 ， a r tn o .1 5 E1-E4. ラ. P . ;Doro 之y 在s k i， P . ;J a c h o w i c z， R . ;W e g l a r z， W.P .J .P harm.Biomed . 1 0 5 K u l i n o w s k i， 4 8，6 8 5 6 9 3 . A a n l .2008，. ， 抗K .P .E u r .J .P harm.B i o p h a r m .2010， 74， 7 8 8 3 . 1 0 6 No. 29/ 16 9.
(30) CH3. ベ れ c=o. f -CH. f O-CH :rCH市. 0. o ( a )PMAA. ( b )PEO. F i g u r e1 .Chemicals t r u c t u r a lf o r m u l ao f( a )PMAAand( b )PEO.. 3 0 / 1 6 9.
(31) 軍 時. 司訓 昔、 当副 H ‘J白 ' 山. ，， ‘ l. FFra' f J E配院圃. E m ' 'd. t唱 と. a. b. c F i g u r e2 Thep r o j e c t i o nd r a w i n gf o rt h ec r y s t a ls t r u c t u r e( h e l i x )o fPEOshownfrom b :o b l i q u eandc :s i d ev i e w s . d i f f e r e n ta n g l e s ;a :t o p，. 6 9 31/1.
(32) H y d r o g e l a t i o n / S w e l l i n g. Drugr e l e a s e. 雪量重量蚕聖書. F i g u r e3 Thes c h e m a t i ci l l u s t r a t i o nofah y d r o g e l l i n ga n ds w e l l i n gb e h a v i o ro fa polymerf i l mandad r u g r e l e a s ephenomenonbys e l f d i f f u s i o nt h r o u g hah y d r o g e l l a y e r .. 3 2 / 1 6 9.
(33) a. Basket. Paddle. (USPApparatus1 ). (USPApparatus1 1 ). b. • 4グ. Openloopsystem 田. Closed-Ioopsystem. Flowthroughc e l l 帽. (USPApparatus1 1 1 ) F i g u r e4 Thes c h e m a t i ci l l u s t r a t i o n sofd i s s o l u t i o na p p a r a t u s e s ;( a )l e f t ;b a s k e ta n d b )f l o w t h r o u g hc e l la p p a r a t u s，l e f t ;o p e n l o o p and r i g h t ; r i g h t ;p a d d l e，and ( c l o s e d l o o pc o n f i g u r a t i o n s .. 3 3 / 1 6 9.
(34) F i g u r e5 P h o t oa n dMRIi m a g eo fH y d r o g e lo f1 . 5h o u ra 白e rs t a r t i n gd i s s o l u t i o nt e s t .. 3 4 / 1 6 9.
(35) Chapter1 :HydrationMechanis臨 onaP o l y (m e t h a c r y l i ca c i d )Film. nS i t uA t t e回目 a t e dT o t a lR e f l e c t i o nI n f r a r e dS p e c t r o s c o p y S t u d i e dbyI. 3 5 1 1 6 9.
(36) A b s t r a c t Ad r a s t i cs t r u c t u r ec h a n g ed u r i n gah y d r a t i o np r o c e s so fap o l y ( m e t h a c r y l i ca c i d ) (PMAA)f i l mwaso b s e r v e dbyt i m er e s o l v e di ns i t ua t t e n u a t e dt o t a lr e f l e c t i o ni n f r a r e d 剛. (ATR-IR)s p e c t r o s c o p y .I n t e ro ri n t r ah y d r o g e n b o n d sv i as i d e c h a i nc a r b o x y lg r o u p s 幽. 欄. i d eond i m e r sa n dl i n e a ropenc h a i no l i g o m e r si n c l u d i n g a r eformeda sc y c l i cd i m e r s，s 皿. ，t h e s i d ec h a i n open d i m e r s i nad r i e d PMAA f i l m . By c o n t a c t i n gw a t e r 幽. o n d si nPMAAa r ed i s s o c i a t e di n s t a n t l y ，a n dt h e nt h es u b s e q u e n tc a r b o x y l h y d r o g e nb 岨. y d r a t ew i t hw a t e rm o l e c u l e si nas i d eon g r o u p swhichh a v enoh y d r o g e n七ondnewlyh 皿. f o r m .Quantumc h e m i c a lc a l c u l a t i o n s(QCCs)u s i n gamodelmonomero fp r o p i o n i c n dh y d r a t e ds t r u c t u r e se x p l o r e dbyt h e a c i d( P A )a l s os u p p o r tt h eh y d r o g e nbondeda 圃. th a sb e e nc o n c l u d e df r o mt h ep r e s e n ts t u d yt h a tt h e ATR-IR s p e c t r o s c o p y .I n d newly c r e a t e dh y d r a t e ds t r u c t u r e sv i at h e d i s s o c i a t i o no fh y d r o g e nbonded a 圃. c a r b o x y lg r o u p sp l a ya ni m p o r t a n tr o l ef o rt h es w e l l i n gofPMAAi nw a t e r .. 3 6 1 1 6 9.
(37) 1 . I n t r o d u c t i o n P o l Y ( l n e t h a c r y l i ca c i d ) (PMAA) and i t sd e r i v a t i v e sh a v ew i d e l yb e e na p p l i e dt o e s p o n s i v ee n t e r i cc o a t i n ga g e n t，ak i n dofd r u g p h a r m a c e u t i c a lp r o d u c t sa s apHr 幽. d e l i v e r ys y s t e m s(DDS)，t oc o n t r o lt h ed r u gr e l e a s i n gi no r a la d m i n i s t r a t i o n .I-3The 圃. q u a l i t yofad r u gh a v eb e e nu s u a l l ye v a l u a t e da b o u to n l yi t sa c t i v ep h a r m a c e u t i c a l. nv i v ot e s t i n ga sab l o o dd r u gc o n c e n t r a t i o ni nc l i n i c a lp r a c t i c eo ra n i n g r e d i e n tbya ni i nv i t r od i s s o l u t i o nt e s ta sap e r c e n td r u gr e l e a s i n gr a t i ofromt h e i rp r o d u c t sf o l l o w i n g 圃. る t h ed i s s o l u t i o nt e s t sd e s c r i b e di ne a c hP h a r m a c o p o e i a .4 However ，i no r d e rt oc l a r i f y. l e a s i n gmechanismsofDDSp r o d u c t st h ei n v e s t i g a t i o no fi n h e r e n tp h y s i c a l t h ed r u gィ e ラ. p r o p e r t i e s and d i s s o l u t i o n mechanisms o fp h a r m a c e u t i c a lf u n c t i o n a le x c i p i e n t si n w a t e ra r eofg r e a ti m p o r t a n c e . T h e r eh a sb e e nanumbero fs t u d i e sond r i e dandh y d r a t e ds t r u c t u r e sofv a r i o u sk i n d s 7 1 1andt h es t r u c t u r e s o fpol y m e r sandt h es t a t e sofw a t e ri n t e r a c t i n gw i t ht h epol y m e r s， 2However ，l i t t l ea t t e n t i o n ofw a t e rs o l u b l epolymers o l u t i o n sh a v ea l s ob e e ns t u d i e d .1 b e c a u s e h a sbeenp a i dt ot h eh y d r a t i o nandd i s s o l v i n gp r o c e s so fh y d r o p h i l i cpolymers， i ti sd i f f i c u l tt om o n i t o rt h e i rf l a s hs t r u c t u r ec h a n g e si nw a t e r . To overcomet h e. ，1haver e c e n t l ya p p l i e dh i g hs p e e ds c a na t t e n u a t e dt o t a lr e f l e c t i o ni n f r a r e d d i f f i c u l t y 欄. R )s p e c t r o s c o p ye q u i p p e dw i t haf l o wc e l l( F i g u r e1 ) .Thef l o wc e l lmethod (ATRI 帽. 聞. 田. a l l o w smet omeasureap r o c e s sofwaters o r p t i o ni n t oap o l y l n e rf i l m .7 y d r a t e ds t r u c t u r e so fc a r b o x y l i ca c i d ss u c ha sf o r m i ca c i d， Hydrogenbondedandh 帽. a c e t i ca c i d and PA h a v ew e l lb e e ns t u d i e d by Raman s p e c t r o s c o p y ， 1 3 1 7 IR 2 0 and n ， 1 4，1 8，1 9X r a yd i f f r a c t i o n u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e (N MR)?1 s p e c t r o s c o p y e v e r a lquantumc h e m i c a lc a l c u l a t i o n s(QCCs)havea l s ob e e na p p l i e d F u r t h e r m o r es ラ. 3 7 / 1 6 9.
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