低カルシウム発現性ビタミンD3型乾癬治療薬マキサ
カルシトールの工業的合成法の確立
著者
清水 仁
号
501
発行年
2005
URL
http://hdl.handle.net/10097/15134
氏
名(本
籍)
学 位
の 種
類
学 位
記 番
号
学 位 授 与 年 月 日
学 位 授 与 の 要 件
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学)
薬
第501号
平
成18年1,月18日
学 位 規 則 第4条 第2項 該 当
学 位 論 文 題
目
低 カ ル シ ウ ム 発 現 性 ビ タ ミ ンD3型
乾 癬 治 療 薬 マ キ サ カ ル シ
トー ル の 工 業 的 合 成 法 の 確 立
論 文 審 査 委 員
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論 文 内 容 要 旨
マ キ サ カル シ トー ル(1)は 中外製 薬 にお い て 開発 され た続 発 性副 甲状 腺機 能 乖進 症 お よび難 治性 皮 膚 疾 患 ・乾癬 に 対す る世 界 で も数 少 な い治 療 薬 で あ る。 本 化 合 物 は活 性 型 ビタ ミンD3カ ル シ トリオ ー ル(2) の22一 オ キサ 誘 導 体 で あ る が,こ の酸 素 置 換 に よ っ て カル シ トリオ ー ル(2)の 持 つ本 来 の カル シ ウム 作 用 が著 し く低 減 され る と共 に 分 化 誘 導 能 活 性 が 増 強 され,続 発 性 副 甲状 腺 機 能 充 進 症 お よび 難 治 性 皮 膚 疾 患 ・乾 癬iに対 す る高 い 治 癒 効 果 を発 揮 す る(FigureD。 本 論 文 は 中外 にお け る村 山 らに よ るマ キサ カ ル シ トー ル(1)の 初 期 薬 理 評 価 を 目的 と した最 初 の合 zz 成 法(medicinalchemistryroute)を も と に,商 用 生 産 を 行 っ て い る 現 行 の 工 業 的 合 成 法(processchemistry route)の 確 立 に 到 る 研 究 の 過 程 を 詳 述 し た も の で あ る 。 マ キ サ カ ル シ ト ー ル(1)の 最 初 の 合 成(medicinal chemistryroute)は 微 生 物 酸 化 に よ っ て 容 易 に 得 ら れ る 1α 一 ヒ ド ロ キ シ デ ヒ ド ロ エ ピ ア ン ド ロ ス テ ロ ン(3)を 出 発 物 質 と し て9工 程 を 経 て 達 成 さ れ て い る 。芝〆 叢
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0 7 OH TBSO"層O丁BS Scheme1 本 合 成 法 は 化 学 的 に 困 難 な1α 位 へ の 水 酸 基 の 導 入 を 回 避 し て い る こ と を 特 徴 に し て い る が, Wil]iamson法 に よ る2級 ア ル コ ー ル 中 間 体8の エ ー テ ル 化 が 予 想 外 に 困 難 で 内 部 オ レ フ ィ ン 転 位 体 を 副 生 し,さ ら にB環 共 役 ジ エ ン 部 の 不 安 定 さ に 起 因 す る 分 解 物 を 常 に 副 生 す る こ と か ら,各 段 階 が ク ロ マ トグ ラ フ ィ ー に よ る 精 製 を 要 し合 成 効 率 性 を 著 し く低 下 させ て い た(Schemel)。 中 外 の 三 上 ら は, 村 山 ら の 合 成 法 に お け る2級 ア ル コ ー ル8のWilliamsonエ ー テ ル 化 反 応 の 困 難 性 をMichae1反 応 に よ るエ ー テ ル 化 で 克 服 した 。 しか しな が ら2段 階 を要 す る それ に 続 く増 炭 過 程 で エ ノ レー ト化 を避 け る た め に化 学 量 論 量 以 上 の セ リ ウム試 薬 を必 要 と し,そ こで 副 生 す るセ リウ ム の廃 棄 処 理 とい う新 た な 問題 を も た ら した。 ま た,合 成 効 率 性 を著 し く低 下 させ る ク ロマ トグ ラ フ ィー に よ る精 製 操 作 も必 須 で あ っ た (Scheme2)。
…
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0, リ リ れ れ THFlTHFTHF 転TBSO 13 Scheme2 マ キ サ カ ル シ トー ル(1)の 発 見 に 到 る こ の 様 なmedicinalchemistryrouteの 開 発 を 背 景 に,そ の 間 に 遭 遇 し た 課 題 の 解 決 を は か り マ キ サ カ ル シ トー ル(1)の 商 用 生 産 の た め の 工 業 的 合 成 法,す な わ ち, processchemistryrouteの 確 立 を 目的 と して 本 研 究 を 開 始 し た 。 研 究 に あ た っ て は 以 下 の 条 件,i)優 れ た 構 造 的 特 性 を 持 つ1α 一 ヒ ドロ キ シ デ ヒ ド ロ エ ピ ア ン ドロ ス テ ロ ン(3)を 出 発 物 質 とす る,ii)低 収 率 で1 は あ る が 確 実 性 の 高 い 光 一 熱 異 性 化 反 応 を 用 い る,lii)不 安 定 要 因 と な るB環 共 役 ジ エ ン の 導 入 を 合 成 後 期 に 組 入 れ る,iv)エ ノ レー ト化 す る 中 間 体 を 回 避 し,Williamson法 に よ る2級 ア ル コ ー ル 中 間 体 の エ ー テ ル 化 を 最 適 化 す る,v)工 業 的 合 成 の 効 率 性 を 低 下 させ る ク ロ マ ト グ ラ フ ィー に よ る 精 製 操 作 を 回 避 す る,の 設 定 を も と に 検 討 を 行 い,所 期 の 目 的 を 達 成 し た 。 ま ず,B環 ジ エ ン 部 の 構 築 を 合 成 の 後 期 段 階 に 行 う た め,1α 一 ヒ ドロ キ シ デ ヒ ド ロエ ピ ア ン ドロ ス テ ロ ン(3)か ら 先 の ジ エ ン ア ル コ ー ル8に 対 応 す る モ ノ'エン ア ル コ ー ル15を 合 成 した 。 こ の 間,ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ る 精 製 操 作 を 要 す る こ と な く15Kgス ケ ー ル で 変 換 を 可 能 に した 。 モ ノ エ ン ア ル コ ー ル 15と 対 応 す る ジ エ ン ア ル コ ー ル8と のMlchae1反 応 条 件 下 の エ ー テ ル 化 を 行 いB環 ジ エ'ン基 質 と モ ノ エ ン 基 質 の 安 定 性 を 比 較 した 。 モ ノ エ ン ア ル コ ー ル15は ジ エ ン ア ル コ ー ル8と は 異 な り多 く の 副 生 物 を も た ら す こ と な く ア ミ ドエ ー テ ル16を 生 成 した 。続 く2工 程 の い ず れ の 殺 階 も化 学 量 論 量 以 上 の セ リ ウ ム 試 薬 を 要 し た が,キ ロ グ ラ ム ス ケ ー ル で,か つ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー 精 製 操 作 な し に 各 ス テ ッ プ80% 以 上 の 収 率 で 変 換 を 可 能 に し た 。 側 鎖 部 導 入 後 の モ ノ エ ン18か ら鍵 ジ エ ン 中 間 体11の 構 築 は 若 干 の 改 善 は 要 し た が,先 の 臭 化 ア'リル 中 間 体5を 経 由 す る 手 法 を 適 用 す る こ と に よ り容 易 に 達 成 され 鍵 中 間 体11を 得 た 。 こ の 間,ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー 精 製 過 程 を 要 せ ず,不 安 定 なB環 ジ エ ン 部 の 構 築 を 合 成 後 期 に 行 い 分 解 を 回 避 す る と い う 所 期 の 計 画 を 実 現 し た 。 し か し な が ら,セ リ ウ ム 廃 棄 物 の 処 理 回 避 と い う課 題 が 依 然 と し て 残 され た (Scheme3)a 一 方 ,モ ノエ ン基 質15に 対 す るWilliamsonエ ー テ ル 化 反 応 に よ る直 接 的 な側 鎖 部 の導 入 は ジエ ン基 質8の 場 合 と同 様 に 良好 な結 果 は 得 られ な か った 。 しか しな が ら種 々検 討 の 結果,臭 化 プ レニル お よび そ の エ ポ キ シ ド20と の反 応 が容 易 に進 行 し,高 収 率 で対 応 す るエ ー テ ル 誘 導 体 を生 成 す る こ とを見 出 しPh3PEtBr 卜BuOK 4 THF
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Scheme3 た 。 こ れ ら の 中 で エ ポ キ シ エ ー テ ル21は 水 素 化 ト リ(s一 ブ チ ル)ホ ウ 素 リチ ウ ム(L-Selectride)と の 反 応 に よ っ て 高 位 置 選 択 的 に 還 元(99.7%)さ れ 中 間 体18を 与 え る こ と を 見 出 し た(Scheme4)。 15 む町一築(
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TBSO21 L-Selectride THE THE 78 Scheme4 最 終 的 に エ ー テ ル 化 とエ ポ キ シ ド部 の 還 元 的 開 裂 の2工 程 を 同 一 反 応 容 器 中(one-pot)で15Kg以 上 の ス ケ ー ル,か つ ク ロ マ トグ ラ フ ィ ー に よ る精 製 な し に 高 収 率(99%)で 行 い 得 る プ ロ セ ス に 仕 上 げ る こ と が 出 来 た 。 す な わ ち,こ の 時 点 で セ リ ウ ム 試 薬 の 使 用 と生 成 す る 廃 棄 物 の 処 理 とい う課 題 が 解 決 さ れ,鍵 中 間 体11に 到 る 実 用 的 な 合 成 法 が 確 立 され た 。 鍵 中 間 体11か ら マ キ サ カ ル シ トー ル(1)へ の 光 一熱 異 性 化 工 程 は 高 収 率 と は 言 い 難 い も の の,実 質 的. に2工 程 と短 く,ま た 確 実 で あ る の で,当 面 の 生 産 的 要 求 に は 十 分 に 対 応 し て い る 。 こ の 間,1kwの 高 圧 水 銀 灯 の 使 用 下 に100gス ケ ー ル で の 反 応 の 実 現 を 目指 し て 生 産 性 の 向 上 を は か っ た が,ス ケ ー ル ア ップ に 伴 う装 置 の 不 備 な ど も あ り収 率 的 に は 従 来 の 水 準 に 留 ま っ て い る(Scheme5)5こ れ に 関 し て は 今 後 更 に 検 討 の 予 定 で あ る 。勉o一 「<
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・BAETHFHghvで ＼2引C maxacabito岡11 ノ HO＼22HO23 Scheme5 一 方 ,こ の エ ー テ ル 化 反 応 に 用 い る 臭 化 エ ポ キ シ ド20は 高 価 な 臭 化 プ レ ニ ル か ら合 成 さ れ,1之 の 間, 醒一 ク ロ ロ過 安 息 香 酸 伽 一CPBA)を ハ ロ ゲ ン化 溶 媒 中 で 使 用 せ ね ば な ら な か っ た 。 そ こ で 安 全 で 環 境 に や さ しい 大 量 合 成 法 の 開 発 を は か り,既 存 の 報 告 例 を も と に 検 討 し た 結 果,安 価 で 入 手 容 易 な2一 メ チ ル一3一ブ テ ン ー2一オ ー ル(24)を 用 い る キ ロ グ ラ ム ス ケ ー ル で 実 施 可 能 な1段 階 大 量 合 成 プ ロセ ス を 確 立 し た 。 す な わ ち,2一 メ チ ル ー3一ブ テ ン ー2一オ ー ル(24)を 水 酸 化 カ リ ウ ム 水 溶 液 中 で 臭 素 と反 応 させ,ハ イ ボ ブ ロ マ イ トの 生 成 とそ れ に 対 す る ア リル ア ル コ キ シ ド(25)の エ ポ キ シ ド結 合 の 形 成 を 伴 う 求 核 反 応 を 一 挙 に 行 い,高 収 率 で 臭 化 エ ポ キ シ ド20を 得 た(Scheme6)。 ,。;≧へ 24 Br2,KOH H20
