鉄欠乏性貧血ではその病態生理と鉄剤投与による反応 性は異なっているようで，二次性高血小板血症も認めら れている。今回，鉄欠乏性貧血の患者に鉄剤（シデフェ ロン）を静注したところ，貧血の改善と血小板減少がみ られ，投与を中止すると軽度貧血再増悪と血小板の増加 傾向が認められたので報告する。長期間の重症貧血およ び低酸素状態などでは erythropoietin に対する骨髄の赤 芽球や肝臓および脾臓の反応性は多様的なようでる。本 成績では血小板数と Hb 濃度は負相関，鉄剤投与量（回 数）と血小板減少率は正相関を示した。しかし，腎性貧 血患者への erythropoietin 投与時，貧血の改善は認めら れたが血小板への反応性は一定していなかった。これら は個々の病態において，thrombopoietic cytokines の各臓 器への感受性が異なっているためかも知れない。 鉄欠乏性貧血の治療は鉄剤の経口と静注投与があるが， 経口鉄剤投与禁忌の場合と不耐用性の場合には後者の静 注投与が適応となるとされている。さて，臨床的に，鉄 欠乏性貧血時には二次性高血小板血症をきたすことがあ り１‐４），その病態因子として erythropoietin（以下，EPO と略す）の関与が推察されているが２‐４），鉄剤静注より 見た血小板減少の検討は少ないようである。今回，９症 例において，シデフェロン投与経過中にその減少と中止 後，血小板の再増加を認めたので報告する。 対象および方法 対象は鉄欠乏性（小球性）貧血を示した１５歳∼４３歳の ９例（女 性８例，男 性１例）で あ る。症 例１，３∼８は 静注鉄剤として，シデフェロン１A（鉄として５０mg）を 週４∼５日間約３∼４週間投与，症例２は経口鉄剤（硫 酸鉄水和物）１錠／日服用後静注に変更，症例９は投与 開始８週まで２A／週，その後，中 止 す る１２週 ま で１A／ 週で経過観察した。なお，症例５は貧血再増悪のため２ 度の静注を行った。また，対象として経口鉄剤（硫酸鉄 水和物：５０mg／日））服用者（女性５例：１５．６±２．６歳）の 末梢血も比較検討した。検査項目は赤血球（×１０４／mm３）， Hb（g/dl），MCV［Ht（%）／赤血球数（１０６／μl）×１０）］，血 小板（×１０４／mm３）および白血球（／mm３）である。さ らに，血小板への EPO の関与が推察されるため，エポ エチンベータ（６０００IU）投与中の慢性腎不全による腎 性貧血患者３例の経過も観察し，また，副甲状腺機能亢 進症，高血圧に異食症を示した未治療鉄欠乏性貧血の７９ 歳（女性）の経過も検討した。なお，有意差検定は Stu-dent’s t test によった。 結 果 表１に全症例のシデフェロン静注前の臨床検査値を示 す。女性８例と男性１例で，若年者は陸上部員で４０歳以 上の女性は婦人科疾患を有していた。それらの末梢血の 平均値は赤血球３９９±３１（×１０４／mm３），Hb９．２±１．９（g／ dl），MVC７７．１±１１．７，血小板２６．７±６．０（×１０４／mm３）， 白血球５０２０±１４８１（／mm３）である。表２に今回対象とし た９例（症例５は再投与）の末梢血の投与前，投与後１ 週目∼４週目と中止後の臨床値を示す。鉄剤静注後，赤 血球，MCV と Hb は有意の漸増と血小板の有意の減少 が認められた。そのシデフェロン静注中止後，血小板の
症 例 報 告
鉄剤静注により血小板減少をきたした症例の臨床的検討
三
谷
裕
昭
三谷内科 （平成２３年１月２７日受付） （平成２３年３月７日受理） 四国医誌 ６７巻１，２号 ５９∼６４ APRIL２５，２０１１（平２３） ５９増加および赤血球と Hb の減少傾向がみられた。そこで， これら血小板の減少が経口鉄剤でも惹起されるかどうも 検討したが，３ヵ月間の経過では明らかな変化はみられ なかった（表３）。次に，３症例（症例２，５，９）の末梢 血の検査推移を表４に示す。症例２は陸上選手で経口鉄 剤服用にて十分貧血が改善しないため，MCV は正常で あったが鉄剤静注を開始したところ，３週後に血小板数 のみ減少が認められ，貧血の改善はみられず，軽度の MCV の低下をきたした。症例５は婦人科疾患を有する ４０歳代の女性であるが貧血著明なため２度の機会（経口 鉄剤不耐用性のため）に鉄剤静注すると２度とも貧血の 改善と逆に血小板の減少傾向が認められた。症例９は著 明な低色素性貧血の男性陸上部員で，１週２回投与で８ 週目まで貧血の改善と血小板の減少が見られたが，１週 １回投与とすると，血小板の増加と軽度の貧血増悪が中 止後まで認められた。図１に９症例経過中の各々の血小 板数と Hb 濃度の相関を示す。図の如く，相関係数 r＝ −０．４５６（p＜０．００１）の有意の負相関を認めた。さらに， 異食症「生米をたべる」を示す鉄欠乏性貧血の１症例の 経過（図２）を示す。貧血が高度になると「生米」を食 べる量が増加し，その経過の血小板と Hb 相関は r＝− ０．９０３と明らかな関係であった。図３に，各症例のシデ フェロン静注経過中 の 投 与 延 べ 回 数 と 血 小 板 減 少 率 （%）の相関を示す。鉄剤静注量との間に r＝＋０．５３２の有 表１ シデフェロン静注により血小板減少をきたした症例の検査所見 症例 年齢／性別 赤血球 Hb MCV 血小板 白血球 １ ２ ３ ４ ５‐１ ５‐２ ６ ７ ８ ９ １５／F １８／F ２７／F ４３／F ４３／F ４０／F １５／F １６／F １５／M ４１３ ３９７ ４４０ ３３２ ４１７ ４０２ ４３３ ３９６ ３８８ ３７１ １１．３ １１．１ ０．９ ６．８ ９．８ ８．５ ６．９ １１．１ ８．３ ７ ９０．３ ９３．２ ８７．３ ６７．５ ７６．７ ６８．７ ６１．４ ８８．１ ７１．６ ６５．８ １８．８ １９．６ ２９．１ ２５．７ ２４．９ ２１．３ ２７．１ ３６．９ ３４．３ ２９．１ ３９００ ４２００ ８１００ ３２００ ６０００ ６５００ ３７００ ４９００ ４７００ ５０００ ２４．２ ±１４．９ ３９９ ±３１ ９．２ ±１．９ ７７．１ ±１１．７ ２６．７ ±６．０ ５０２０ ±１４８１ 赤血球：１０４／mm３，Hb：g／dl，血小板：１０４／mm３，白血球：／mm３ MCV：Ht（%）／赤血球（１０６／μl）×１０ 表３ 経口鉄剤投与症例の末梢血検査値の推移 前 １ヵ月 ２ヵ月 ３ヵ月 赤血球（１０４／mm３） Hb（g／dl） MCV 血小板（１０４／mm３） 白血球（×１００／mm３） ４１５±３８ １１．８±１．４ ８５．０±９．２ ２５．２±５．０ ７３±１４ ４１６±６１ １２．０±０．７ ８６．８±５．４ ２５．３±５．５ ７０±１９ ４３４±５２ １２．０±１．４ ８６．２±６．２ ２６．５±６．５ ７２±１６ ４３５±６２ １２．２±１．１ ８６．１±５．２ ２４．８±６．７ ７１±１９ 表２ シデフェロン静注による末梢血検査値の推移 前 １週 ２週 ３週 ４週 中止後 No 赤血球（１０４／mm３） Hb（g／dl） MCV 血小板（１０４／mm３） 白血球（×１００／mm３） １０ ３９９±３１ ９．２±１．９ ７７．１±１１．７ ２６．７±６．０ ５０±１５ １０ ４１０±３１ １０．０±１．５ ８１．６±８．６ ２４．１±６．４ ５１±１２ １０ ４２４±３４ １０．７±０．８ ８２．３±７．８ ２２．８±６．５ ５３±１３ ８ ４４５±３９ １１．８±０．９ ８５．１±５．６＊＊ ２０．５±５．９ ５１±１１ ４ ４６５±２１＊＊ １２．６±１．２ ８６．３±３．０ １７．７±４．１＊ ５４±９ ６ ４３４±３６ １１．７±１．４ ８７．０±６．５ ２３．３±６．６ ５２±１４ *p＜０．０５ ＊＊p＜０．０１ 三 谷 裕 昭 ６０
意の正相関がみられた。なお，網状赤血球，血清鉄，フェ リチンおよび不飽和鉄結合能の経時的検索は十分施行し ていないが，急性中毒症状等を示した症例は認められな かった。また，３例の慢性腎不全による腎性貧血患者に 対し EPO 製剤を投与したが貧血の改善と血小板数との 間には一定の傾向はみられなかった（表５）。 図１ 鉄欠乏性貧血患者の血小板数と Hb 濃度との相関 図２ 貧血，高血圧，副甲状腺機能亢進症患者の Hb 濃度と血小板数 （７９歳，女性）異食症（生米を食べる）合併 表４ 症例２の経口剤と鉄剤静注後の末梢血検査値の推移 ０ １M ２M ０ １W ２W ３W 中止後 赤血球（１０４／mm３） Hb（g／dl） HCV 血小板（１０４／mm３） 白血球（/mm３） ３６６ １０．７ ９１．３ １８．５ ５０００ ３８７ １１．５ ９３．８ １８．５ ５０００ ３８３ １１．２ ９４．５ ２０．７ ４４００ ３９７ １１．１ ９３．２ １９．６ ４２００ ３７１ １０．９ ９１．１ １５．３ ４１００ ３６８ １０．８ ８９．７ １３．１ ４３００ ３６７ １０．４ ８９．４ １１．８ ３９００ ３６８ １１．２ ９１．３ １５．５ ３６００ 症例５‐１および５‐２の末梢血検査値の推移 ５‐１ ０ １W ２W 中止後 赤血球（１０４／mm３） Hb（g／dl） HCV 血小板（１０４／mm３） 白血球（/mm３） ４１７ ９．８ ７６．７ ２４．９ ６０００ ４３１ １０．４ ７８．４ ２３．９ ６１００ ４５３ １１．９ ８２．１ ２１．１ ７３００ ４２５ ９．２ ７５．１ ３０．１ ７７００ ５‐２ ０ １W ２W 中止後 赤血球（１０４／mm３） Hb（g／dl） HCV 血小板（１０４／mm３） 白血球（/mm３） ４０２ ８．５ ６８．４ ２１．３ ６５００ ４３１ ９．１ ７１．９ ２１．７ ４４００ ４６４ １０．８ ５７．５ １７．９ ４８００ ４６８ １１．８ ７４．６ ２０ ６４００ 症例９の末梢血検査値の推移（８W まで２A／W，１０∼１２W は１A／W） ０ ２W ４W ６W ８W １０W １２W 中止後 赤血球（１０４／mm３） Hb（g／dl） HCV 血小板（１０４／mm３） 白血球（/mm３） ３７１ ７ ６５．８ ２９．１ ５０００ ４２６ ８．４ ６８．３ ２７．１ ４６００ ４６９ ９．６ ７２．９ ２６．５ ４６００ ５４８ １２．５ ７６．５ ２３ ５２００ ５２９ １３．５ ８０．３ １７．９ ４５００ ４５５ １２．３ ８４ ２２．３ ７２００ ４５１ １３．３ ９０．７ ２５ ６０００ ４７８ １１．６ ８０．１ ２６．５ ５１００ 鉄剤静注と血小板減少 ６１
考 察 鉄剤静注により血小板減少をきたしたという報告２，５） と，鉄欠乏性貧血では二次性血小板増加症が認められて いるも１‐５），その病態成因は必ずしも明らかでない。Gross ら２）は高度の貧血では赤血球と血小板とも低下，Hb４∼ ９g／dl の貧血では両者は負相関を示しており，鉄剤 iv （im）にて投与５日に reticulocytes と血小板の増加を認 め，その後，血小板の減少を報告している。また，長谷 川ら５は婦人科疾患の鉄欠乏性貧血にシデフェロン静注 の報告をしているが，その詳細を検討すると血小板数と Hb の相関は r＝−０．４９２（n＝２５），Kukuら６）は r＝−０．１９２ （n＝６１５），著者の成績では r＝−０．４５６（p＜０．００１）と有 意の負相関を示し，Gross ら２）の報告と同様である。ま た，長谷川らの報告５）ではシデフェロン静注投与後に ６４％の頻度に前値より血小板は低下している。だだし， ２５例の血小板数の変 化 は２９．２±１０．０か ら２６．４±７．８（× １０４／mm３）で有意ではなかったが，１６例の血小板低下群 図３ シデフェロン投与回数と血小板減少率との相関関係 表５ 慢性腎不全症例‐１ ７８歳男性：糖尿病性腎不全，高血圧 ０W １W ２W ３W １M ２M ３M 赤血球（１０４／mm３） Hb（g／dl） 血小板（１０４／mm３） BUN（mg／dl） Creatinine（mg／dl） ２５６ ７．８ ２７．６ ８２ ５．１ ２６７ ８．５ ２５．３ ９０ ６．２ − − − − − ３０１ ９．５ ２３．２ ８６ ６．７ ３０７ ９．４ ２１．９ ９１ ６．７ ３４３ １０．７ ２３．３ − − ２９６ ８．４ １９．８ １０８ ７．６ エポジン 皮下注 １A／１W １A／１W １A／１W １A／１M １A／１M １A／１M
慢性腎不全症例‐２ ７３歳女性：糖尿病性腎不全，高血圧，高脂血症 ０W １W ２W ３W ４W ５W ６W 赤血球（１０４／mm３） Hb（g／dl） 血小板（１０４／mm３） BUN（mg／dl） Creatinine（mg／dl） ２０７ ６ １０．４ ５５ ２．１ ２４６ ７ １５．７ ３３ ３．２ ２５５ ７．４ １５．８ ３５ ２．４ ２８６ ８．８ １７ − − − − − − − ３５４ １０．８ ２３．６ ５５ １．９ ３６４ １１．３ １３．５ ４０ ２．５ エポジン 皮下注 ２A／１W ２A／１W ２A／１W １A／１W １A／１W １A／１W
慢性腎不全症例‐３ ７４歳女性：慢性腎炎 ０W １W ２W ３W ４W ５W 赤血球（１０４／mm３） Hb（g／dl） 血小板（１０４／mm３） BUN（mg／dl） Creatinine（mg／dl） ２４４ ８．４ ２０．１ ４２ ５ ２６３ ９．２ ２４．９ − − ２６６ ９．２ １９．４ − − ２７４ ９．８ ２０．２ − − ２８６ １０ ２０．５ ４５ ４．８ ２７１ ９．６ ２１．８ − − エポジン 皮下注 ２A／１W ２A／１W ２A／１W ２A／１W １A/W
三 谷 裕 昭 ６２
の そ れ は３１．８±１１．３か ら２２．０±５．９（×１０４／mm３）と 有 意の低下（p＜０．０１）を示していた。また，鉄剤静注総 量 と 血 小 板 減 少 率（%）は r＝＋０．５１８（p＜０．００１），著 者の成績でも r＝＋０．３６１（p＜０．０１），さらに，静注回数 と血小板減少率のそれは r＝＋０．５３２（p＜０．００１）であり， シデフェロン静注と血小板減少との関連が示唆された。 これらの所見は，経口鉄剤投与群では明らかな臨床的変 化は認められず，本剤静注の影響と考えられるが，症例 ９のように投与量と投与間隔の間に問題があるかもしれ ない。事実，本剤投与を中止すると，軽度の貧血の再増 悪と血小板数の増加が認められた。すなわち，血小板数 は１７．７±４．１から２３．３±６．６（×１０４／mm３）となった（表２）。 次に，鉄剤投与の代謝の観点から見てみると，シデフェ ロンの組成はデキストリン及びクエン酸を配位した水酸 化第二鉄の高分子錯体である。これらからみて，添加物 単独では血小板減少を惹起するとは考えにくく，鉄剤静 注による生体の二次反応が考えられる。一般的に，静脈 内に投与された鉄は網内系組織である肝臓，脾臓および 骨髄にすばやく取り込まれ，組織重量当たりでは脾臓の 取り込みが最も多く，投与鉄剤としては骨髄と肝臓に ９０％移行しているようである１，７）。従って，鉄剤を静注 すると各網内系機能は亢進しており，名加ら７）のラット の実験系では肝臓のクッパー細胞への鉄取り込みは血中 鉄消失時間に反映されるとしている。現在では erythro-poietin（EPO）と thrombopoetin（TPO）の作用が重要 視されている８‐１３）。しかし，今回の臨床成績において， EPO 投与腎性貧血患者ではその反応には多様性がみら れた。Loo ら３）ラットの実験で高容量 EPO 投与では血 小板減少を示し，Akan ら４）は鉄欠乏性貧血患者の throm-bopoietic cytokine を検討しているが，鉄剤投与で TPO には変化がなかったが，EPO レベルは治療後に有意の 低下を報告している。また，臨床的には，著明な鉄欠乏 性貧血と血小板増加症の患者で網膜静脈血栓症が報告８） されている。すなわち，鉄欠乏性貧血により誘導された 高 EPO 血症が鉄剤投与により，その貧血が改善し，EPO により刺激されていた megakariocytopoiesis がなくなり， 相対的高血小板血症が減少現象を示したと推察される。
他方，Tsukada ら９）は splenectomized mice では EPO 投与により dose response 的に末梢血小板数および骨髄 megakariocyte の増加を認め，intact mice にはその効果 がみられないと報告している。Grossi ら１０）も spleen cell-conditioned mediumと EPO の相互性の関与を推察してい る。また，McDonald ら１１）は大量急性 EPO 投与と短期
間の低酸素状態は血小板数を増やすが，長期間の低酸素 状況では血小板減少をきたすとし，この現象をerythrocyte と magakariocyte の precursor cell competition（stem-cell competition）としている１１）。従って，高度の鉄欠乏性貧 血と長期間の相対的 hypoxia があると鉄剤静注の急性の 反応性は各々異なると考えられる１１‐１３）。それらは，慢性 腎不全３症例や症例２（血小板のみ減少）と Gross ら２） が示した高度貧血と軽度貧血の場合など，thrombopoeitic cytokine の１２）megakariocyte への影響に多様性を生じて いるかもしれない。 （本論文は阿南医師会症例報告会および阿南医報 No １６２，２５‐２９，２０１０において発表した。） 謝 辞 本論文作成にあたり，日本臓器 名加富紫生氏のご協 力ご指導に深謝致します。 文 献 １）新津洋司郎，加藤淳二：血液疾患診療マニュアル． 鉄欠乏性貧血．日医会誌（特別号），１２４：１４０‐１４５，２０００ ２）Gross, S., Keefer, V., Newman, A. J. : The platelets in
iron-deficiency anemia. I. The response to oral and parenteral iron. Pediatrics,３４：３１５‐３２３，１９６４ ３）Loo, M., Beguin, Y. : The effect of recombinant
hu-man erythropoietin on platelet counts is strongly modulated by the adequacy of iron supply. Blood, ９３：３２８６‐３２９３，１９９９
４）Akan, H., Guven, N., Aydogdu, I., Arat, M., et al. : Thrombopoietic cytokines in patients with iron defi-ciency anemia with or without thrombocytosis. Acta. Haemotol.,１０３：１５２‐１５６，２０００
５）長谷川博之，平井博，杉本修：産婦人科領域におけ る鉄欠乏性貧血に対するフェリコンの治療成績．基 礎と臨床，９：９６‐１００，１９７５
６）Kuku, I., Kaya, E., Yologlu, S., Gokdeniz, R. : Platelet counts in adults with iron deficiency anemia. Platelet, ２０：４０１‐４０５，２００９ ７）名加富紫生，岡田裕子，満田賢二，小池康司，他： ラットにおけるフェリコンおよび３種の静注用鉄剤 の血漿中消失とクッパー細胞への取り込み．腎と透 析，６０：１５９‐１６４，２００６ 鉄剤静注と血小板減少 ６３
８）Nagai, T., Komatsu, N., Sakata, Y., Miura, Y., et al. : Iron deficiency anemia with marked thrombosis com-plicated by central retinal vein occlusion. Int. Med., ４４：１０９０‐１０９２，２００５
９）Tsukada, J., Misago, M., Kikuchi, M., Sato, T., et al. : The effect of high doses of recombinant human erythropoietin on megakaryocytopoiesis and plate-let production in splenectomized mice. Br. J. Haematol., ７６：２６０‐２６８，１９９０
１０）Grossi, A., Vannucchi, A. M., Rafanelli, D., Rossi, F. P., et al.: Recombinant human erythropoietin has little influence on magakaryocytopoiesis in mice. Br. J.
Haematol.,７１：４６３‐４６８，１９８９
１１）McDonald, T. P., Clift, R. E., Cottrell, B. M. : Large, chronic doses of erythropoietin cause thrombocy-topenia in mice. Blood,８０：３５２‐３５８，１９９２
１２）Beguin, Y. : Erythropoietin and platelet production. Haematol.,８４：５４１‐５４７，１９９９
１３）McDonald, T. P., Cottrell, B. M., Steward, S. A., Clift, R. E., et al. : Comparison of plaetet production in two strains of mice with different model megakaryocyte DNA ploidies after exposure to hypoxia. Exp. Hematol., ２０：５１‐５６，１９９２
Clinical study on patients to be have caused thrombocytopenia by intravenous iron
administration
Hiroaki Mitani
Mitani Clinic, Anan-shi, Tokushima, Japan
SUMMARY
Recently it was reported that the pathogenesis and the responsibility to patients with iron defi-ciency anemia by iron medicine administrations were differently indicated respectively. What’s more there were recognized the various responses for bone marrow on secondary hyperthrombo-cytosis to depend on iron deficiency anemia. This time, in a reverse way, it was admitted the im-provement of iron deficiency and thrombocytopenia, besides the discontinuance of iron administra-tions were slightly woken out of the aggravation of iron deficiency anemia and increased thrombo-cyte. The responsibility of erythropoietin to target organs were differentiated by the situations of severe anemia, the durations of hypoxia and complicated diseases. The diversity of it’s responsi-bility to bone marrow, liver and spleen were admitted, moreover on this results of iron administra-tion for iron deficiency anemia peripheral blood platelet and blood Hb concentraadministra-tion was negative correlation, but that’s decreasing rate（%）and iron administration dose was positive correlation. While on the patients with renal failure erythropoietin administration were not uniformed in counts of platelet and Hb concentration.
On these effects it was thought that each of the pathogenesis and the responsibility of throm-bopoietic cytokines to target organs were disagreed respectively.
Key words :iron deficiency anemia, thrombocytopenia, erythropoietin
三 谷 裕 昭 ６４
