レスピア静注・経口液 60mg
第 2 部（モジュール 2）
2.6 非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.4 薬物動態試験の概要文
目次 2.6.4 薬物動態試験の概要文 ... 3 2.6.4.1 まとめ ... 3 2.6.4.2 分析方法及び試験材料 ... 7 2.6.4.2.1 分析方法 ... 7 2.6.4.2.2 試験材料 ... 7 2.6.4.3 吸収 ... 9 2.6.4.4 分布 ... 10 2.6.4.4.1 組織内濃度 ... 10 2.6.4.4.2 全身オートラジオグラム ... 11 2.6.4.4.3 幼若動物と成熟動物における分布の差異... 13 2.6.4.4.4 胎盤通過性 ... 14 2.6.4.4.5 タンパク質結合性 ... 16 2.6.4.5 代謝 ... 16 2.6.4.5.1 代謝経路 ... 16 2.6.4.5.2 代謝物 ... 17 2.6.4.5.3 代謝活性の生後変化 ... 18 2.6.4.6 排泄 ... 19 2.6.4.6.1 尿、糞及び呼気中排泄 ... 19 2.6.4.6.2 乳汁移行性 ... 20 2.6.4.7 薬物動態学的薬物相互作用 ... 21 2.6.4.7.1 薬物代謝酵素誘導 ... 21 2.6.4.7.2 カフェインによって影響を受ける薬物... 22 2.6.4.7.3 カフェインの代謝に影響する薬物... 22 2.6.4.8 考察 ... 23
略語一覧
略語 内容
AAMU 5-acetylamino-6-amino-3-methyluracil
AC acetone
AUC 血中濃度-時間曲線下面積 (area under the blood concentration time
curve) Ca カフェイン (caffeine) [14C]-CO 2 14C 標識二酸化炭素 Cl クリアランス (clearance) Cmax 最高血漿中濃度
CNS 中枢神経系 (central nervous system)
cpm counts per minute
CSF 脳脊髄液 (cerebrospinal fluid) CYP チトクローム P450 (cytochrome P450) 1,7-DAU 6-amino-5-(N-formylmethylamino)-3-methyluracil 3,7-DAU 6-amino-5-(N-formylmethylamino)-1-methyluracil 1,3,7-DAU 6-amino-5-(N-formylmethylamino)-1,3-dimethyluracil DEX dexamethasone
dpm disintegrations per minute
FMO flavin –containing monooxygenase
フラビン含有モノオキシゲナーゼ
[3H,14C]-カフェイン 3H,14C 二重標識カフェイン
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
(high performance liquid chromatography)
iv 静脈内
Km ミカエリス定数
MC 3-methylcholanthrene
min 分 (minute)
1MU 1-methyluric acid
13MU 1,3-dimethyluric acid
17MU 1,7-dimethyluric acid
137MU 1,3,7-trimethyluric acid
n 例数
NADPH nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
PB phenobarbital PBS リン酸緩衝生理食塩液 (phosphate-buffered saline) po 経口 PX paraxanthine T1/2ab 吸収半減期 T1/2 消失半減期 TB theobromine 138TMA 1,3,8-trimethylallantoin TP theophylline Vd 分布容積 Vmax 酵素の最大初速度
2.6.4 薬物動態試験の概要文
レスピア静注・経口液 60 mg（以下、「本剤」）は、3 mL中にカフェインクエン酸塩60 mgを 含有する、静注及び経口のいずれも投与可能な、バイアル入りの水溶性の無菌製剤である。本 剤は、米国においてBen Venue Laboratories Inc（ベン ベニュー ラボラトリーズ）が製造 販売している製剤と であることから、当該会社が米国において承認申請の際に提出した資 料 [1999年9月承認] に、適切な公表論文の精査を加えれば、本剤の薬物動態評価は可能と考 えたため、新たな試験は実施しなかった。
薬物動態試験成績については、Ben Venue Laboratories Incより提供を受けた米国における 申請資料と、文献検索[PubMed; 検索式（Caffeine Pharmacokinetics Animals）]により検索 した論文の中から試験目的、試験方法、使用された実験動物種などを考慮し選定したものをCTD 様式に編集して参考資料とした。
2.6.4.1 まとめ
吸収 ① ラット及びウサギに[1-methyl-14C]-カフェインを 25 mg/kg 単回経口投与したとき、カフェ インの吸収半減期は 1 時間以内であり、カフェインの経口吸収は速やかであった。また、血漿 中カフェインの消失半減期は、ラットで 2.8 時間、ウサギでは 3.7 時間であり、いずれの動物 においても血漿からの消失は速やかであった。 ② 成熟動物と幼若動物の薬物動態パラメーターを比較すると、イヌ及びウサギのいずれにおい ても血漿中カフェインの消失半減期は成熟動物の方が幼若動物よりも短く、見かけの分布容積 は幼若動物の方が、また総クリアランスは成熟動物の方がそれぞれ大きかった。 分布 ① マウスに[3H,14C]-カフェインを 25 mg/kg 単回経口投与したとき、投与後 5 分のすべての組 織中に[14C]放射能が認められ、その放射能の大部分がカフェインと考えられた。［14C］由来の 放射能は肝臓及び脾臓では投与後 5 分に最高値を示したが、他の組織では投与後 30～60 分に 最高値を示し、その後、[14C]由来の放射能は、いずれの組織においても速やかに減少し、投 与後 24 時間では最高値の約 1/8～1/30 まで低下した。組織中カフェインの消失は脳で最も遅 く、投与後 3 時間において[14C]由来の放射能の約 69％がカフェインであった（その他の組織 は約 26～44％）。 ② 雄マウス（有色）に[1-methyl-14C]-カフェイン 又は[2-14C]-カフェインを 0.7 又は 11 mg/kg 単回静脈内投与し、投与後 0.1、0.33、1、3、9 及び 24 時間の全身オートラジオグラムを作製 し生体内分布について検討した。 いずれの[14C]-カフェインを静脈内投与したときも、嗅覚器上皮、腎臓、肝臓、涙腺、消化 管、消化管内容物及びメラニン組織に放射能の分布が認められた。[1-methyl-14C]-カフェイ ンを投与したときにのみ、骨髄、唾液腺、膵臓、胸腺、及び脾臓に放射能の分布が認められ、 1-methyl 基の有無が組織への分布に影響するものと推察された。③ 新生児及び成熟のイヌにカフェインを 50 mg/kg 単回静脈内投与したとき、投与後 3 時間に おいて、新生児イヌの骨格筋及び脳中に成熟イヌのそれよりも高いカフェイン濃度を示す傾向 が認められた。投与後 10 時間においては、新生児イヌのすべての組織中に成熟イヌ組織より も高いカフェイン濃度が認められた（P<0.01）。投与後 36 時間では、新生児イヌの腎臓、脳及 び骨格筋中に、投与後 10 時間の成熟イヌのそれらよりも高濃度のカフェインが残留する傾向 が認められた。 ④ 妊娠 20 日目のラットにカフェインを 5 mg/kg 単回経口投与したとき、検討した母獣及び胎 児の体液及び組織のいずれにおいてもカフェインが検出された。母獣血漿、胎盤、羊水及び胎 児血液中の最高カフェイン濃度は同程度であった。また、母獣血漿、胎盤、羊水、胎児血液、 胎児肝臓及び胎児腎臓中に、主要代謝物である dimethylxanthine 代謝物（paraxanthine、 theobromine、theophylline）が認められた。 妊娠 12 日目のラットにカフェインを 80 mg/kg 単回経口投与したとき、投与後 24 時間の母 獣血液、羊水及び胎児中にカフェイン及びその主要代謝物である dimethylxanthine 代謝物 （paraxanthine、theobromine、theophylline）が認められた。 ⑤ カフェインのタンパク質結合率は、成熟ウサギ血清で 24.2％、幼若ウサギ血清で 11.6％で あった。また、主要代謝物である paraxanthine、theobromine 及び theophylline の成熟ウサ ギ血清との結合率は、それぞれ 65.7％、8.0％及び 61.6％であった。 代謝 ① ラット、マウス、ハムスター及びウサギのいずれの動物においても主要代謝経路は N-脱メ チル化及び C-8 位での酸化代謝であった（theophylline、paraxanthine、theobromine、 1,3,7-trimethyluric acid 等）。これらの代謝反応には、主に CYP1A2、CYP3A 及びフラビン含 有モノオキシゲナーゼ（FMO）が関与した。 ② ラット肝臓切片を用いてカフェイン代謝活性の生後変化について比較した。カフェイン代謝 活性は、１日齢で最も低く、21 日齢で最高値を示し、その後、成獣レベルに減少した。 排泄 ① ラット、マウス及びハムスターに[1-methyl-14C]-カフェインを 4 mg/kg 単回経口投与した とき、投与後 48 時間までの尿中に、いずれの動物においても投与放射能の大部分が排泄され （平均 67～70％）、カフェインの主要排泄経路は尿中排泄と考えられた。糞中には投与量の平 均 3.8～5.7％が排泄された。また、ラット、マウス及びハムスターの呼気中に、それぞれ投 与量の平均 20.6％、13.9％及び 15.3％の[14C]-CO 2が排泄された。 ② 生後 2、7 及び 35 日齢のイヌに[1-methyl-14C]-カフェインを 50 mg/kg 単回経口投与したと きの尿中累積排泄率を測定した。放射能の尿中排泄率は、61～92％であり、生後日齢の増加に 伴い尿中への排泄は増加した。一方、未変化カフェインの尿中排泄率は、2 日齢で約 17％と最 も高く、35 日齢では約 5～6％と生後日齢の増加に伴い低下した。 ③ 出産後 17～22 日の授乳中ウサギにカフェインを 5 mg/kg 単回静脈内投与したとき、カフェ イン及び代謝物の乳汁中への移行が認められた。乳汁中へのカフェインの移行は速やかで、乳
汁中カフェイン濃度及びその動態は血清中カフェインのそれと近似した。一方、主要代謝物で ある dimethylxanthine 代謝物（paraxanthine、theobromine、theophylline）の乳汁中濃度は 血清中濃度より低い傾向を示した。 薬物相互作用 ① カフェインは反復投与によって CYP1A2 及び CYP2B 分子種が介在する肝ミクロソーム薬物代 謝酵素活性を誘導した（薬物代謝酵素誘導）。 ② カフェインは反復投与によってカフェイン自身の代謝を亢進した（自己代謝誘導）。 ③ カフェインの主要代謝経路である N-脱メチル化及び C-8 位での酸化代謝には主に CYP1A2 及
び CYP3A の CYP 分子種が関与し、また、カフェインは反復投与によって CYP1A2 及び CYP2B を 誘導する。これらの CYP 分子種によって代謝される薬物等は、カフェインとの併用によって代 謝が抑制又は増強され、薬理活性や生理活性が変動することが考えられる。
④ 代謝に CYP1A2 及び CYP3A が関与する薬物及びこれらの CYP 分子種の活性を阻害及び誘導す る薬物は、カフェインの代謝を抑制又は促進し、カフェインの血中濃度を上昇又は低下させ、 カフェインの薬理活性や生理活性を増強又は減弱させることが考えられる。 試験成績一覧表 試 験 試験目的 動物種 被験物質 試験結果 CTD の 記載箇所 経 口 投 与 試 験 ラット ウサギ [1-methyl-14C] -カフェイン ラット及びウサギに[1-methyl-14C]-カフェインを 25 mg/kg 経口投 与したとき、カフェインの吸収半減期は 1 時間以内であり、カフェ インの経口吸収は速やかであった。また、血漿中カフェインの消失 半減期は、ラットで 2.8 時間、ウサギでは 3.7 時間であり、いずれ の動物においても血漿中からの消失は速やかであった。 4.2.2.2-1 参 吸 収 成 熟 動 物 と 幼 若 動 物 の 比較試験 イヌ ウサギ カフェイン 成熟動物と幼若動物の薬物動態パラメーターを比較すると、イヌ及 びウサギのいずれにおいても血漿中カフェインの消失半減期は成熟 動物の方が幼若動物よりも短く、見かけの分布容積は幼若動物の方 が、また総クリアランスは成熟動物の方がそれぞれ大きかった。 4.2.2.2-2 参 4.2.2.2-3 参 組織内濃度 マウス [3H,14C]- カ フ ェイン マウスに[3H,14C]-カフェインを 25 mg/kg 経口投与したとき、投与後 5 分のすべての組織に[14C]由来の放射能が認められ、その放射能の 大部分がカフェインと考えられた。[14C]由来の放射能は肝臓及び脾 臓では投与後 5 分で最高値を示したが、他の組織では投与後 30～60 分に最高値を示し、その後[14C]由来の放射能は、いずれの組織にお いても速やかに減少し、投与後 24 時間では最高値の約 1/8～1/30 まで低下した。組織におけるカフェインの消失は脳で最も遅く、投 与後 3 時間において[14C]由来の放射能の約 69％がカフェインであっ た(その他の組織は約 26～44％)。 4.2.2.3-3 参 全 身 オ ー ト ラ ジ オ グ ラ フィー マウス [1-methyl-14C] - 又 は [2-14 C]-カフェイン 雄マウスに[1-methyl-14C]-カフェイン 又は[2-14C]-カフェインを 0.7 又は 11 mg/kg 静脈内投与し、投与後 0.1、0.33、1、3、9 及び 24 時間の全身オートラジオグラムを作製し生体内分布について検 討した。 いずれの[14C]-カフェインを静脈内投与したときも、嗅覚器上皮、 腎臓、肝臓、涙腺、消化管、消化管内容物及びメラニン組織に放射 能の分布が認められた。[1-methyl-14C]-カフェインを投与したとき にのみ、骨髄、唾液腺、膵臓、胸腺、及び脾臓に放射能の分布が認 められ、1-methyl 基の有無が組織への分布に影響するものと推察さ れた。 4.2.2.3-4 参 分 布 成 熟 動 物 と 幼 若 動 物 の イヌ カフェイン 新生児及び成熟のイヌにカフェインを 50 mg/kg 単回静脈内投与した とき、投与後 3 時間において、新生児イヌの骨格筋及び脳中に成熟 4.2.2.3-5 参
比較試験 イヌのそれよりも高いカフェイン濃度を示す傾向が認められた。投 与後 10 時間においては、新生児イヌのすべての組織中に成熟イヌ組 織よりも高いカフェイン濃度が認められた(P<0.01)。投与後 36 時間 では、新生児イヌの腎臓、脳及び骨格筋中に、投与後 10 時間の成熟 イヌのそれらよりも高濃度のカフェインが残留する傾向が認められ た。 胎盤 通過性 ラット カフェイン 妊娠 20 日目のラットにカフェインを 5 mg/kg 単回経口投与したと き、検討した母獣及び胎児の体液及び組織のいずれにおいてもカフ ェインが検出された。母獣血漿、胎盤、羊水及び胎児血液中の最高 カフェイン濃度は同程度であった。また、母獣血漿、胎盤、羊水、 及び胎児血液、 胎児肝臓 及び 胎児腎臓中に、 主要代謝 物で ある dimethylxanthine 代 謝 物 (paraxanthine 、 theobromine 、 theophylline)が認められた。 妊娠 12 日目のラットにカフェインを 80 mg/kg 単回経口投与したと き、投与後 24 時間の母獣血液、羊水及び胎児中にカフェイン及びそ の 主 要 代 謝 物 で あ る dimethylxanthine 代 謝 物 (paraxanthine 、 theobromine、theophylline)が認められた。 4.2.2.3-6 参 4.2.2.3-7 参 タ ン パ ク 質 結合 ウサギ血清 カフェイン paraxanthine、 theobromine theophylline カフェインのタンパク質結合率は、成熟ウサギ血清で 24.2％、幼若 ウ サ ギ 血 清 で 11.6 ％ で あ っ た 。 ま た 、 主 要 代 謝 物 で あ る paraxanthine、theobromine 及び theophylline の成塾ウサギ血清と の結合率は、それぞれ 65.7％、8.0％及び 61.6％であった。 4.2.2.3-8 参 代謝経路 ラット マウス ハムスター ウサギ カフェイン ラット、マウス、ハムスター及びウサギのいずれの動物においても 主要代謝経路は N-脱メチル化及び C-8 位での酸化代謝であった (theophylline、paraxanthine、theobromine、1,3,7-trimethyluric aciｄ等)。これらの代謝反応には、主に CYP1A2、CYA3A 及びフラビ ン含有モノオキシゲナーゼ(FMO)が関与した。 4.2.2.4-1 ～ 8 参 代 謝 生後変化 ラット 肝臓切片 カフェイン ラット肝臓切片を用いてカフェイン代謝活性の生後変化について比 較した。カフェイン代謝活性は、１日齢で最も低く、21 日齢で最高 値を示し、その後、成獣レベルに減少した。 4.2.2.4-9 参 尿 、 糞 及 び 呼気中排泄 ラット マウス ハムスター [1-methyl-14C] -カフェイン ラット、マウス及びハムスターに[1-methyl-14C]-カフェインを 4 mg/kg 単回経口投与したとき、投与後 48 時間には尿中にいずれの動 物においても投与放射能の大部分が排泄され(平均 67～70％)、カフ ェインの主要排泄経路は尿中排泄と考えられた。糞中には投与量の 平均 3.8～5.7％が排泄された。また、ラット、マウス及びハムスタ ーの呼気中に、それぞれ投与量の 20.6±0.8％、13.9±0.9％及び 15.1±1.5％の[14C]-CO 2が排泄された。 4.2.2.5-1 参 成 熟 動 物 と 幼 若 動 物 の 比較試験 イヌ [1-methyl-14C] -カフェイン 生後 2、7 及び 35 日齢のイヌに[1-methyl-14C]-カフェインを 50 mg/kg 単回経口投与したときの尿中累積排泄率を測定した。放射能の尿中 回収率は、61～92％であり、生後日齢の増加に伴い尿中排泄は増加 した。一方、未変化カフェインの尿中排泄率は、2 日齢で約 17％と 最も高く、35 日齢では約 5～6％と生後日齢の増加に伴い低下した。 4.2.2.5-2 参 排 泄 乳汁 移行性 ウサギ カフェイン 出産後 17～22 日の授乳中ウサギにカフェインを 5 mg/kg 静脈内投与 したとき、カフェイン及び代謝物の乳汁中への移行が認められた。 乳汁中へのカフェインの移行は速やかで、乳汁中カフェイン濃度及 びその動態は血清中カフェインのそれと近似した。一方、主要代謝 物である dimethylxanthine 代謝物(paraxanthine、theobromine、 theophylline)の乳汁中濃度は血清中濃度より低い傾向を示した。 4.2.2.5-3 参
肝 薬 物 代 謝 酵 素の誘導 カフェインは反復投与によって CYP1A2 及び CYP2B 分子種が介在する 肝ミクロソーム薬物代謝酵素活性を誘導した。 カフェインは反復投与によってカフェイン自身の代謝を亢進した (自己代謝誘導) 4.2.2.6-1 参 4.2.2.6-2 参 カ フ ェ イ ン に よ っ て 影 響 を 受ける薬物 カフェインの主要代謝経路である N-脱メチル化及び C-8 位での酸化 代謝には主に CYP1A2、CYP3A 及び CYP2B の CYP 分子種が関与し、ま た、カフェインは反復投与によって CYP1A2 及び CYP2B を誘導する。 これらの CYP 分子種によって代謝される薬物等は、カフェインとの 併用によって代謝が抑制又は増強され、薬理活性や生理活性が変動 することが考えられる。 4.2.2.6-1 参 4.2.2.6-2 参 4.2.2.6-3 参 4.2.2.6-4 参 薬 物 動 態 学 的 薬 物相互作用 カ フ ェ イ ン の 代 謝 に 影 響 す る薬物
代謝に CYP1A2、CYP3A 及び CYP2B が関与する薬物及びこれらの CYP 分子種の活性を阻害及び誘導する薬物は、カフェインの代謝を抑制 又は促進し、カフェインの血中濃度を上昇又は低下させ、カフェイ ンの薬理活性や生理活性を増強又は減弱させることが考えられる。 4.2.2.6-5 参
2.6.4.2 分析方法及び試験材料
2.6.4.2.1 分析方法 概要表に記載した。 2.6.4.2.2 試験材料 (1) 標識化合物 ① 標識位置 標識化合物 標識位置 [1-methyl-14C]-カフェイン [2-14C]-カフェイン [3H,14C]-カフェイン 標識位置の記載はない ② 標識化合物の比活性 概要表中に記載した。 (2) 被験物質及び代謝物 被験物質 1,3,7-Trimethyl xanthine (カフェイン) 代謝物 1,3-Dimethylxanthine (Theophylline) N N N N H3C CH3 O CH3 O * N N N N H3C CH3 O CH3 O *1,7-Dimethylxanthine (Paraxanthine) 3,7-Dimethylxanthine (Theobromine) 1-Methylxanthine 3-Methylxanthine 7-Methylxantine 1-Methyluric acid 3-Methyluric acid 7-Methyluric acid 1,3-Dimethyluric acid 1,7-Dimethyluric acid 3,7-Dimethyluric acid 1,3,7-Trimethyluric acid 1,3,8-Trimethylallantoin 6-Amino-5-(N-formylmethylamino) -3-methyluracil (1,7-DAU) 6-Amino-5-(N-formylmethylamino) -1-methyluracil (3,7-DAU) 6-Amino-5-(N-formylmethylamino) -1,3-dimethyluracil (1,3,7-DAU)
2.6.4.3 吸収
（添付資料 4.2.2.2-1～3 参） ラット及びウサギに[1-methyl-14C]-カフェインを 25 mg/kg 経口投与したときの薬物動態パ ラメーターを表 2.6.4.3-1 に示した。カフェインの吸収半減期は 1 時間以内であり、カフェイ ンの経口吸収は速やかであった。血漿中カフェインの消失半減期は、ラットで 2.8 時間、ウサ ギでは 3.7 時間であり、いずれの動物においても血漿中からの消失は速やかであった。また、 放射能の吸収はカフェインと同様に速やか[吸収半減期：0.1 時間（ラット）、0.7 時間（ウサギ）] であったが、消失半減期は、ラットで 5.4 時間、及びウサギで 11 時間であり、消失はカフェイ ンよりも遅延した。 表 2.6.4.3-1 ラット及びウサギに[1-methyl-14C]-カフェインを 25 mg/kg 経口投与したときの 薬物動態パラメーター ラット ウサギ 薬物動態パラメーター カフェイン 放射能 カフェイン 放射能 T1/2 (時間) 2.8 5.4 3.7 11 T1/2ab (時間) 0.1 0.1 0.7 0.7 Cmax (μg/mL) 18 - 22 - T1/2：消失半減期、T1/2ab：吸収半減期、Cmax：最高血漿中濃度 新生児（1 日齢）、幼若（7、14、30～45 日齢)及び成熟イヌにカフェインを 50 mg/kg、また 幼若（生後 19～21 日）及び成熟ウサギにカフェインを 5 mg/kg をそれぞれ静脈内投与したとき の血漿中カフェイン濃度を測定した。薬物動態パラメーターを表 2.6.4.3-2 に、また、血漿中 カフェイン濃度推移及び消失半減期の生後変化を図 2.6.4.3-1 にそれぞれ示した。成熟動物と 幼若動物の薬物動態パラメーターを比較すると、イヌ及びウサギのいずれにおいても血中カフ ェインの消失半減期（T1/2）は成熟動物の方が幼若動物よりも短く、見かけの分布容積（Vd）は 幼若動物の方が、また総クリアランス（Cl）は成熟動物の方がそれぞれ大きかった。これらの ことから、カフェインの薬物動態は、生後発達にともない変動するものと推察された。 表 2.6.4.3-2 カフェインを成熟、幼若及び新生児イヌに 50 mg/kg 又は成熟及び幼若ウサギに 5 mg/kg それぞれ静脈内投与したときの薬物動態パラメーター イヌ ウサギ 成熟 生後 1 日 生後 7 日 成熟 生後 19～21 日 薬物動態 パラメーター n=6 n=9 n=13 n=10 n=10 T1/21) (時間) 6.66±0.85 47.6±5.4 24.1±2.0 2.6±1.5 9.4±3.9* Vd2) (L/kg) 0.78±0.05 0.94±0.03 0.84±0.04 0.68±0.064) 0.83±0.074)* Cl3)(mL/kg/分) 1.38±0.15 0.28±0.07 0.44±0.05 3.83±1.94 1.14±0.80* 平均値±SD 1):消失半減期、2)：見かけの分布容積、3)：総カフェインの全身クリアランス、4)：定常状態における見か けの分布容積、*:成熟ウサギと幼若ウサギ間の有意差（P<0.05、対応のない t 検定）(A) (B) 図 2.6.4.3-1 種々の生後日齢のイヌにカフェインを 50 mg/kg 静脈内投与したときの 血漿中カフェイン濃度推移(A)及び消失半減期(B) (A):生後１日齢 (●)、生後 7 日齢 (□)、生後 14 日齢 (▲)、生後 45 日齢 (○) (B)における各プロットは個々の動物における半減期。
2.6.4.4 分布
2.6.4.4.1 組織内濃度 （添付資料 4.2.2.3-1～3 参） カフェインは全身組織に広く分布し、組織分布は、組織の水分含量に比例すると報告されて いる。 マウスに[3H,14C]-カフェインを 25 mg/kg 経口投与し、脳、心臓、腎臓、肝臓、肺、脾臓、睾 丸、筋肉、血漿及び赤血球への分布について検討した。組織中[14C]由来の放射能及びカフェイ ンの分布を投与量に対する百分率（％）で表 2.6.4.4.1 に示した。投与後 5 分ではすべての組 織において[14C]由来の放射能が認められ、その放射能の大部分がカフェインと考えられた。投 与後 30 分では、大部分の組織中[14C]由来の放射能は投与後 5 分より増加する傾向を示したが、 その差は大きくはなかった。この間、カフェイン量は、ほぼ一定で推移した。[14C]由来の放射 能は肝臓及び脾臓では投与後 5 分に最高値を示したが、他の組織では投与後 30～60 分に最高値 を示し、その後いずれの組織においても速やかに減少し、投与後 24 時間では最高値の約 1/8～ 1/30 まで低下した。カフェインの代謝等による組織中[14C]由来の放射能に対するカフェインの 比率の低下は脳で最も遅く、投与後 3 時間において[14C]由来の放射能の約 69％がカフェインで あった（その他の組織は約 26～44％）。表 2.6.4.4.1 マウスに[3H,14C]-カフェインを 25 mg/kg 単回経口投与したときの組織内分布 組織中放射能濃度 (％投与[14C]由来の放射能) 投与後 5 分 投与後 30 分 投与後 1 時間 組織 (組織重量)1) 14C 放射能 カフェイン 14C 放射能 カフェイン 14C 放射能 カフェイン 脳 (0.40 g) 0.63 0.58 0.94 0.65 0.87 0.61 心臓 (0.15 g) 0.31 0.28 0.42 0.27 0.40 0.26 腎臓 (0.47 g) 1.18 1.20 1.54 1.01 2.02 0.98 肝臓 (1.70 g) 7.2 5.5 5.1 4.8 5.9 2.7 肺 (0.23 g) 0.56 0.48 0.61 0.52 0.56 0.38 脾臓 (0.17 g) 0.48 0.45 0.46 0.28 0.43 0.25 睾丸 (0.22 g) 0.14 (0.13)2) 0.67 0.54 0.95 0.38 筋肉 (12.9 g) 13.1 (12.5)2) 29.9 23.5 35.8 22.7 血漿 (1.46 mL) 4.1 2.13 4.2 2.07 4.8 - 赤血球 (0.87 mL) 0.52 - 0.69 - 0.62 - 投与後 3 時間 投与後 8 時間 投与後 24 時間 14C 放射能 カフェイン 14C 放射能 カフェイン 14C 放射能 カフェイン 脳 (0.37 g) 0.32 0.22 0.04 - 0.03 - 心臓 (0.15 g) 0.19 0.08 0.03 (0.02) 2) 0.02 (0.01) 2) 腎臓 (0.47 g) 1.82 0.47 0.33 (0.19) 2) 0.22 - 肝臓 (1.50 g) 3.9 1.14 1.15 (0.44) 2) 0.60 - 肺 (0.23 g) 0.30 0.12 0.10 (0.03) 2) 0.07 (0.01) 2) 脾臓 (0.16 g) 0.26 0.10 0.08 (0.03) 2) 0.05 (0.02) 2) 睾丸 (0.25 g) 0.27 0.12 0.14 (0.09) 2) 0.03 (0.01) 2) 筋肉 (12.9 g) 13.4 (13.4) 2) 6.6 - 1.47 - 血漿 (1.46 mL) 2.07 0.69 0.60 - 0.24 - 赤血球 (0.87 mL) 0.42 - - - 0.07 - 1):平均重量を示した。2)：カフェインを含む非酸性画分中[14C]由来の放射能を示した。-：測定値なし 2.6.4.4.2 全身オートラジオグラム （添付資料 4.2.2.3-4 参） 雄マウスに[1-methyl-14C]-カフェイン又は[2-14C]-カフェインを 0.7 又は 11 mg/kg 静脈内投 与し、投与後 0.1、0.33、1、3、9 及び 24 時間の全身オートラジオグラムを作製し生体内分布 について検討した。図 2.6.4.4.2-1 に、[1-methyl-14C]-カフェイン投与後 1、3 及び 24 時間の 全身オートラジオグラムを代表例として示した。検討した全期間を通じて肝臓及び腎臓に高い 放射能が認められた。投与後の早い時点においては、涙腺、鼻腔及び口腔内上皮、網膜メラニ ン細胞に多くの放射能が認められた。中程度の放射能が投与後 0.33 及び 1 時間の精嚢に認めら れた。中枢神経系（CNS）及び脂肪組織への放射能の分布は他組織に比較して低い傾向が認めら れた。投与後 24 時間では、肝臓及び腎臓以外では鼻及び口腔上皮、骨髄、消化管上皮、毛包及 び震毛包、及び網膜メラニン細胞、次いでハーダー氏腺、唾液腺、脾臓、胸腺、肺、胆嚢、精 巣上体（副睾丸）及び膵臓に放射能の残留が認められた。肝臓における放射能は、主に小葉中 心部（中心静脈部）に認められた。 図 2.6.4.4.2-2 に、[2-14C]-カフェイン投与後 1、3 及び 24 時間の全身オートラジオグラム を代表例で示した。投与後の早い時点では、涙腺、嗅覚器の上皮、及び網膜メラニン細胞に高 い放射能の分布が認められた。精嚢液には投与初期に中程度の放射能の分布が認められた。そ の他の組織への放射能の分布は、CNS 及び脂肪組織では低かったことを除いて均一であった。 投与後 24 時間では、主に、嗅覚器上皮、毛包、涙腺、網膜メラニン細胞、及び消化管及び消化
管内容物に、次いで、肝臓の中心静脈部、胆嚢、口腔上皮、及び気管に放射能の残留が認めら れた。 いずれの[14C]-標識カフェインを静脈内投与したときも、嗅覚器上皮、腎臓、肝臓、涙腺、 消化管、消化管内容物及びメラニン組織に放射能の分布が認められた。[1-methyl-14C]-カフェ インを投与したときにのみ、骨髄、唾液腺、膵臓、胸腺、及び脾臓に放射能の分布が認められ、 1-methyl 基の有無が組織への分布に影響するものと推察された。 投与後 1 時間 胸腺 心臓中血液 肝臓 脾臓 Chatter 膵臓 鼻腔上皮 唾液腺 胃及び胃内容物 腸管 精嚢 投与後 3 時間 メラニン 胸腺 心臓中血液 脾臓 腎臓 尿管 ハーダー氏腺 骨髄 肝臓 膵臓 精嚢 陰茎 投与後 24 時間 鼻腔及び口腔上皮 骨髄 肺 消化管 脾臓 腎臓 震毛 唾液腺 胸腺 肝臓 膵臓 副睾丸 図 2.6.4.4.2-1 マウスに[1-methyl-14C]-カフェインを 0.7 mg/kg 静脈内投与したときの 全身オートラジオグラム
投与後 1 時間 食道 肺 精嚢 嗅覚器上皮 胃 精巣 投与後 3 時間 目 気管支 メラニン 腎臓 涙腺 肝臓 膵臓 消化管 投与後 24 時間 メラニン 気管 食道 口腔上皮 胆嚢 肝臓 メラニン 図 2.6.4.4.2-2 マウスに[2-14C]-カフェインを 11 mg/kg 静脈内投与したときの 全身オートラジオグラム 2.6.4.4.3 幼若動物と成熟動物における分布の差異 （添付資料 4.2.2.3-5 参） 新生児イヌ（生後 2 日）及び成熟イヌにカフェインを 50 mg/kg 単回静脈内投与し、投与後 3、 10 及び 36 時間の組織中のカフェイン濃度を測定した。組織中のカフェイン濃度を図 2.6.4.4.3 に示した。投与後 3 時間において、新生児イヌの筋肉及び脳中に成熟イヌのそれよりも傾向的 に高いカフェイン濃度が認められた。投与後 10 時間においては、新生児イヌのすべての組織中 に成熟イヌ組織よりも高いカフェイン濃度が認められ（P<0.01）、新生児イヌの筋肉及び脳中カ フェイン濃度は、投与後 3 時間の成熟イヌのそれよりも高い傾向が示された。投与後 36 時間で は、新生児イヌの腎臓、脳及び筋肉中に、投与後 10 時間の成熟イヌのそれらよりも高濃度のカ フェインが残留する傾向が示された。
3 時間 10 時間 3 時間 10 時間 36 時間 投与後の時間 成熟イヌ 新生児イヌ (生後 2 日) 図 2.6.4.4.3 新生児及び成熟のイヌにカフェインを 50 mg/kg 単回静脈内投与したときの 組織中カフェイン濃度 *：各対応する時間の成熟イヌ組織との比(P<0.01、スチューデントの t 検定) このような新生児イヌと成熟イヌにおける分布の差異は、表 2.6.4.3-2 に示したように、新 生児及び幼若のイヌ及び幼若ウサギにおいて、見かけの分布容積が成熟動物のそれに比較して より大きいことでも支持された。 2.6.4.4.4 胎盤通過性 （添付資料 4.2.2.3-6～7 参） 妊娠 20 日目のラットにカフェインを 5 mg/kg 単回経口投与したときの母獣血漿、胎盤、羊水、 胎児血液及び胎児組織中のカフェイン及び代謝物濃度の対時間曲線及び最高カフェイン濃度を 図 2.6.4.4.4 及び表 2.6.4.4.4-1 に示した。カフェインは速やかに循環血中に吸収され、検討 した母獣及び胎児の体液及び組織のいずれにおいてもカフェインが検出された。体液及び組織 中最高カフェイン濃度は、母獣で投与後 30～60 分に、また胎児で投与後 30 分～3 時間に到達 し、母獣血漿、胎盤、羊水及び胎児血液中の最高カフェイン濃度は同程度であった。また、母 獣血漿、胎盤、羊水、胎児血液、胎児肝臓及び胎児腎臓中に、カフェインの主要代謝物である dimethylxanthine 代謝物（theophylline、theobromine、paraxanthine）が認められた。 妊娠 12 日目のラットにカフェインを 80 mg/kg 単回経口投与したとき、表 2.6.4.4.4-2 に示 したように、投与後 24 時間の母獣血漿、羊水及び胎児中にカフェイン及び主要代謝物である dimethylxanthine 代謝物（theophylline、theobromine、paraxanthine）が認められた。 これらのことから、カフェイン及びその代謝物は、妊娠中期及び後期のいずれにおいても胎 盤を通過し、胎児に移行するものと考えられた。
図 2.6.4.4.4 妊娠 20 日目の母獣にカフェインを 5 mg/kg 単回経口投与したときの、 母獣及び胎児の体液及び組織中カフェイン及び代謝物濃度推移 (a)：母獣血漿、(b)：胎盤、(c)：羊水、(d)：胎児血液、(e)：胎児肝臓、(f)：胎児腎臓 ▲：カフェイン、◆：theophylline、□：theobromine、●：paraxanthine 平均値±SE (母獣：n=4、胎児： n=2～6/母獣 1 腹) (a)及び(e)は、HPLC ピークが試料中の未知ピークと重なったため、paraxanthine は測定され なかった。 表 2.6.4.4.4-1 妊娠 20 日目のラットにカフェインを 5 mg/kg 単回経口投与したときの 体液及び組織中最高カフェイン濃度 体液及び組織 カフェインの最高濃度 (μ mol/L 又は g) 母獣血漿 20±6 (30) 胎盤 19±2 (60) 羊水 21±5 (30) 胎児血液 19±4 (180) 胎児肝臓 15±2 (180) 胎児腎臓 15±3 (30) ( )内の数値は最高濃度到達時間（分）を示す。平均値±SE (n=4～6)
表 2.6.4.4.4-2 妊娠 12 日目のラットにカフェインを 80 mg/kg 単回経口投与後 24 時間におけ るカフェイン及び代謝物の血液、羊水及び胎児中濃度 カフェイン及び代謝物濃度 (n mol/mg 又は mL) 化合物 血液 羊水 胎児 カフェイン 1.1±0.5 2.3±0.8 4.6±1.4 Theophylline 3.0±1.3 5.3±1.5 7.5±1.1 Paraxanthine 0.59±0.05 1.5±0.2 3.8±0.7 Theobromine 1.1±0.1 2.4±0.2 4.5±0.5 平均値±SE (n=5) 2.6.4.4.5 タンパク質結合性 （添付資料 4.2.2.3-8 参） カフェインのタンパク質結合率は、成熟ウサギ血清で 24.2％（遊離体 75.8±2.6％）、幼若ウ サギ血清で 11.6％（遊離体 88.4±7.1％）であった。また、主要代謝物である paraxanthine、 theobromine 及び theophylline の成熟ウサギ血清との結合率は、それぞれ 65.7％(遊離体 34.3 ±3.2％)、8.0％(遊離体 92.0±1.5％)及び 61.6％(遊離体 38.4±2.9％)であった。
2.6.4.5 代謝
2.6.4.5.1 代謝経路 （添付資料 4.2.2.4-1～8 参） 動物におけるカフェインの代謝経路を図 2.6.4.5.1 に示した。いずれの動物においても主要 代謝経路は N-脱メチル化及び C-8 位での酸化代謝であった。ラットにおける N-脱メチル化代謝 反応には、主に CYP1A2 及び FMO が、また、C-8 位での酸化代謝には、主に CYP3A がそれぞれ関 与するものと推察された。1,7-DAU：6-amino-5-(N-formylmethylamino)-3-methyluracil 3,7-DAU：6-amino-5-(N-formylmethylamino)-1-methyluracil 1,3,7-DAU：6-amino-5-(N-formylmethylamino)-1,3-dimethyluracil 図 2.6.4.5.1 カフェインの代謝経路 2.6.4.5.2 代謝物 （添付資料 4.2.2.4-2 参） ラット、マウス及びハムスターに[1-methyl-14C]-カフェインを 4 mg/kg 経口投与したときの、 投与後 24 時間までの尿中に排泄された代謝物の組成率を表 2.6.4.5.2 に示した。未変化カフェ インの尿中排泄率は、ラット及びマウスが、ハムスターに比較して高い傾向を示した。 ラット尿中には、マウス及びハムスターよりも多い theophylline（尿中放射能に占める割 合：ラット 8.1％、マウス 0.8％、ハムスター0.7％）及びトリメチル化合物[カフェイン、 1,3,7-trimethyluric acid、1,3,8-trimethylallantoin、6-amino-5-(N-formylmethylamino) -1,3-dimethyluracil]（尿中放射能に占める割合：ラット 40.8％、マウス 19.7％、ハムスター 21.1％）の排泄が認められた。マウス尿中には、ラット及びハムスターよりも多い極性代謝物 X3（尿中放射能の 22.2％）の排泄が認められた。一方、ハムスター尿中には、ラット及びマウ スよりも多い paraxanthine、1-methylxanthine 及び 6-amino-5-(N-formylmethylamino)-3 -methyluracil の排泄が認められた。 Caffeine 1,3,7-DAU 1,7-DAU Paraxanthine 3-Methylxanthine 3-Methyluric acid 7-Methyluric acid 7-Methylxanthine 1-Methylxanthine 1-Methyluric acid 1,3-Dimethyluric acid Theophylline 3,7-DAU Theobromine 3,7-Dimethyluric acid 1,3,7-Trimethyluric
acid 1,3,8-Trimethylallantoin
1,7-Dimethyluric acid
N-Methylurea N,N'-Dimethylurea
表 2.6.4.5.2 ラット、マウス及びハムスターに[1-methyl-14C]-カフェインを 4 mg/kg 経口投 与したときの、投与後 24 時間までの尿中に排泄された代謝物 ％尿中放射能 代謝物 ラット マウス ハムスター 極性代謝物 X1 3.8±0.5 4.3±0.4 5.0±0.5 極性代謝物 X2 3.2±0.3 2.2±0.4 4.1±0.3 極性代謝物 X3 0.9±0.2 22.2±2.9 1.4±0.3 1-Methyluric acid 6.5±0.6 9.8±0.9 10.5±0.7 1,3-Dimethyluric acid 5.3±0.4 7.9±0.5 5.3±0.3 1,7-Dimethyluric acid 4.1±0.2 7.0±0.2 2.7±0.5 1,3,7-Trimethyluric acid 9.7±0.6 5.6±0.4 7.2±0.7 1,3,8-Trimethylallantoin 5.4±0.7 <0.5 1.0±0.2 1,7-DAU1) 3.0±0.3 1.7±0.3 10.6±0.6 1,3,7-DAU2) 22.6±1.0 11.6±0.7 11.9±0.8 1-Methylxanthine 5.8±0.5 7.2±0.3 12.5±0.9 Theophylline 8.1±0.8 0.8±0.1 0.7±0.2 Paraxanthine 18.2±1.3 16.9±1.1 25.6±2.3 カフェイン 3.1±0.5 2.2±0.3 1.0±0.2 1)：6-amino-5-(N-formylmethylamino)-3-methyluracil 2)：6-amino-5-(N-formylmethylamino)-1,3-dimethyluracil ラット、マウス及びハムスターに[1-methyl-14C]-カフェインを 4 mg/kg 経口投与したとき、 投与後 48 時間までの呼気中に[14C]-CO 2が排泄され、1-methyl の脱メチル化を経由した CO2へ の酸化代謝が示唆された（表 2.6.4.6-1）。 2.6.4.5.3 代謝活性の生後変化 （添付資料 4.2.2.4-9 参） 生後１、7、14、21、28、35 及び 120 日齢のラットの肝臓切片を用いてカフェイン代謝活性 の生後変化について比較した。表 2.6.4.5.3 に示したように、カフェイン代謝活性は、１日齢 で最も低く、21 日齢で最高値を示し、その後、成獣レベルに減少した。 N-脱メチル化はカフェインの主要代謝経路であり、1、35 及び 120 日齢のラット肝臓切片で は総代謝物の 70％が、また 7、14、21 及び 28 日齢のラット肝臓切片では総代謝物の 80％がそ れぞれ N-脱メチル代謝物であった（図 2.6.4.5.3、表 2.6.4.5.3）。N-1 の脱メチル化（theobromine が生成）は、すべての日齢において、カフェインの主要な脱メチル化代謝経路であった。
図 2.6.4.5.3 ラット肝臓切片によるカフェイン代謝の生後変化
1,3,7-DAU：6-amino-5-(N-formylmethylamino)-1,3-dimethyluracil
表 2.6.4.5.3 ラット肝臓切片におけるカフェイン代謝活性
N-脱メチル代謝物生成率 (% Dimethylxanthine)
日齢 比活性
(n mol/g 肝臓/時間) Theobromine Theophylline Paraxanthine
1 24.9±6.64 36% (25%)* 33% (23%)* 30% (21%)* 7 35.4±14.5 21 981) 28 86.8±11.4 50% (40%)* 20% (16%)* 30% (24%)* 120 501) 50% (35%)* 20% (14%)* 30% (21%)* 1)：図 2.6.4.5.3 から読み取り作製、*：総カフェイン代謝物に対する比率（% 総カフェイン代謝物）
2.6.4.6 排泄
2.6.4.6.1 尿、糞及び呼気中排泄 （添付資料 4.2.2.5-1～2 参） ラット、マウス及びハムスターに[1-methyl-14C]-カフェインを 4 mg/kg 経口投与したときの 投与後 48 時間の組織中放射能及び投与後 48 時間までの排泄物中の放射能の回収率を表 2.6.4.6-1 に示した。いずれの動物においても投与放射能の大部分は尿中に排泄され（平均 67 ～70％）、カフェインの主要排泄経路は尿中排泄と考えられた。糞中には、ラット、マウス及び ハムスターでそれぞれ投与量の平均 3.8、3.9 及び 5.7％が排泄された。また、ラット、マウス 及びハムスターの呼気中に、それぞれ投与量の 20.6±0.8％、13.9±0.9％及び 15.3±1.5％の [14C]-CO 2が排泄された。表 2.6.4.6-1 ラット、マウス及びハムスターに[1-methyl-14C]-カフェインを 4 mg/kg 経口 投与後 48 時間の組織中及び投与後 48 時間までの排泄物中の放射能濃度 放射能の回収率 (% 投与放射能量) ラット マウス ハムスター 呼気 ([14C]-CO 2) 20.6±0.8 13.9±0.9 15.3±1.5 尿 68.2±1.3 70.0±4.5 67.1±4.3 糞 3.8±0.9 3.9±1.3 5.7±1.3 臓器 3.1±0.91) 3.3±0.52) 2.4±0.22) カーカス - 3.6±0.5 3.2±0.3 総回収率 94.0±0.9 93.0±5.5 93.8±6.0 1)：胃、小腸、盲腸及び結腸、2)：心臓、肺、肝臓、腎臓、睾丸、脳、脾臓、胃、小腸、盲腸及び結腸 生後 2、7 及び 35 日齢のイヌに[1-methyl-14C]-カフェインを 50 mg/kg 単回経口投与したと きの尿中排泄終了時の尿中累積排泄率を表 2.6.4.6-2 に示した。放射能の尿中回収率は、61～ 92％であり、生後日齢の増加に伴い尿中排泄率は増加した。一方、未変化カフェインの尿中排 泄率は、2 日齢で約 17％と最も高く、35 日齢では約 5～6％と生後日齢の増加に伴い低下した。 これらのことから、カフェインの尿中排泄は、カフェイン代謝に関わる酵素の生後発達に伴い、 上昇したものと推察された。 表 2.6.4.6-2 2、7 及び 35 日齢のイヌに[1-methyl-14C]-カフェインを 50 mg/kg 単回経口投与 したときの尿中排泄終了時の未変化体及び代謝物の尿中累積排泄率 % 投与放射能量 総排 泄率 Ca 1) 1MU2) 17MU3) 1,7- DAU4) 1,3,7-DAU5) 13MU 6) 138 TMA7) 137TMU 8) PX 9) TP10) 2 日齢 60.7 17.1 4.3 8.1 - 7.8 3.7 - 1.9 7.1 4.1 7 日齢 67.1 14.8 4.4 0.5 - 8.0 12.5 1.3 0.6 6.8 10.3 35 日齢 89.6 5.0 12 0.1 tr.11) 15.0 31.0 tr. 2.5 3.0 3.5 35 日齢 92.2 6.1 10.3 tr. tr. 20.0 26.0 tr. 2.5 4.5 6.8 1)：カフェイン、2)：1-methyluric acid、3)：1,7-dimethyluric acid、
4)： 6-amino-5-(N-metylformylamino)-3-methyluracil、5)：6-amino-5-(N-methylformylamino)-1,3 -dimethhyluracil、6)：1,3-dimethyluric acid、7)： 1,3,8-trimethylallantoin、8)：1,3,7-trimethyluric acid、9)：paraxanthine、10)：theophylline、11)：trace 尿中排泄終了時間:投与後 168 時間（2 日齢）、投与後 101 時間（7 日齢）、投与後 46 時間（35 日齢） 2.6.4.6.2 乳汁移行性 （添付資料 4.2.2.5-3 参） 出産後 17～22 日の授乳中ウサギにカフェインを 5 mg/kg 単回静脈内投与したとき、図 2.6.4.6.2 に示したように、乳汁中へのカフェイン及び代謝物の移行が認められた。乳汁中へ のカフェインの移行は速やかで、乳汁中カフェイン濃度及びその動態は血清中カフェインのそ れと近似した。 一方、カフェインの主要代謝物である dimethylxanthine 代謝物（theophylline、 theobromine、paraxanthine）の乳汁中濃度は血清中濃度より低い傾向を示した。
カフェイン(●、○)濃度 theobromine(●、○)濃度 paraxanthine(■、□)濃度 theophylline(■、□)濃度 図 2.6.4.6.2 ウサギにカフェインを 5 mg/kg 単回静脈内投与したときの 血清及び乳汁中カフェイン及び代謝物濃度 ●、■：血清中濃度、○、□：乳汁中濃度
2.6.4.7 薬物動態学的薬物相互作用
2.6.4.7.1 薬物代謝酵素誘導 （添付資料 4.2.2.6-1～2 参） (1) 肝薬物代謝酵素の誘導 ラットにカフェインを飲料水中 0.1、0.2 及び 0.3％の濃度で 2 週間経口投与し、薬物代謝酵 素誘導について検討した。薬物代謝酵素量及び活性を表 2.6.4.7-1 に示した。カフェイン投与 によって、ethoxyresorfin O-deethylase（CYP1A 分子種）活性は用量依存的に顕著に上昇し、 また、より程度は小さいが、pentoxyresorufin O-depentylase（CYP2B 分子種）活性が上昇し た。カフェイン投与によって erythromycin N-demethylase（CYP3A 分子種）活性、p-nitrophenol hydroxylase（CYP2E1）活性、lauric acid hydroxylase（CYP4A1）活性、総チトクローム P450 含量及びミクロソームタンパク質量は、いずれも変動しなかった。また、SDS 電気泳動とイム ノブロットを組み合わせた分析において、カフェイン投与によって CYP1A2 の用量依存的な増加 （CYP1A1 は対照群及びカフェイン投与群のいずれにおいても検出されない）と高投与量におけ る CYP2B アポタンパク質レベルの上昇が示されたが、CYP3A 及び CYP2E1 のアポタンパク質レベ ルは変動しなかった。 また、ラットにカフェインを 150 mg/kg/日（3 日間）経口投与したとき、肝ミクロソーム CYP1A2 及び CYP2B1/2B2 含量が約 2 倍に増加し、これらのチトクローム P450 分子種が関与する薬物代 謝酵素活性が上昇した。CYP3A1 及び CYP2E1 量は変動しなかった。 これらの結果から、カフェインは反復投与によって CYP1A2 及び CYP2B 分子種が介在する肝ミ クロソーム薬物代謝酵素活性を誘導するものと考えられた。表 2.6.4.7-1 ラットにおける肝チトクローム P450 依存性薬物代謝酵素活性への カフェイン投与の影響 投与カフェイン濃度 (％、w/v) 酵素活性 0 0.1 0.2 0.3 Ethoxyresorufin O-deethylase1) 100±15 674±150*** 1101±176*** 1170±525** Pentoxyresorufin O-depentylase1) 44±10 203±85* 271±94** 268±146* p-Nitrophenol hydroxylase2) 1.20±0.12 1.28±0.13 1.30±0.13 1.28±0.08 Erythromycin N-demethylase2) 3.50±0.22 3.28±0.25 3.63±0.52 3.67±0.20
Lauric acid hydroxylase2) 1.57±0.43 1.70±0.18 1.32±0.33 1.63±0.43
総チトクローム P450 (nmol/mg protein) 0.62±0.12 0.71±0.12 0.81±0.31 0.66±0.09
ミクロソームタンパク質量 (mg/g 肝臓) 20±1 22±3 27±3** 23±4
カフェインは、0.1、0.2 及び 0.3％カフェイン水を 2 週間給水することで投与した。 各値は平均値±SD (n=5)、1)：p mol/min/mg protein、2): n mol/min/mg protein、 *: P<0.05、**: P<0.01、***: P<0.001 (対カフェイン濃度 0%、スチューデントの t 検定)
(2) 自己代謝誘導
前項(1)において記述したように、カフェインの反復投与によって CYP1A2 及び CYP2B 分子種 が誘導され、これらの CYP 分子種が関与する薬物代謝酵素活性が上昇した。また、ラットにカ フェインを 150 mg/kg/日（3 日間）経口投与したとき肝 CYP1A2 及び CYP2B1/2B2 含量が約 2 倍 増 加 し 、 CYP1A2 が 関 与 す る カ フ ェ イ ン の 脱 メ チ ル 化 （ theobromine 、 paraxanthine 及 び theophylline）及び CYP3A が関与する C-8 位の酸化代謝物（1,3,7-trimethyluric acid）の生 成量（表 2.6.4.7-2）が約 2 倍増加した。これらのことは、カフェイン投与によってカフェイ ン自身の代謝が亢進することを示している。 表 2.6.4.7-2 対照群及びカフェイン処理ラットの肝ミクロソーム画分における カフェイン代謝 代謝物生成速度 (pM/min/mg タンパク質) 代謝物酵素活性 対照群 (n=6) カフェイン処理群 (n=8) N-1 脱メチル化 (theobromine) 47±10 116±14 N-3 脱メチル化 (paraxanthine) 41±8 93±12 N-7 脱メチル化 (theophyline) 67±12 121±18 C-8 酸化 (1,3,7-trimethyluric acid) 531±113 1207±115 総代謝活性 680±139 1538±189 カフェイン：1 mM、平均値±SD 2.6.4.7.2 カフェインによって影響を受ける薬物 （添付資料 4.2.2.6-1～4 参） カフェインは反復投与によって CYP1A2 及び CYP2B を誘導するため、これらの CYP 分子種によ って代謝される薬物（キサンチン系薬剤等）などの代謝を抑制又は増強し、薬理活性や生理活 性を変動させることが考えられる。
2.6.4.7.3 カフェインの代謝に影響する薬物
（添付資料 4.2.2.6-5 参） いずれの動物においてもカフェインの主要代謝経路は N-脱メチル化及び C-8 位での酸化代謝
であり、これらの代謝反応には、主に CYP1A2 及び CYP3A らの CYP 分子種が関与していることか ら、代謝に CYP1A2 及び CYP3A が関与する薬物、これらの CYP 分子種の活性を阻害する薬物(シ メチジン等)及びこれらの CYP 分子種を誘導する薬物は、カフェインの代謝を抑制及び増強し、 カフェインの血中濃度を上昇又は低下させるため、これらの薬物との併用は、カフェインの薬 理活性や生理活性を増強又は減弱させることが考えられる。
2.6.4.8 考察
カフェインの経口吸収及び血中からの消失は、いずれの動物においても速やかであった。ま た、ヒトにおいてもカフェインの消化管からの吸収は速やかでほぼ完全であり、その薬物動態 は投与経路に依存しないと報告されている（添付資料 4.2.2.7-1 参）。 マウスに[3H,14C]-カフェインを 25 mg/kg 経口投与したとき、投与後 5 分においてすべての組 織中に14C 放射能が認められ、その放射能の大部分がカフェインと考えられた。14C 放射能は肝 臓及び脾臓では投与後 5 分で、その他の組織では投与後 30～60 分でそれぞれ最高値を示した。 その後、いずれの組織中放射能も速やかに減少し、投与後 24 時間では最高値の約 1/8～1/30 まで低下し、放射能の高い残留を示す臓器は認められなかった。組織におけるカフェインの放 射能比率の低下は薬効発現の標的組織である脳で最も遅く、投与後 3 時間において14C 放射能 の約 69％がカフェインであり（その他の組織は約 26～44％）、薬効発現との関連が示唆された。 カフェインを投与した妊娠中期及び後期のウサギのいずれにおいても胎児体液及び胎児組織 中にカフェイン及びその代謝物が検出されたことから、カフェイン及びその代謝物は、胎盤を 通過し、胎児に移行するものと考えられた。 カフェインの血清タンパク質との結合率は、成熟ウサギ及び幼若ウサギ血清で 24.2％及び 11.6％であった。また、カフェインの血漿タンパク質との結合率はヒト及び種々の動物におい て 10～35％と報告されている（添付資料 5.4.3.2-8 参）。これらのことから、カフェインのタ ンパク質結合は低いと推察された。 ラット、マウス、ハムスター及びウサギのいずれの動物においても主要代謝経路は N-脱メチ ル化及び C-8 位での酸化代謝であった（theophylline、paraxanthine、theobromine、 1,3,7-trimethyluric acid 等）。これら N-脱メチル化代謝には、主に CYP1A2 及び FMO が、また、 C-8 位での酸化代謝には、主に CYP3A がそれぞれ関与するものと推察された。 ラットにカフェイン 150 mg/kg/日を反復経口投与（3 日間）したとき、肝ミクロソーム CYP1A2 及び CYP2B1/2B2 含量が約 2 倍に増加し、これらの CYP 分子種が関与する薬物代謝酵素活性が上 昇した。これらの結果から、カフェインは反復投与によって CYP1A2 及び CYP2B が介在する肝ミ クロソーム薬物代謝酵素活性を誘導するものと考えられた。また、CYP1A2 は、カフェインの主 要代謝経路である N-脱メチル化代謝に関与することから、カフェインは、反復投与によってカ フェイン自身の代謝を促進する自己代謝誘導をもたらすものと考えられた。 ラット、マウス及びハムスターに[1-methyl-14C]-カフェインを 4 mg/kg 単回経口投与したと き、投与後 48 時間までの尿中にいずれの動物においても投与放射能の大部分が排泄され（平均 67～70％）、カフェインの主要排泄経路は尿中排泄と考えられた。また、ラット、マウス及びハムスターの呼気中に、それぞれ投与量の約 14～21％に相当する[14C]-CO 2が排泄され、1 位の脱 メチル化による CO2の生成が示唆されるとともに、呼気中排泄もカフェインの主要な排泄経路 の 1 つであることが示された。また、カフェインを投与したウサギにおいて乳汁中にカフェイ ン及び代謝物が検出され、カフェイン及びその代謝物は乳汁中へ移行するものと考えられた。 成熟動物と幼若動物におけるカフェインの薬物動態には以下の差異が認められた。成熟動物 と幼若動物の薬物動態パラメーターを比較すると、イヌ及びウサギのいずれにおいても血中カ フェインの消失半減期は成熟動物の方が幼若動物よりも短く、分布容積は幼若動物の方が、ま た、総クリアランスは成熟動物の方がそれぞれ大きかった。また、新生児及び成熟のイヌにカ フェインを 50 mg/kg 単回静脈内投与したとき、新生児イヌにおいて成熟イヌよりも高いカフェ インの組織中分布と残留が認められた。さらに、生後 2 日齢、7 日齢及び 35 日齢のイヌに [1-methyl-14C]-カフェインを 50 mg/kg 単回経口投与したとき、放射能の尿中累積排泄率は、 61～92％であり、生後日齢の増加に伴い尿中排泄は増加したのに対して、未変化カフェインの 尿中排泄率は、2 日齢で約 17％と最も高く、35 日齢では約 5～6％と生後日齢の増加に伴い低下 し、カフェインの尿中排泄は、カフェイン代謝に関わる酵素の生後発達に伴い上昇したものと 推察された。一方、ラット肝臓切片を用いて、カフェイン代謝活性の生後変化について比較し たところ、カフェイン代謝活性は、１日齢で最も低く、21 日齢で最高値を示し、その後、成熟 レベルに減少した。これらのことから、カフェインの薬物動態は、肝薬物代謝酵素の生後発達 に伴い変動するため、新生児と成熟動物では異なるが、出生後の時間経過とともに成熟動物レ ベルに近づくものと推察された。なお、イヌにおいて新生児と成熟動物で認められたカフェイ ンの組織内分布の差異は、新生児イヌの組織含水量が成熟イヌのそれよりも多いことも一因と 推察されている。 カフェインの主要代謝経路に関与する CYP 分子種は、N-脱メチル化では主に CYP1A2 であり、 C-8 位の酸化代謝では主に CYP3A であった。また、カフェインは反復投与によって CYP1A2 及び CYP2B を誘導した。このため、これらの CYP 分子種によって代謝される薬物等は、カフェイン との併用によって代謝が抑制又は増強され、薬理活性や生理活性が変動することが考えられる。 また、代謝に CYP1A2、及び CYP3A が関与する薬物及びこれらの CYP 分子種の活性を阻害する薬 物(シメチジン等)は、カフェインの代謝を抑制するため、カフェインの血中濃度を上昇させ、 カフェインの薬理活性を増強させることが考えられる。また、CYP1A2 及び CYP3A らの CYP 分子 種を誘導する薬物はカフェインの代謝を増強するためカフェインの薬理活性を減弱することが 考えられる。このため、これらの薬物との併用には注意喚起が必要である。
レスピア静注・経口液 60mg
製造販売承認申請書添付資料
第 2 部（モジュール 2）
2.6 非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.5 薬物動態試験の概要表
ノーベルファーマ株式会社
目次 2.6.5 薬物動態試験の概要表 ... 4 2.6.5.1 薬物動態試験一覧表 ... 4 2.6.5.2 吸収 ... 5 2.6.5.3 分布 ... 8 2.6.5.4 代謝 ... 18 2.6.5.5 排泄 ... 35 2.6.5.6 薬物動態的薬物相互作用 ... 39
略語一覧
略語 内容
AAMU 5-acetylamino-6-amino-3-methyluracil
AC acetone
AUC 血中濃度-時間曲線下面積 (area under the blood concentration time
curve) Ca カフェイン (caffeine) [14C]-CO 2 14C 標識二酸化炭素 Cl クリアランス (clearance) Cmax 最高血漿中濃度
CNS 中枢神経系 (central nervous system)
cpm counts per minute
CSF 脳脊髄液 (cerebrospinal fluid) CYP チトクローム P450 (cytochrome P450) 1,7-DAU 6-amino-5-(N-formylmethylamino)-3-methyluracil 3,7-DAU 6-amino-5-(N-formylmethylamino)-1-methyluracil 1,3,7-DAU 6-amino-5-(N-formylmethylamino)-1,3-dimethyluracil DEX dexamethasone
dpm disintegrations per minute
FMO flavin –containing monooxygenase
[3H,14C]-カフェイン 3H,14C 二重標識カフェイン
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
(high performance liquid chromatography)
ip 腹腔内投与
iv 静脈内
Km ミカエリス定数
MC 3-methylcholanthrene
min 分
1MU 1-methyluric acid
3MU 3-methyluric acid
13MU 1,3-dimethyluric acid
17MU 1,7-dimethyluric acid
137MU 1,3,7-trimethyluric acid
1MX 1-methylxanthine
3MX 3-methylxanthine
7MX 7-methylxanthine
37MX 3,7-dimethylxanthine (theobromine)
n 例数
NADPH nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
PB phenobarbital PBS リン酸緩衝生理食塩液 (phosphate-buffered saline) po 経口 PX paraxanthine R2 相関係数 rpm 回転数 T1/2ab 吸収半減期 T1/2 消失半減期 P450 チトクローム P450 TB theobromine 138TMA 1,3,8-Trimethylallantoin TP theophylline
V 分布容積
2.6.5 薬物動態試験の概要表
2.6.5.1 薬物動態試験一覧表
試 験 試験目的 動物種 投与方法 報告年/研究機関 CTD における記 載箇所 経口投与試験 ラット、ハムス ター、ウサギ、 サルpo 1975/Arthur D. Little, Inc.、アメリカ 4.2.2.2-1 参
吸 収 成 熟 動 物 と 幼 若 動物の比較試験 イヌ ウサギ iv 1977/Ben Gurion 大学、イスラエル 1992/Kentucky 大学、アメリカ 4.2.2.2-2 参 4.2.2.2-3 参 組織内濃度 全 身 オ ー ト ラ ジ オグラフィー マウス マウス po iv
1972/Arthur D. Little Inc.、アメリカ 1983/Louisville 大学、アメリカ 4.2.2.3-3 参 4.2.2.3-4 参 成 熟 動 物 と 幼 若 動物の比較試験 イヌ iv 1981/Ben Gurion 大学、イスラエル 4.2.2.3-5 参 胎盤通過性 ラット po 1993/Macquarie 大学、オーストラリア 1985/Istituto di Ricercher Farmacologiche
Mario Negri、イタリア 4.2.2.3-6 参 4.2.2.3-7 参 分 布 タンパク質結合 ウサギ血清 ― 1992/Kentucky 大学、アメリカ 4.2.2.3-8 参 代謝経路 ラット、ヒト ラット、マウス、 ハムスター ウサギ ラット ラット ラット ラット ラット ― po iv in vitro in vitro in vitro in vitro in vitro 1988/Laboratoire de Biochimie-Faculté de M‘edecine、フランス
1985/Research Department of Nestec Ltd.、 スイス
1985/Ohio 州立大学、アメリカ 1998/Inha 大学、韓国
2007/Polish Academy of Sciences、ポーラン ド
2001/Polish Academy of Sciences、ポーラン ド 1997/Inha 大学、韓国 1986/Ben Gurion 大学、イスラエル 4.2.2.4-1 参 4.2.2.4-2 参 4.2.2.4-3 参 4.2.2.4-4 参 4.2.2.4-5 参 4.2.2.4-6 参 4.2.2.4-7 参 4.2.2.4-8 参 代 謝
生後変化 ラット in vitro 1993/Hôpital Saint Vincent de Paul、フラ ンス
4.2.2.4-9 参
単回投与 ラット マウス ハムスター
po 1985/Research Department of Nestec Ltd.、 スイス 4.2.2.5-1 参 成 熟 動 物 と 幼 若 動物の比較試験 イヌ po 1982/Ben Gurion 大学、イスラエル 4.2.2.5-2 参 排 泄 乳汁移行性 ウサギ iv 1992/Kentucky 大学、アメリカ 4.2.2.5-3 参 薬 物 代 謝 酵 素 誘 導 ラット ラット po po 1995/Surrey 大学、イギリス 1995/Labratoire de Biochimie-Nutrition, Faculté de Médecine、フランス 4.2.2.6-1 参 4.2.2.6-2 参 自己代謝誘導 ラット ラット po po 1995/Surrey 大学、イギリス 1995/Labratoire de Biochimie-Nutrition, Faculté de Médecine、フランス 4.2.2.6-1 参 4.2.2.6-2 参 カ フ ェ イ ン に よ っ て 影 響 を 受 け る薬物 ラット ラット in vitro in vitro 1998/Inha 大学、韓国
2007/Polish Academy of Sciences、ポーラン ド 4.2.2.6-3 参 4.2.2.6-4 参 薬 物 相 互 作 用 カ フ ェ イ ン の 代 謝 に 影 響 す る 薬 物 ラット ラット po po 1995/Surrey 大学、イギリス 1995/Labratoire de Biochimie-Nutrition, Faculté de Médecine、フランス 4.2.2.6-1 参 4.2.2.6-2 参
2.6.5.2 吸収
添付資料 4.2.2.2-1 参 総説のため詳細な実験方法の記載がない。 被験薬物 ［1-methyl-14C］-カフェイン 動物種 ラット、ハムスター、ウサギ、サル 投与方法 po 投与 投与量 25 mg/kg 試料 血漿 分析方法 放射能又はカフェインを測定 各種動物に［1-methyl-14C］-カフェインを 25 mg/kg po 投与したときの薬物動態パラメータ 薬物動態パラメータ ラット ハムスター ウサギ サル T1/2 (時間) 放射能 5.4 3.5 11 19 カフェイン 2.8 3.1 3.7 2.8 T1/2ab (時間) 放射能 0.1 0.5 0.7 0.9 カフェイン 0.1 0.1 0.7 - Cmax (μg/mL) カフェイン 18 18 22 13 T1/2：消失半減期、T1/2ab：吸収半減期、Cmax：最高血漿中濃度 概要文 2.6.4.3 の表 2.6.4.3-1 に一部を転載 添付資料 4.2.2.2-2 参 被験薬物 カフェイン 動物種/体重/動物数 雑種イヌ(生後 1、3、7、14 及び 30～45 日、及び成熟イヌ) / 生後 1 日：260 ～275 g、生後 3～45 日：記載なし、成熟：11～15 kg / 生後 1 日：9 匹、 生後 3 日：(記載なし)、生後 7 日：13 匹、生後 14 日：(記載なし)、生後 30 ～45 日：5 匹及び成熟：6 匹 性別/週齢 雌雄/生後 1、3、7、14 及び 30～45 日、及び成熟イヌ 投与形態 カフェイン (10 mg/mL)水溶液 投与方法 iv 投与 投与量 50 mg/kg 試料 血漿 分析方法 分光光度計（273 nm）を用いて測定（Axelrod 1953）。Axelrod J et al J Parmac Exp Ther 1953; 107: 519-523
新生児、幼若及び成熟イヌにカフェインを 50 mg/kg iv 投与したときの薬物動態パラメータ T1/2 (時間) Vd (L/kg) Cl (L/kg/分)×10-4 生後 1 日1) 47.58±5.35 0.94±0.03 2.81±0.73 生後 1 週間2) 24.09±1.95 0.84±0.04 4.43±0.47 生後 30～45 日3) 3.70±0.53 0.60±0.03 21.15±0.7 成熟4) 6.66±0.85 0.78±0.05 13.80±1.5 1)：n=9、2)：n=13、3)：n=5、4)：n=6、平均値±SE 概要文 2.6.4.3 の表 2.6.4.3-2 に転載
種々の生後日齢のイヌにカフェインを 50 mg/kg iv 投与したときの血漿中カフェインの消失曲線 イヌ 生後１日齢 (●) 生後 7 日齢 (□) 生後 14 日齢 (▲) 生後 45 日齢 (○) いずれの日齢群においても、カフェインは 1 相性の消失を示した。 消失係数(Kel)は、2.3×10-4/分(生後１日齢)、6.1×10-4/分(生後 7 日齢)、15.9×10-4/分(生後１4 日齢)及び 33.9×10-4/分(生後 45 日齢)であった。 概要文 2.6.4.3 の図 2.6.4.3-1 に転載 種々の生後日齢のイヌにカフェインを 50 mg/kg iv 投与したときの血漿中カフェインの 消失半減期と生後日齢との関係 イヌ 生後１日齢 生後 3 日齢 生後 7 日齢 生後 14 日齢 生後 30 日齢 生後 45 日齢 成熟 各ポイントは個々の動物における半減期を示した。T1/2：消失半減期 (時間) 概要文 2.6.4.3 の図 2.6.4.3-1 に転載 添付資料 4.2.2.2-3 参 被験薬物 カフェイン
動物種/体重/動物数 New Zealand White ウサギ
授乳ウサギ(出産後 17～22 日)/ 3.92～5.34 kg/10 匹 受乳ウサギ(幼若ウサギ、生後 19～21 日)/ 0.180～0.374 kg/10 匹 投与形態 カフェインを生理食塩液に溶解(2 mg/mL、投与当日に調製) 投与方法 授乳ウサギに耳静脈から iv 投与 投与量 5 mg/kg 試料 成熟ウサギ 血清：投与後 0.125、0.25、0.5、1、2、3、4、6 及び 8 時間（n=10） paraxanthine、theobromine、theophylline 測定は投与後 12、18、 及び 24 時間 乳汁：投与後 12、18 及び 24 時間（paraxanthine、theobromine、theophylline 測定） 幼若ウサギ 血清：投与後 0、1、6、12、24、48、80 及び 120 時間（n=10）
タンパク質結合は、plexiglass cells 中で Spectrapor 2 透析膜を用いて 0.133 M リン酸緩衝液（pH 7.2）で透析して測定。 血清及び乳汁中カフェイン、paraxanthine、theobromine、theophylline 濃度は HPLC 法*を用いて測定。 HPLC 条件 カラム：C18 カラム（粒子径：10 μm、150×4.6 mm） 移動相：tetrahydrofuran：methanol：0.01 M KH2PO4（1：9：90、pH 3.5） 流速：1.2 mL/分 検出：214 nm 溶出時間：
theobromine;5.2 分、paraxanthine；8.5 分、theophylline；9.4 分、 β-hydroxyethyltheophylline；10.9 分、カフェイン；16.5 分
*：Dorrbecker BR et al, J Chromatogr Biomed Appl 1984; 336: 293-300
授乳期間中のウサギにカフェインを 5 mg/kg iv 投与したときの血清及び乳汁中カフェイン 及び代謝物濃度 カ フ ェ イ ン の 消 失 が a：急速な例 b：緩徐な例における ●：血清カフェイン ○：乳汁 ■：血清 paraxanthine □：乳汁 paraxanthine カ フ ェ イ ン の 消 失 が c：急速な例 d：緩徐な例における ●：血清 theobromine ○：乳汁 theobromine ■：血清 theophylline □：乳汁 theophylline M/S(乳汁/血清薬物濃度比)値の予測値と実測値の相関関係 ●：カフェイン ○：theophylline ■：paraxanthine □：theobromine R2=0.953 M/S 予測値
幼若ウサギにカフェインを 5 mg/kg iv 投与したときの血清中カフェイン及び代謝物濃度推移 幼若ウサギ カフェイン 5 mg/kg iv 投与 ●：カフェイン ○：theophylline ■：paraxanthine □：theobromine 時間(時間) 授乳ウサギにカフェインを 5 mg/kg iv 投与したときの fs、fm、M/Spred及び M/Sobs 例数 血清中 遊離形分率 (fs) 脱脂乳中 遊離形分率 (fm) 脱脂乳/全乳 薬物濃度比 S/W 乳汁/血清(予 測) 薬物濃度比 M/Spred 乳汁/血清(実測 値) 薬物濃度比 M/Sobs カ フ ェ イ ン [3.60、1.28]a 10 0.758±0.026 b 0.842±0.047 1.13±0.06 0.797±0.040 0.875±0.052 Paraxanthine [5.35、 -] 7 0.343±0.032 0.954±0.073 1.32±0.15 0.316±0.029 0.358±0.019 Theobrominec [7.89、-0.91] 4、7 0.920±0.015 0.927±0.011 1.14±0.05 0.692±0.062 0.829±0.038 Theophylline [5.20、-0.86] 4、6 0.384±0.029 0.860±0.043 1.17±0.04 0.385±0.039 0.412±0.054
a:Values in brackets represent pKa,log P (CHCl3:water)constants
b:Values are the standard deviations.
c:In vitro measurements for theobromine and theophylline (fs,fm, and S/W)were determined from four
animals; M/Sobs values were calculated as the ratio of milk to serum AUC values over a discrete time
interval for seven(theobromine) and six (theophylline) rabbits.
授乳ウサギ及び幼若ウサギにカフェインを 5 mg/kg iv 投与したときの薬物動態パラメータ パラメータ 成熟ウサギ 幼若ウサギ 差異 体重 (kg) 4.49±0.539(3.92～5.34) 0.273±0.060(0.180～0.374) *d） Clsa) (mL/min/kg) 3.83±1.94(1.32～8.18) 1.14±0.80(0.61～2.82) * Club) (mL/min/kg) 5.09±2.60(1.66～10.78) 1.41±0.71(0.70～2.69) * Vssc) (L/kg) 0.679±0.058(0.583～0.802) 0.825±0.074(0.712～0.948) * T1/2 (min) 156±88(54～358) 562±232(210～826) * fs 0.758±0.026 0.884±0.071 * a)：総カフェインの全身クリアランス、b)：遊離形カフェインの全身クリアランス、c)：定常状態における見 かけの分布容積、d):成熟ウサギと幼若ウサギ間の有意差(P<0.05、対応のない t 検定) ( )内の数値はデータの範囲 概要文 2.6.4.3 の表 2.6.4.3-2 に一部を転載
![表 2.6.4.4.1 マウスに[ 3 H, 14 C]-カフェインを 25 mg/kg 単回経口投与したときの組織内分布 組織中放射能濃度 (％投与[ 14 C]由来の放射能) 投与後 5 分 投与後 30 分 投与後 1 時間 組織 (組織重量) 1) 14 C 放射能 カフェイン 14 C 放射能 カフェイン 14 C 放射能 カフェイン 脳 (0.40 g) 0.63 0.58 0.94 0.65 0.87 0.61 心臓 (0.15 g) 0.31 0.2](https://thumb-ap.123doks.com/thumbv2/123deta/6515410.663692/12.892.106.798.128.609/マウスカフェイン投与後カフェイン放射能カフェインカフェイン.webp)
![表 2.6.4.5.2 ラット、マウス及びハムスターに[1-methyl- 14 C]-カフェインを 4 mg/kg 経口投 与したときの、投与後 24 時間までの尿中に排泄された代謝物 ％尿中放射能 代謝物 ラット マウス ハムスター 極性代謝物 X 1 3.8±0.5 4.3±0.4 5.0±0.5 極性代謝物 X 2 3.2±0.3 2.2±0.4 4.1±0.3 極性代謝物 X 3 0.9±0.2 22.2±2.9 1.4±0.3 1-Meth](https://thumb-ap.123doks.com/thumbv2/123deta/6515410.663692/19.892.106.794.142.482/ラットマウスハムスターカフェイン代謝物ラットマウスハムスター.webp)
![表 2.6.4.6-1 ラット、マウス及びハムスターに[1-methyl- 14 C]-カフェインを 4 mg/kg 経口 投与後 48 時間の組織中及び投与後 48 時間までの排泄物中の放射能濃度 放射能の回収率 (% 投与放射能量) ラット マウス ハムスター 呼気 ([ 14 C]-CO 2 ) 20.6±0.8 13.9±0.9 15.3±1.5 尿 68.2±1.3 70.0±4.5 67.1±4.3 糞 3.8±0.9 3.9±1.3 5.7±1.3 臓器](https://thumb-ap.123doks.com/thumbv2/123deta/6515410.663692/21.892.110.795.177.351/ラットマウスハムスターカフェイン投与後ラットマウスハムスター.webp)
