症 例
症 例：46歳 男性 主 訴：呼吸苦と全身浮腫 現病歴：1994年にC型肝炎ウイルス（HCV） による慢性肝炎と診断。詳細不明だが，他院で インターフェロン（IFN）療法を約5 ヶ月間施 行した。尚，この時に腎障害は認めていなかっ た。また数年前の健康診断で高血圧を指摘され ていたが，肥満や耐糖能異常，検尿異常などは 指摘されていなかった。 その後，2008年12月頃から下腿浮腫を自覚。 2009年2月からは全身浮腫と呼吸苦を呈したた め，当院を受診した。初診時Alb 2.6 g/dl，UP 6.03 g/dayのネフローゼ症候群と血清Cr 3.7 mg/dlの 腎障害を認めたため，同年2月27日に精査加療 の目的で当院当科へ入院となった。 既往歴：特記事項なし 家族歴：特記事項なし 輸血歴：なし 職 業：翻訳家 嗜好品：30 ～ 40本/日で25年の喫煙歴があ る。飲酒は機会飲酒 身体所見：身長 178.0 cm，体重 84.3 kg（+13.5 kg），意識清明，血圧 178/100 mmHg，脈拍 100 回/分 整，体温 36.8℃，呼吸数 16 回/分，眼瞼 結膜貧血なし，眼球結膜黄疸なし，表在リンパ 節腫脹なし，心尖部に収縮期心雑音あり（Levine II/VI），両側下肺野に水泡性ラ音あり，腹部に は明らかな異常はなし，肝脾腫なし，背部痛な し，関節痛なし，両側下腿浮腫あり，両側足背 動脈は触知可能，紫斑なし，脳神経学的異常所 見なし。 入院時検査所見（表1）：尿検査では高選択 性の尿蛋白が一日6.03 g認められ，血尿は見ら れなかった。NAGやβ2MGなどの尿細管間質 マーカーが上昇し，Ccrは19.29 ml/minと低下し ていた。 血液検査ではAlb が2.6 g/dlと低値であり， 腎機能は血清Cr 3.7 mg/dlと上昇していた。ま たLDLコレステロール197 mg/dlと脂質代謝異 常が見られたが，明らかな耐糖能異常は認め なかった。免疫学的検査ではCRPが弱陽性で， フェリチンが高値であった。しかし免疫グロブ リンや補体，抗核抗体やRF，ANCAなどに異 常は認めなかった。感染症の検査ではHCV抗 体が陽性で，ウイルス定量は 5.8 Log IU/mlと 高値であり，ジェノタイプはGroup IIであった。 しかし，クリオグロブリンは陰性であった。 画像的にはエコーで両側腎委縮や肝臓の形態 異常を認めなかった。しかし心機能はEF 32％ と低下し，HHDのend stageと診断された。尚， 眼底には高度な眼底出血や，増殖性変化を伴う ような典型的な糖尿病性変化を認めず，高血圧 性の変化が主体であった。 腎生検結果：2009年3月に経皮的腎生検を施 行した。糸球体は30個得られ，全節性硬化が 22個，癒着を2個，線維性半月体を2個認めた。診断と治療に苦慮したＣ型肝炎合併のネフローゼ症候群の一例
和 田 幸 寛 武 重 由 依 竹 島 亜希子
吉 田 典 世 伊 藤 英 利 緒 方 浩 顕
衣 笠 えり子
Urinalysis pH 5.5 s.g. 1.012 Pro (3+) 6.03 g/day OB (-) Glu (-) U-RBC 1-4 /HPF U-WBC 1-4 /HPF Granu-cas 5-9 /WPF NAG 19.0 U/L β2-MG 4085 μg/L Renal function Ccr 19.29 ml/min FENa 4.9 % Selectivity index 0.62 Peripheral blood WBC 9270 /mm3 neutro 72.0 % lymph 21.4 % mono 5.1 % eosio 1.1 % baso 0.4 % RBC 4.31×104 /mm3 Hb 12.9 g/dl Ht 38.3 % Plt 26.9×104 /mm3 Coagulation PT 100 % APTT 26.4 sec Fbg 427 mg/dl FDP <10 μg/ml Blood chemistory TP 5.2 g/dl Alb 2.6 g/dl BUN 37.6 mg/dl Cr 3.7 mg/dl UA 6.8 mg/dl Na 143 mEq/L K 5.1 mEq/L Ca 8.6 mg/dl T-bil 0.4 mg/dl GOT 24 IU/L GPT 21 IU/L LDH 334 IU/L ALP 272 IU/L LDL-Chol 197 mg/dl HDL-Chol 56 mg/dl TG 82 mg/dl Glu 108 mg/dl HbA1c 4.5 % Selorogical test CRP 0.76 mg/dl IgG 826 mg/dl IgA 199 mg/dl IgM 56 mg/dl C3 97.0 mg/dl C4 61.8 mg/dl CH50 38 U/ml RF <7.0 IU/ml Ferritin 467.5 ng/ml ANA (-) Anti-DNA Ab (-) MPO-ANCA <10 EU PR3-ANCA <10 EU Cryo (-) IEP:M-bow (-) Hormonal test TSH 4.0 IU/ml Free-T3 3.2 pg/ml Free-T4 1.4 ng/dl BNP 1975.7 pg/ml Tumor marker AFP 1.5 ng/ml PIVKA-II 16 mAU/ml Virological Wasserman (-) TPHA (-) HBs Ag (-) HIV Ab (-) HCV Ab (+) HCV-RNA/RT-PCR 5.8 LogIU/ml Type group II Blood gas analysis
pH 7.420 PO2 63.9 mmHg PCO2 31.9 mmHg HCO3 20.2 mmol/L (room air) AUS & UCG
Left kidney 10.5 cm Right kidney 10.6 cm Liver: normal EF 32 % (HHD end stage) Eyegrounds Scheie class: H3S2 DM retinopathy (-)
表1 Laboratory data on admission またPAS弱拡では尿細管―間質障害が広範囲 に認められた（図1）。 PAS強拡では糸球体がやや分葉化して腫大 し，糖尿病性腎症で見られるようなcapsular dropやhyalinosis，毛細血管瘤が見られた。ま た多くの糸球体で結節性病変が存在した（図 2）。PAMやマッソン染色の強拡像（図3）でも 糸球体は腫大して結節化傾向を呈しており，内 皮細胞障害やメサンギウム増殖性変化が散見さ れた。尚，コンゴレッド染色は陰性であった（図 4）。これらの所見から光顕像の特徴はメサンギ ウム増殖性変化を伴った結節性硬化病変であっ た。 蛍光抗体法（IF）ではIgGやIgAが陰性で，
IgMがメサンギウムと係蹄壁に非特異的なパ ターンで陽性であった（図5）。C3，κ，λも IgMと同様に非特異的なパターンで陽性であっ た（図6）。 電顕所見（EM）は糸球体の大半が硬化して おり，評価困難であったが，係蹄壁は肥厚して いた。メサンギウム領域などを詳しく検討し， 拡大したが，特異的な所見は見られず，7-8nm 程度の細繊維を認めるのみであった（図7）。 臨床経過（図8）：入院時血清Crは3.7 mg/ dl，尿蛋白6.02 g/dayであり，腎機能障害とネ フローゼ状態を呈していた。またHCV-RNAが 上昇していた。これに対して，まず0.6 g/kgの 低蛋白食事療法とバルサルタン（40mg）の投 与を開始した。さらにHCV除去を目的に２重 膜ろ過血漿交換療法（DFPP）とIFN療法を施 行した。結果，HCV-RNAは速やかに陰性化し たが，腎機能障害やネフローゼ状態は改善せず， 腎生検後約9 ヶ月が経過した2009年12月に血 液透析に導入となった。 図1 図2 図3 図4
図5 図6 図7 図8 図9 図10
考 察
一般に糸球体に結節性硬化性病変を呈する 病変は糖尿病性腎症（DM腎症），原発性膜 性 増 殖 性 糸 球 体 腎 炎（MPGN），HCV関 連 腎 症，広義の骨髄腫腎やアミロイド腎症などに よるDysproteinemias，イムノタクトイド腎症や ファイブロネクチン腎症などによるOrganized glomerular deposition disease，高安病や心疾患 などに続発する腎症などが挙げられる（図9）。 本例はHCV感染が存在し，DMやplasama cell dyscrasia，膠原病，血管炎，心臓弁膜症などを 臨床的に認めなかった。またEMでも典型的な organized depositを確認できなかった。よって， 本例の診断としてHCV関連腎症の可能性がま ず考えられた。またこれらの疾患がすべて除外 された場合，特発性結節性硬化症（ING）の診 断が考えられた。 HCV関連腎症は2型クリオグロブリン血症を 伴い，糸球体に免疫複合体が沈着して，膜性増 殖性変化の形態を呈することが一般的である[Jonson R et al. N. Engl. J. Med. 328: 1993.]。 ま
たKamarらはHCV患者でインスリンの代謝経 路やインスリンの感受性，膵臓のβ細胞など に異常が発生し，耐糖能異常が悪化した結果，
DM腎症が進行すると報告している [Kamar N et
al. Clin. Nephrol 68: 2008]。つまり近年ではHCV
感染とDM腎症の発生が密接に関連し，HCV 感染後のDM腎症が注目されている。本例の場 合，クリオグロブリンが陰性で，IFやEMでは 典型的な免疫複合体の沈着を確認できていない ため，HCV感染によるクリオグロブリン陽性 の膜生増殖性腎炎は否定的と考えられた。ま た組織像はDM腎症に酷似していたが，経過中 に耐糖能異常が発生することはなく，典型的 なDM網膜症も認めなかったため，HCV感染 後のDM腎症も考えにくかった。一部の報告で はHCV患者でクリオ陰性ながらMPGNが発生 した例や，HCV感染に関連した巣状糸球体硬 化症やメサンギウム増殖性腎炎の症例が存在す る。しかしながら，本例はそのような病態の根 源となるC型肝炎ウイルスをDFPPとIFN治療 にて早期から完全に除去したにもかかわらず， 腎症の進展を抑制できなかった。よってこの点 も含めて考えると，本例の腎病変にHCV感染 の影響が関与した可能性は考えにくく，HCV 関連腎症は否定的であった。 INGに関する知見は近年いくつか報告され ている。GlenらはINGの出現頻度は腎生検患 者の0.45%とし，発症の平均年齢は68.2歳（男 性 78.3%）と報告している。また臨床的な背景 としてDMを合併していないこと，ING患者の 95.7%に高血圧が見られ，91.3%に喫煙歴 （平 均53本/日）が存在すると報告している。更に 診断時の平均血清Cr は2.4 mg/dl，平均尿蛋白 は4.7 g/dayであり，腎生検後平均 26か月で末 期腎不全（ESRD）へ移行すると報告した。つ まりDMが存在しないこと，長期の喫煙や高血 圧が大いに影響し，高度の腎障害を認める予後
不良の疾患とされている（Glen S et al. Human
Pathology 33: 2002）。病理学的には光顕像で結
節性硬化病変が存在し，尿細管-間質障害や細 動脈硬化が出現する。IF所見では非特異的に
IgMやC3が約80%で陽性となる。EM所見は係
蹄壁の肥厚はあるものの， immune-typeのelec-tron dense depositsやorganized depositは 見 ら れ ないとされている（Wei Li et al. Human
Pathol-ogy 39: 2008）。つまり結節性病変は存在するが， INGにのみ存在しうる特異的な所見や絶対的な 所見が乏しいということが大きな特徴となる。 本例は長期の喫煙歴や高血圧歴があり，高度の 腎障害を呈して，ESRDへ至った。病理では結 節性病変が存在し，非特異的なIF結果やEM結 果などを含めると，多くの点でINGに合致して いた。 近年，INGの病態には喫煙が大きく影響す ると考えられ，Samihらの報告 （Samih H et al. J
Am Soc Nephrol 18: 2007） では喫煙が糖化産物
発し，内皮細胞障害や高血圧，増殖や線維化に 関与する因子の上昇に至って，メサンギウム基 質の増生と結節化が完成し，それが進行すると されている（図10）。このことからINGの治療 としては禁煙とRAS系阻害薬，低蛋白食事療 法が有効とされているが，本例ではこれらの 治療を行うも，9カ月という比較的短い期間で ESRDへ移行した。 INGは上述したように高血圧や長期の喫煙が 大きく関与する。そのような患者の臨床背景に は虚血性心疾患や閉塞性動脈硬化症，肥満や脂 質代謝異常を併発している場合が多く散見され るが，HCV感染者にINGが発生した報告は我々 が検索した限り，存在しなかった。
結 語
HCVを合併し，診断と治療に苦慮したネフロー ゼ症候群を経験した。腎組織像はDM腎症に酷似 した結節性硬化病変を呈したが，臨床的にDMを 認めず，HCV関連腎症の可能性も否定的であった。 糸球体沈着症を呈するような他の全身性疾患も否 定的であり，治療前の臨床経過と組織像からING と考えられた。しかし，INGに有効とされる治療 法は効果がなく，比較的短期間でESRDへ移行し たため，我々の診断の正当性にやや疑問が残った。 本例がINGと確定できれば，HCV合併のINGは これまで報告例がないため，貴重な症例と考えら れた。討 論
座長 続きまして演題II-3，「診断と治療に苦 慮したC型肝炎合併のネフローゼ症候群の一 例」，昭和大学横浜市北部病院内科，和田先生， お願いいたします。 和田 お願いします。 【スライド】 症例は46歳の男性で主訴は呼吸 苦と全身浮腫です。現病歴は1994年にC型関 連ウイルスによる慢性肝炎と診断。詳細不明で すが，他院でインターフェロン療法を約5カ月 間施行したとのことでした。なお，このときに 腎障害は認めていませんでした。その後，2008 年12月ごろから下腿浮腫を自覚。2009年2月 からは全身浮腫と呼吸苦を呈したため，当院を 受診しています。アルブミン2.6，尿蛋白6.03 のネフローゼ症候群と，クレアチニン3.7の腎 障害も認めたため，同年2月27日に当科入院と なっています。 【スライド】 既往歴や家族歴に特記事項はな く，輸血歴もありません。嗜好品ですが，1日 30～ 40本前後で長期の喫煙歴がありました。 身体所見では体重が急速に増加し，高血圧，収 縮期心雑音，両側下肺野の水胞性ラ音がありま した。また肝脾腫はなく，下腿浮腫が著明でし た。 【スライド】 こちらは入院時の検査所見です。 尿検査では高選択性の尿蛋白が1日6.03g認め られ，血尿は認めませんでした。NAGやβ2ミ クログロブリンなどの尿細管間質マーカーは上 昇し，Ccrは19.29と低下していました。血液 検査ではアルブミンが2.6と低値であり，腎機 能はクレアチニン3.7と上昇していました。ま た脂質代謝異常がありましたが，明らかな耐糖 能異常は認めませんでした。 【スライド】 続いて免疫学的検査です。CRPが 弱陽性で，フェリチンが高値でした。免疫グ ロブリンや補体，抗核抗体やrheumatoid factor， ANCAなどに異常はありませんでした。 感染症の検査ではHCVが陽性で，ウイルス定量は5.86と高値であり，genotypeはGroup II でありました。しかし，クリオは陰性でした。 画像的にはエコーでは腎萎縮や肝臓の形態異 常は認めませんでしたが，心機能はEF32％と 低下し，HHDのend stageと診断されていまし た。なお，眼底には糖尿病性変化はなく，高血 圧性の変化が見られました。 【スライド】 次に腎生検を呈示します。こちら はPASの弱拡です。糸球体は30個得られ，全 節性硬化が22個，癒着を2個，半月体を2個認 めました。また尿細管間質障害が広範囲に認め られました。 こちらはPASの強拡です。糸球体はやや分 葉化して腫大し，糖尿病性腎症で見られるよう なcapsular dropやhyalinosis，毛細血管瘤が見ら れました。また多くの糸球体ではこのように結 節化を伴う結節性病変がありました。 【スライド】 PAMやMassonでの糸球体でも糸 球体は腫大しており，結節化傾向を呈しており ました。内皮細胞障害やmesangium増殖性変化 も散見されました。これらの所見などから光顕 の特色はmesangium増殖性変化を伴った結節性 硬化病変でありました。 【スライド】 Congo redについてですが，こち らは陰性でありました。 【スライド】 IFではIgGやIgAは陰性と考え， IgMがmesangiumや係蹄壁に非特異的なパター ンで陽性でした。 【スライド】 同様にC3，κ，λも陽性であり ました。 【スライド】 電顕では，このように糸球体の大 半が硬化していました。mesangium領域など， 詳しく検討し，拡大してみましたが，特異的な 所見はなく，詳しく調べると，7 ～ 8nm程度の 細繊維をランダムに認めるのみでした。 【スライド】 続いて臨床経過です。黄色が血清 クレアチニン，水色がアルブミン，赤がHCV-RNA量，ピンクの棒グラフが1日の尿蛋白を意 味します。入院時腎障害とHCV感染，ネフロー ゼ状態を呈していましたが，これに対して，ま ず低蛋白食事療法とARBを開始しました。そ の後，HCV除去を目的にDFPPとインターフェ ロン療法を行いました。結果，HCV-RNAは速 やかに低下しましたが，腎障害は改善せず，昨 年の12月に血液透析導入となっています。 【スライド】 一般に糸球体に結節性硬化病変 を呈する病変はこのようにDM腎症，MPGN， HCV関連腎症，広義の骨髄腫腎，アミロイド 腎症やimmunotactoidなどの沈着病，高安病や 心疾患などに続発する腎症などが挙げられま す。
HCVが 陽 性 で，DMやplasma cell dyscrasia， 膠原病，血管炎，心臓弁膜症などを臨床的に認 めず，電顕でも典型的なorganized depositを認 めない本例の場合，まずはHCV関連腎症の可 能性が考えられます。またこのような病態をす べて除外された場合，特発性結節性硬化症，い わゆるINGという疾患の可能性が浮上してき ます。 【スライド】 HCV関連腎症についてですが， 一般的には2型クリオグロブリン血症を伴い， 糸球体に膜性増殖性腎炎様の病変を呈してきま す。また最近では，このようにインスリンの経 路や感受性，膵臓のβ細胞の異常などで耐糖 能異常が悪化し，HCV感染によってDM腎症 が進行するなど，HCV感染とDM腎症の関連 性が注目されています。 本例の場合，クリオが陰性で，IFや電顕で典 型的な免疫複合体の沈着を確認できていないた め，HCV感染に伴うクリオ陽性のMPGNが考 えにくい。組織学的にはDM腎症に酷似しまし たが，経過中に耐糖能異常は続発せず，DM網 膜症もないことから，HCV感染に伴うDM腎 症も考えにくい。 ほ か に はHCV患 者 で ク リ オ 陰 性 な が ら MPGNが発生した例や，HCV感染に関連した FGSやmesangium増殖性腎炎の報告例が少数あ りますが，そもそも本例はそれらの病態の根源 となるC型肝炎ウイルスを早期に完全に除去し たにもかかわらず，腎症がどんどん進展して
いったわけでありまして，これらの点を考慮す ると，HCVが関与した腎病変は否定的と考え られました。 【スライド】 次にINGについて述べます。これ は2000年前後から確立された疾患です。ここ にINGについての大まかな概要を列挙します が，DMがないこと，長期の喫煙や高血圧が大 いに影響し，高度の腎障害を認める予後不良の 疾患とされています。病理学的には結節性病変 が存在するわけですが，INGに特異的な所見が ないということがポイントになります。本例の 場合は長期の喫煙歴や高血圧があり，高度の腎 障害を認めて短期間でESRDに至りました。病 理では結節性病変があり，非特異的なIFや電 顕結果なども含めると，多くの点でINGに合致 していました。 【スライド】 これはINGについての最近の治 験ですが，最近では喫煙が大きくINGに影響す るといわれ，このように喫煙がAGEや酸化ス トレス，低酸素などを誘発し，内皮細胞障害や 高血圧，増殖や線維化にかかわる飲酒の上昇に 至ってmesangium基質の増生に至るといわれて います。このことなどからINGの治療として禁 煙とRAS系阻害薬，低蛋白食事療法が有効と されますが，本例にはこれらの治療を行いまし たが，8カ月という比較的短い期間で末期腎不 全となってしまいました。 【スライド】 以上からまとめです。本例は治 療前の臨床経過と組織像からINGと考えられ ました。しかし，INGに有効とされる治療法を 継続したものの比較的短期間でESRDへ移行し た点や，INGはあくまで可能性のあるすべての 病変を除外できて初めて診断が確定するという 点を考慮してしまうと，われわれの診断が本当 に正しかったのかについてやや疑問が残りまし た。もし，本例がINGと確定できれば，HCV 合併のINGはこれまで報告例がないため，まれ な症例であると考えられました。以上です。 座長 以上で臨床的な立場から，ご質問，ご意 見等がございましたらばお願いいたします。C 型肝炎ウイルス陽性の患者さんで，ウイルス除 去後も腎症の進行が見られたということなので すが，結節性病変ということですね。鎌田先生， どうぞ。 鎌田 nodular glomerulosclerosisがあり，GBMが 幅広く染まり，κ陽性ということからlight chain deposition diseaseを病理の先生に鑑別していただ ければと思います。よろしくお願いいたします。 座長 見逃したかもしれないのですが，免疫電 気泳動は何も。 和田 M-bow（－）でした。 座長 何もやっていない。ほかにご質問，ご意 見等はございますでしょうか。 日高 湘南鎌倉の日高と申しますが，INGとい う場合には，この症例ではHHDが見られた， 心臓の肥大が見られたということで，この方の 血圧等はあまりよく分からなかったのですが， 腎臓とHHDの関係が実際にあるのかどうかで， 後はINGの人にはHHDの合併が多いかどうか というのをお聞きしたいのですが。 和田 まず，この方は高血圧は，実はかなり長 い間あったようで，健診でも数年前から指摘 されていたのですが，放置していたと。INGと HHDの関係という，そういう明確なものはな いですが，やはりINGを合併している人は虚血 性心疾患や左室不全や，あるいはPADなどの 動脈硬化性病変を高率に合併しているという報 告はかなり出ていますので，その点では本例が INGだとすればHHDの状態があったというの は矛盾がないのかなと思いました。 冠動脈のほうも透析を導入してから，冠動脈 CTでcoronaryを調べましたが，やはりLMTの ところに石灰化がありまして，有意な狭窄がな かったものですから，PCIなどはしていません が，冠動脈にも石灰化がHHDだけではなくて ありました。 日高 そうしますとアミロイドーシスのように 何か線維性のものが，電顕でfibrilみたいなも のも見えたと思うのですが，その心臓に沈着し ている可能性とかはあまり考えにくいとお考え
でしょうか。 和田 心臓の生検はしていないのでそれは分か りませんが，HHDに伴う拡張障害はあったの で，それが心アミロイドーシスに伴う拡張障害 なのかは断定できないですが，少なくとも心電 図ではlow voltageとか，そういったものはない ので，典型的な心アミロイドーシスというもの を考えるには至りませんでした。 座長 山口先生，お願いします。 山口 先生，HCVからDMが出てくる可能性 を書いてありましたね。そのときにHCVに合 併したDMができた何か特徴みたいなのはある のですか。例えば通常の2型の糖尿病と違うと か，何か特殊な病態とか，今までの症例報告で 何かそういうのがあるのですか。 和田 そこはちょっとわたしは分からないで す。違いがあるのかという観点で文献とかを調 べていないので分からないのですが。 山口 起こりうるということですね。 和田 そういうことです。 鎌田 北里大学の鎌田です。HCV関連腎症は たくさん遭遇します。低補体血症があって，ク リオグロブリンがある人たちはほとんどの症例 で耐糖能異常が見られます。ただ，それではた してDM腎症のような糸球体硬化症を取るかど うかは分かりません。 座長 ほかに何かご意見，ご質問等はございま すでしょうか。非常に診断が難しいので，やは り少し病理学的な面から解明していかないとい けないかと思いますが，それでは質問がないよ うでしたら，病理の先生からコメントをお願い いたします。 山口 実は私はDMしか考えられないという結 論なのですが，申し訳ございません。HCVと DMが関係があるということで，この線はつな がったのですが，本当に耐糖能異常が大してな いですし，臨床的につかまっていないのに，で は，DMでいいのかという問題があると思いま すので，その辺を組織だけで何とか説得できれ ばなということだろうと思います。 【スライド01】 この症例のすごい特徴は何か と言いますと，確かに糸球体の結節性の病変が やはりあって，それからボーマン嚢との癒着病 変が非常に顕著に起こっているということです ね。そこから染み込み病変が広がっています。 それから，つぶれがあります。idiopathic nodu-lar glomerulosclerosisの特徴は何かというと，ど の糸球体も同じような，比較的uniformに病変 が広がって見られる。nodular lesionがどの糸球 体にも似た程度に比較的びまん性に起きてく る。糖尿病というのは糸球体によって細動脈硬 化症も非常に強いので，いろいろな修飾を受け て糸球体によってばらつきが非常に出やすいと いうことはあります。 【スライド02】 つぶれた糸球体が随分ありま すが，やはり糸球体のtuftの部分はだいぶ大き くて，癒着してつぶれているのかなという感じ がします。それから細動脈硬化症も非常に強く て，内皮下の浮腫状の変化がありますので，こ れは高血圧が相当シビアな感じです。尿細管間 質病変もだいぶadvanceの状態ですね。 【スライド03】 こうなるとnodular lesionだっ たのか何だか分かりませんが，やはりボーマン 嚢への染み込み，あるいは癒着病変でhyalinの 沈着もあります。それから細動脈病変は非常に 顕著なのですが，一部，脂質の沈着もあるわけ で，糖尿病だったらこのぐらいのatherosclerotic な細動脈の硬化症が見られるということです。 【スライド04】 先ほど出ていましたが，capsu-lar dropですね。capsular drop様の病変とnodular
lesionですね。一見，proliferation様に初期像は 大体よく見られます。それから後で問題になり ますが，尿細管極のほうから染み込み病変がど んどんpara TBMに尿細管の基底膜に沿って広 がっていくという病変があちこちに見られま す。ここは内皮下の浮腫だと思います。 【スライド05】 先ほどのcapsular dropの病変 ですね。それからfoamyがglobularな硝子様の fibrin cap様の病変ですね。細動脈硬化症も非常 に顕著であるということです。
【スライド06】 nodular lesion。細動脈硬化症が あって，ほかの疾患に比べて糖尿病の場合は癒 着病変と染み込み病変が非常に顕著であるとい う特徴があるようです。こちらは尿細管極がき れいに保たれています。 【スライド07】 PAMで見ますと，どうでしょ うか。確かにdoubleになってmesangial matrix が部分的には増えていますが，remodelingも 始まってきています。capsular dropが，double contourが糖尿病でもよく出てくる所見であり ます。 【スライド08】 これがnodularあるいはcapillary
aneurysm様の病変でcapsular dropが非常に顕著
で染み込み病変が見られてきています。細動脈 硬化症も非常に顕著です。 【スライド09】 染み込み病変がこの糸球体は 恐らく尿細管極に広がっているのでしょう。こ ういうところですね，ここの尿細管，これは尿 細管上皮ですから，尿細管上皮と基底膜の間に 何となくPAS，弱陽性のものがいっぱいたまっ てきています。これが恐らく尿細管極から染み 込んで広がった病変，こういう壊れ方をしてい くわけですね。ドイツの（★④21:27 ／一語不 明，Chris）先生たちは，そういうことによっ て尿細管がつぶれて糸球体がatubularになる と。それで糸球体硬化に至るというお話を出し ています。こういうところはみんなそうです。 【スライド10】 ですから，ここに染み込み病 変があって，foam cellがありますが，この染み 込み病変が恐らく尿細管極からこのようにつな がっているのだろうと思うのですが，上皮と本 来の基底膜の間にこういうものがどんどんどん どんたまってくるということで，だんだん締め 付けられてatubularになっていくことなのだろ うと思います。 【スライド11】 しつこいようですが，糸球体 の尿細管極のところにfoam cellがいっぱい集簇 してたまってしまっているんですね。あまりい わゆるidiopathic nodular sclerosisではこういう 所見の報告あまりないように思います。それか ら染み込み病変が顕著であるのも記載はないよ うに思います。 【スライド12】 先ほどのPAM像ですね。基底 膜はあまりできていないですね。ここには基底 膜様のものがありますが，本来のTBMですね。 そうするとその間に，こうやってもわもわっと した染み込み病変が進展しているということで す。細動脈の硬化症も非常に強いです。（★④ 23:01／一語不明，maligne）まではいってはい ないのですが，内皮下の浮腫が非常に顕著です。 【スライド13】 atheroscleroticな細動脈病変で すね。これも糖尿でしたら理解できるというこ とです。 【スライド14】 immunoglobulin，先ほどκ，λ の話があったのですが，両方とも同じようにつ いているような感じがします。IgGはlinear pat-ternなので糖尿病でもありうるだろうとは思い ます。IgMに関しては，染み込み病変のところ へよく出やすいので，陽性であってもおかしく ないかなと。 【スライド15】 電顕は，これはつぶれてしまっ ていますから，確かに基底膜はいわゆるidio-pathic nodular glomerulosclerosisで もGBMの 肥 厚は起こりますし，糖尿病でも同じように肥厚 は起こりますので，これだけを見ただけでは区 別できないように思います。ここにあるものは 内腔がなくなってしまっていますから，あまり 参考にはならないとは思います。 【スライド16】 これは細動脈病変ですが，非 常に強い染み込み病変といいますか，細動脈の 硝子化が非常に全周性で顕著なものがあるとい うことは言えると思います。 【スライド17】 そういうことで，僕自身は糖 尿病しか，ほかは考えられないという結論です。 mesangial capsular dropと か，polar vasculosisの ことは言わなかったのですが，動脈硬化も非常 に顕著である。それからボーマン嚢が癒着した も の がpara tubular basement
membraneにinsula-tionが広がっていくという，なぜ糖尿病のとき
ですが，糖尿病性腎症の場合，腎臓が小さくな らないとか，いろいろなことがいわれる。血流 が最後まで非常によく保たれていることが一つ は大きな原因だろうとは思っています。 【スライド18】 これは（★④25:20 ／一語不明， クリツ）のFGSですが，糖尿病の場合はこれ が顕著に起こるというので，フェリチンを流し ますと，癒着した病変がボーマン嚢上皮下から 尿細管極のほうに広がっていきますよというこ とで，糖尿病のときにはこれが顕著に起こると いうことです。 【スライド19】 このように萎縮した尿細管が できてきて，糸球体がatubularになって最終的 にはつぶれてしまいますという，糖尿病の場合 はこれが顕著に起こりますという話なので，私 は糖尿病でいいように思います。以上です。 重松 わたしはやっぱり臨床的に糖尿病がない のに腎病変は糖尿病性糸球体硬化症というのは どうしてもできません。idiopathicの結節硬化 症ですね。これは非常に糖尿病とよく似た病変 で，ほとんど組織像から区別できないというこ とがありますし，そして，この臨床の検索では 高血圧があって，たばこの量が増えていますが， 30～ 40。僕らがもらった資料では20本と書い てあったのですが，ぐっと増えているのですね。 恐らくヘビースモーカー，お酒飲みと同じよう にたばこの数だって相当。 和田 直前まで20本ということで，20代のと きは3箱ぐらい吸っていたというふうにおっ しゃっていた。 重松 申告する量と本当の量，相当，考えなく てはいけないということです。わたしはこれは 高血圧があってヘビースモーカーであってとい うことで，特発性糸球体硬化症ということでい いと思います。ではその病変の特徴を話したい と思います。 【スライド01】 全節性の糸球体硬化巣が31％ になるぐらいのかなり強い硬化症が前面に出て いる病変です。 【スライド02】 そしてこの症例は染み込みが すごく特徴的だと思います。動脈の内皮下にた まっているし，それから糸球体，capsular drop 様の変化になっていたり，それから尿細管の周 りにも染み込みがある。至るところに染み込み が起こっているということですね。何でこれが 起こるのかと非常に関心のあるところでありま す。 【スライド03】 今のところをMassonで見たも のです。これはhyalinosisまでいっていないほ やほやの染み込みの状態で，細動脈の硬化病変 はあります。こちらのほうは硬化してしまった ところで，少し赤みが出てきてhyalinosis的に なっています。こちらはまだフレッシュな染み 込みで進行しています。 【スライド04】 細動脈の中の染み込みは結構 大変なもので，そのために血管腔がぐんと狭く なっている。 【スライド05】 それから糸球体の中の染み込 み，これは全部，恐らく内皮下にhyalin cap様 の形でたまっているようですね。これは動脈に たまっています。 【スライド06】 これはhyalinosisの形になって いる。こういうところに必ず癒着があるわけ ですね。この症例では，癒着して，どうして capsular drop様の病変ができるかというところ を教えてくれるような組織像がありました。 【スライド07】 これがそうですが，この断面 で見ると，この係蹄が基底膜はある程度ちゃん とあるんだけれども，癒着して，噴火山みたい にボーマン嚢のほうに染み込み病変が起こって います。foam cellなんかも少し入っています。 【スライド08】 別の連続切片というかstep sec-tionで見ると，前のものはきれいに基底膜が あったのですが，こちらの切片では出血したみ たいになっているところと連絡して一部基底膜 がなくなっているところがある。それときれい にくっついていますね。そういうことで，まず 基底膜がある程度すごい損傷を受けて，そして ボーマン嚢の皮膜下にこういう染み込み病変が 起こってくるということですね。そのきっかけ
は相当強い内皮細胞障害が考えられるというこ とです。 【スライド09】 今のところです。ここら辺ま では基底膜があるんだけれど，ここら辺から分 からなくなっていますね。吹き上げたような感 じになっています。 【スライド10】 染み込み病変というのは，そ こでじっとしていなくて，結局，細胞はそんな に増えないくせに，いわゆる線維性半月体様の 病変をつくってしまうんですね。だから糖尿病 で半月体がありましたと言っても，それは不思 議ではなくて線維性半月体ならできてもおかし くない。それからpseado-tubular formationみた いなものも起こってきています。 【スライド11】 これは恐らく線維性の半月の 中に埋め込まれた偽尿細管という表現をする人 もいますが，そういうものだろうと思います。 【スライド12】 やっぱり糖尿病と同じで，こ ういう病変には改築，血管の再構築が起こって いるんですが，ここに再構築でできた毛細血管 と思われるものがあるのだけれども，その周り にまた染み込み病変ができてしまいます。そし てここにも血管があります。そしてこれは，こ れより前にできた血管が中に埋め込まれている わけですね。そういう形で糖尿病の場合は結節 性病変ができてくると考えられるわけですが， 似たような血管再構築が失敗しながら進行して いるということが言えると思います。 【スライド13】 このような形で典型的な年輪 状の結節ができますが，この中にしばしば血管 腔が入り込んでいるんですね。doughnut lesion といわれるような大きな血管腔が見えることも あります。 【スライド14】 immunoglobulinで，やっぱりこ れは糖尿病とよく似て，あまり選択性のない染 み込みが主体だと思いました。 【スライド15】 κ，λも両方染まっているの で，やはりdysglobulinemiaというものはちょっ と考えにくいと思います。 【スライド16】 これは演者もお出しになった し，山口先生もお出しになったんですね。これ からはあまりしっかりしたことはどうも言えな いと思います。 【スライド17】 この中に脂質がいっぱいあり ますので，脂質の代謝異常もこの病変には随分 絡みがあるだろう。C型肝炎があったというこ とで，肝硬変に伴って真ん中に黒いビリルビン の顆粒と坂口先生がおっしゃっていますが，そ ういう沈着物もそれに混じっているということ で，HCV関連の変化もある程度入っているか もしれないと思いました。 【スライド18】 それからこれが細動脈です。 ここに染み込みがあって，そしてひどいとこ ろは平滑筋が置き換わってhyalinosisの状態に なっています。 【スライド19】 これは山口先生がおっしゃっ たようにtubulesが萎縮して，その間に糸球体 から入ってきた染み込み病変がずっとつながっ ていますね。やっぱりたまっているものには脂 質も一緒にあるということです。 ということで，わたしは，これは演者と同じ でidiopathic glomerulosclerosisで い い と 思 い ま す。HCVというのは，やはり糖尿病に影響を 与えると同じようにidiopathic glomerulosclerosis にも似たような病変が助長するのでしょうか。 たばこの害でいくつかお出しになったけれど， やっぱりあれが内皮細胞障害を起こすというこ とで，活性酸素を主体とする変化ですね。それ は糖尿病でも同じなので，かなり共通した組織 発生があるのではないかという感じがいたしま した。以上です。 座長 ありがとうございました。鎌田先生どう ぞ。 鎌田 北里大学の鎌田です。以前，糖尿病性腎 症とそっくりの腎糸球体病変で，糖尿病がなく て四塩化炭素への曝露が原因とされる症例の報 告を聞いたことがあります。仕事上，化学物質 に曝露されていたという病歴はございますで しょうか。 和田 この方は翻訳家で中国と日本をたびたび
渡り歩くという仕事をしているみたいで，そう いう化学物質の曝露は考えにくいかなと思いま すが。 鎌田 ありがとうございました。 座長 どうぞ。 北澤 市民病院腎臓内科の北澤ですが，重松先 生に質問があるのですが，先ほど重松先生の説 明を聞いていて，いわゆるsclerosisを起こして いるところ，結節の中に残存した血管腔がある とおっしゃっていました。僕はあれが糖尿病性 腎症のnodular lesionの特徴ではないかと思って おききしていました。INGの場合にはああいう のがあまりないのではないでしょうか。僕は1 例しかINGの経験がないのですが，INGの結節 と糖尿病性腎症の結節はPAM染色で見ると上 記のようなちがいがあると考えていたのです が，そういう鑑別は間違っているのでしょうか。 僕は重松先生がnodular lesionの説明をされた とき，あれは糖尿病性のnodular lesionだと理解 したのですが，いわゆる糖尿病のsclerosisの場 合には，糸球体係蹄内の血管腔は多くなる。つ まり糖尿病性腎症の結節性病変はmesangiumに 結節性病変はできてくるんだけれど，結節自身 のその中にはたくさんの血管腔があるというふ うに考えていたのですが。 重松 演者のスライドにidiopathic glomerulo-sclerosisに関して二つの論文が出ていました ね。その下のほうの論文の組織像にやっぱり結 節性硬化症が出ているのですが，中に血管と思 われるスペースが写っているのです。ですので， わたしはやっぱりidiopathicのものでも血管が 埋め込まれて現象が起こるので，別に糖尿病だ から，血管病変が結節性病変の中にあるという ふうには言えないのではないかとわたしは思っ ています。 北澤 どうもありがとうございます。 座長 では，乳原先生，お願いします。 乳原 虎の門病院腎センターの乳原です。先ほ どこの症例に糖尿病があるかどうかということ が議論になっています。一蛋白尿で来られた人 を腎生検すると，予期に反して糖尿病腎症では ないかとの返事が戻ってきてしまうことがあり ます。網膜症もないのにどうしてだろうかとい うことがあるわけです。その人に糖尿病があっ たかどうかを見分ける一つの大きなポイント は，この人の体重の変遷，20歳のときはどう だったか。それを聞いてみることが大切になり ます。 和田 聞いてみます。 乳原 20歳のときはそう太ってはいなくても， やっぱり皆さんが経験しているように30歳ぐ らいで太ってくる，40歳ぐらいで太ってくる。 この時に糖尿病が発症しているかもしれませ ん。しかしその後はまたやせてきてしまう。や せてくると血糖は正常化してしまう。でもある 程度の期間の糖尿病の蓄積が糖尿病性腎症とし て最後まで残ってしまうということがどうもあ るようなきがしますが。体重歴をきくことが大 事だと思います。 先ほどC型肝炎と糖尿病の関係が問題になっ ていました。それに対する答えを今ここに来て いる住田医師がClinical Nephrosisに載せてくれ ました。当院でHCV陽性患者で腎症を呈した 人の腎生検所見をまとめてみたものです。C型 肝炎の関連した腎症は，やはり有名なクリオグ ロブリンのMPGN。それからもう一つは膜性腎 症。もう一つはIgA腎症。その三つが多いので すが，もう一つ，四つ目に多いのが糖尿病性腎 症でした。 糖尿病患者は多く，一方でC型肝炎も多いの で重なってもいいのではないかという考え方も あるかもしれませんが，C型肝炎に糖尿病が多 いというのはhepatologyの教科書にも書かれて いますし，何らかの関係があるだろうという論 文も出ていて，その関係を示す論文としてはC 型肝炎の治療をして肝炎が良くなってしまうと 糖尿病も良くなってしまったということから， C型肝炎と糖尿病の間には関係があるだろうと いう形で述べた論文もあります。 そういうことでC型肝炎に関係した糖尿病
が，通常の糖尿病とどう違うのかについては分 かりませんが，そういう関係もいわれていると いうことです。私たちのところは肝臓の患者が いっぱいいます。私が研修医のころ肝臓科で研 修しますと糖尿病患者が多いことが常識になっ ており，入院した肝炎患者全員がGTTを行う 習慣がありました。その結果がどう出たかとい うのは聞いておりませんが，結構目立つという ことも事実でしたので，やはりHCVと糖尿病 の関係はあるような気がします。 和田 ありがとうございます。 座長 ありがとうございました。どうぞ，お願 いします。 海津 社会保険横浜中央病院の海津です。糖尿 病性腎症研究会を昨年やったばかりでございま す。その研究会でも，現在のところ糖尿病がな いのに糖尿病性腎症というのはほとんど今まで 報告もありませんし，われわれも聞いたことは ありません。糖尿病性腎症の診断には，特に2 型の場合は5年ないし7年以上の糖尿病歴とい うのが成書的には書かれておりますので，糖尿 病がなくて糖尿病性腎症というのは，今のとこ ろ一般通念としてはまだない。しかし今，乳原 先生も山口先生も言われましたが，ひょっとす るとそういうこともあり得るという目でわれわ れは今から考えていくという，そのきっかけと いいますか，そういうこともありうるかなと思 います。しかし，一般通念としては現在のとこ ろ腎症をやっている人たちには，そういう考え はほとんど出てきておりませんし，意見もない のが現状だということをお伝えしておきます。 座長 ありがとうございました。ほかに追加で ご意見，ご質問等はございませんか。どうぞ， 平和先生。 平和 横浜市大の平和です。非常に興味深く拝 聴いたしました。臨床的な経過で教えていただ きたいのですが，現在，眼底所見は高血圧性の 変化しかないと記載がされているのですが，糖 尿病性の昔の「変病が認められる」というよう なことは，先生が見ていてなかったのですか。 和田 高血圧性の眼でかなりひどいので，眼科 の先生とも相談したのですが，やっぱり糖尿病 性の新生血管の増殖の程度ですとか，微小出血 の有無がないので，高血圧性の眼底……。 平和 それは現在なくて,昔のあともないとい うことですね。 和田 今もないです。初診時もない。 平和 それから病歴ですが，蛋白尿に関しては 今まで指摘されたことというのはなかったので しょうか。2年ぐらい前に発症，そのときにネ フローゼで発症しているので，その前に蛋白尿， 血尿が健康診断でどうだったかについて情報は ありませんか。 和田 本人の話なので絶対とは言えないのです が，やっぱり健診を5年ぐらいの間隔で受けて いたようなのですが，血圧のことは言われてい たようなのですが，それ以外全く言われていな いというのと，インターフェロンを15年前に やったときに腎障害は一切言われていないとい うことからすると，以前に蛋白尿があったとい うのは，慢性的にあったのかもしれないのです が，はっきりとは分かっていないという状態で す。 平和 インターフェロンの導入されたときの体 重はどの程度だったか分かりますか。 和田 体重は聞いてないのですが，ただ極端な 肥満があったりということはなかったというの はおっしゃっています。 平和 ありがとうございました。 座長 よろしいでしょうか。時間も過ぎていま すので，和田先生，どうもありがとうございま した。このセッションはこれで終了いたします。 ありがとうございました。
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