⽬次
はじめに ... 1 どのような時に遺伝性腫瘍を疑うか ... 1 ⼩児がん患者における遺伝性腫瘍の頻度 ... 3 がんサーベイランスの有⽤性 ... 4 本総説論⽂について ... 4 1. リー・フラウメニ症候群（Li-Fraumeni syndrome, LFS） ... 7 2. 神経線維腫症 1 型（Neurofobromatosis type 1, NF1） ... 103. 遺伝性 Wilms 腫瘍（Wilms tumor, WT）・遺伝性肝芽腫（Hepatoblastoma, HB） .. 12
3.1. 過成⻑症候群 ... 12 3.2. WT1 関連症候群 ... 12 3.3. その他の症候群 ... 13 3.4. 推奨サーベイランス(表 3) ... 13 3.5. サーベイランスの⼼理社会的影響 ... 14 4. 遺伝性網膜芽細胞腫（Retinoblastoma, RB） ... 15 5. 遺伝性神経芽腫（Neuroblastoma） ... 18
6. Gorlin 症候群（Gorlin syndrome） ... 20
7. ラブドイド腫瘍好発症候群（Rhabdoid tumor predisposition syndrome 1, RTPS1, Rhabdoid tumor predisposition syndrome 2, RTPS2） ... 22
8. 遺伝性消化管がん症候群（Inherited gastrointestinal cancer syndromes） ... 24
8-1. 家族性腺腫性ポリポーシス（家族性⼤腸腺腫症）（Familial adenomatous polyposis, FAP） ... 24
8-2. MUTYH関連ポリポーシス（MUTYH-associated polyposis, MAP） ... 25
8-3. Peutz-Jeghers 症候群（Peutz-Jeghers syndrome, PJS） ... 25
8-4. 若年性ポリポーシス症候群（Juvenile polyposis syndrome, JPS） ... 26
9. 体質性ミスマッチ修復⽋損症候群（Constitutional mismatch repair deficiency Syndrome, CMMRD） ... 28
10. 多発性内分泌腫瘍症 1 型（multiple endocrine neoplasia type 1, MEN1） ... 31
11. 多発性内分泌腫瘍症 2 型（multiple endocrine neoplasia type 2, MEN2） ... 33
12. フォン・ヒッペル・リンドウ病（症候群）（von Hippel-Lindau disease (syndrome), VHL） ... 36
13. 遺伝性褐⾊細胞腫/傍神経節腫症候群（hereditary pheochromocytoma / paraganglioma syndrome, HPPS） ... 38 14. 副甲状腺機能亢進症‐顎腫瘍症候群（hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome,
HPT-JT） ... 40 15. ⽩⾎病素因症候群（Leukemia-predisposing conditions） ... 41 15.1. がん素因症候群として多種のがんを発症する中で⽩⾎病を発症するもの ... 41 15.2. ⽩⾎病を主疾患として発症するもの ... 42 15.3. ⾎⼩板減少が先⾏し⽩⾎病を主疾患として発症するもの ... 42 15.4. ごく最近確⽴された⽩⾎病素因症候群 ... 42 15.5. 推奨サーベイランス（表 15-2） ... 42 16. DNA 修復異常症 ... 44
16-1. ⽑細⾎管拡張性⼩脳失調症（Ataxia Telangiectasia, AT） ... 44
16-2. Nijmegen 断裂症候群（Nijmegen breakage syndrome, NBS） ... 46
16-3. Bloom 症候群（Bloom syndrome, BS） ... 46
16-4. Rothmund-Thomson 症候群（Rothmund-Thomson syndrome, RTS） ... 47
16-5. 先天性⾓化異常症（Dyskeratosis congenita, DKC） ... 47
16-6. ファンコニ貧⾎（Fanconi anemia, FA） ... 48
16-7. ⾊素性乾⽪症（Xeroderma pigmentosa, XP） ... 49
17. DICER1 症候群（DICER1 syndrome）・胸膜肺芽腫（Pleuroplumonary blastoma, PPB） ... 50
18. RASopathy ... 53
18-1. Noonan 症候群（Noonan syndrome, NS） ... 53
18-2. NS-like with loose anagen hair ... 53
18-3. NS syndrome with multiple lentigines (Leopard syndrome) ... 53
18-4. Cardiofaciocutaneous 症候群 ... 54
18-5. Costello 症候群（Costello syndrome） ... 54
18-6. Legius 症候群（Legius syndrome） ... 55
18-7. CBL 症候群 ... 55
18-8. Schinzel-Giedion 症候群（Schinzel-Giedion syndrome） ... 55
18-9. 稀な RASopathy ... 56
19. ⼩児遺伝性腫瘍のスクリーニング⽤全⾝ MRI（Whole body MRI, WB-MRI） ... 57
はじめに 昨今の遺伝⼦解析技術の進歩、および、がんクリニカルシークエンスなど網羅的多遺伝⼦ 検査の普及により、がん易罹患性遺伝⼦の⽣殖細胞系列病的バリアントを有する、すなわ ち、遺伝性腫瘍と診断される⼩児の増加が予測される。⼀部の遺伝性腫瘍において、がんサ ーベイランスは早期がん発⾒、さらには、⽣命予後の改善に繋がることが報告されている が、その⽅法は実施施設により異なっていることが多く、がんサーベイランス法の真の有⽤ 性は未だ明らかにされていない。2016 年 10 ⽉、⽶国がん学会の分科会として開催された Childhood Cancer Predisposition Workshop に、医師、遺伝カウンセラーなど多職種に及 ぶ遺伝性腫瘍のエキスパートが⼀堂に会し、がん易罹患性遺伝⼦スクリーニング、診断、治 療、フォローアップ、ケアなどを網羅した国際基準を策定した。それらは 2017 年 6、7 ⽉ に Clinical Cancer Research 誌の Pediatric Oncology Series に 17 本の総説論⽂として公 開された。これらにはがん易罹患性遺伝⼦の⽣殖細胞系列病的バリアントの保有者かつが ん未発症者の 5%以上が⼩児期にがんを発症すると予測される遺伝性腫瘍について、その推 奨がんサーベイランス法などが提起されている。本邦においても、これらの国際基準を吟味 し国内⼩児遺伝性腫瘍診療ガイドラインを整備する必要があると考え、2017 年 4 ⽉に「⼩ 児期に発症する遺伝性腫瘍に対するがんゲノム医療体制実装のための研究」班を結成した。 現在、診療ガイドラインの作成、遺伝カウンセリング法の整備に取り組んでいるが、本研究 の⼀端として、上述の 17 本の総説論⽂について、各遺伝性腫瘍における国内エキスパート たちによるレビューワークを⾏い、推奨がんサーベイランス法を中⼼にまとめたので報告 する。⼩児期に発症する遺伝性腫瘍診療の⼀助となることを期待する。 どのような時に遺伝性腫瘍を疑うか 遺伝性腫瘍には Li-Fraumeni 症候群や体質性ミスマッチ修復⽋損症候群などのように放 射線照射により⼆次がんを発症しうる疾患や、遺伝性⽩⾎病のように強⼒な化学療法を避 け、同種造⾎細胞移植ドナーの早急な探索を要する疾患などがある。また、がんサーベイラ ンスによる早期がん発⾒が当該患者のみならずその⾎縁者の⽣命予後を左右しうる可能性 もあり、⼩児がん診療に当たる医師は常に遺伝性腫瘍を念頭に置く必要がある。 遺伝性腫瘍の多くは、①同じあるいは同系統のがんの家族歴を有する、②両側性、多巣性、 あるいは重複がんを有する、③通常より早い年齢にがんを発症する、④遺伝性症候群に特徴 的な⾝体所⾒を持つ、⑤家族歴がなくても発症する特徴的な腫瘍を有する、といった背景が ある。⾝体的特徴として、神経線維腫症 1 型におけるカフェオレ斑、Beckwith-Wiedemann 症候群における巨⾆症、PTEN 過誤腫症候群の巨頭症などがあげられる。表 0-1 にがんの家 族歴がなくても遺伝性腫瘍が疑うがん種を⽰す。DICER1 症候群における胸膜肺芽腫、ラブ ドイド腫瘍症候群における悪性ラブドイド腫瘍、Li-Fraumeni 症候群における副腎⽪質がん などがある。
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⼩児がん患者における遺伝性腫瘍の頻度
St. Jude-Washington University Pediatric Cancer Genome Project では 1,120 例の 20 才 未満の⼩児がん患者を対象に、全ゲノム、または・および、全エクソームシークエンスを⾏ い、常染⾊体優勢遺伝を呈する遺伝性腫瘍の責任遺伝⼦ 60 を含む 565 遺伝⼦について検討 GQP LPVIH A2 c i ge 0QXHIP geo A2 1602 ge 1602 0ESPI th 8. . GK R 1602 ge 1602 L 3SEVOIPL ge A ( / 5 5 5 Q KOVPH AKQOTQP ge 20 ) 010,( 15. 1 15.3 .D A 2 , WQP 5LRRIN LPHEVs B5 2 2A . 8 5 D / VFLPT ILP AE FL ge 0 2// 2 ( 3 /IGMXL K CLIHIOEPP ge GK R VNLFIS rk A 6 (, 35 1602 ge 1602 WQP 5LRRIN LPHEVs B5 / /NQQO ge / 1602 ge 1602 1602 ge 1602 CA dv ge C.4 geo CA 1602 ge 1602 1602 ge 1602 IS QNL I HLJ IV 7IJKIST ge A8 IS QNL I HLJ 1602 ge 1602 A 0 A 0 VNLFIS rk A 6 (, WQP 5LRRIN LPHEVs B5 A2 c i ge A2 35 1602 ge 1602 A 0 A 0 /IGMXL K CLIHIOEPP ge GK R CA dv ge CA 1602 ge 1602 5 5 5 /QKSLPJ RL ge . D VNLFIS rk A 6 (, ISNOEP ge 16 (
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された。95 例（8.5%）にがん易罹患性遺伝⼦の⽣殖細胞系列病的バリアントが検出され、 TP53（50 例）、APC（6 例）、BRCA2（6 例）、NF1（4 例）、PMS2（4 例）、RB1（3 例）、 RUNX1（3 例）の順に頻度が⾼かった。このうち 58 例については家族歴が解析されたが、 がんの家族歴を有する者は 23 例（40%）であった。⼀⽅、欧州では 914 例の⼩児・AYA （Adolescents and young adults）がん患者を対象に、全ゲノム、または・および、全エク ソームシークエンスを⾏い、常染⾊体優勢遺伝責任遺伝⼦ 110 を含む 162 遺伝⼦について 検討され、がん種別の発症率で Normalization を⾏い、⼩児・AYA がん患者の約 6%が遺伝 性腫瘍であることを⽰唆した。これらにはやはり TP53 が最も⾼頻度に認められ BRCA2、 RB1、NF1、LZTR1、ALKなどがこれに続いた。以上に加え、遺伝性腫瘍の責任遺伝⼦と してまだ同定されていない遺伝⼦の存在が⽰唆されている。また、エピジェネティックな異 常などもあり、⼩児がん患者にしめる遺伝性腫瘍の割合は少なくとも 10%はあることが⽰ 唆されている。 がんサーベイランスの有⽤性 ⼤腸がん、乳がん、前⽴腺がんなどの成⼈がんにおいて、がん検診による早期がん発⾒が その予後を改善することは周知の通りであるが、⼩児や AYA 世代のがんに対するがんサー ベイランスの有⽤性に関する報告はほとんどない。しかし、Li-Fraumeni 症候群に対する 「トロントプロトコール」がんサーベイランスが、早期がん発⾒、さらには、⽣命予後を改 善しうることを⽰唆したことは、TP53⽣殖細胞系列病的バリアント保有者、ひいては、遺 伝性腫瘍患者に⼤きなインパクトを与えた。Beckwith-Wiedemann 症候群患者に対する腹 部超⾳波検査による Wilms 腫瘍と肝芽腫のサーベイランスが医療経済学的にも有⽤である ことが報告されている。これらはがんサーベイランスにより、浸潤性の低いうちに、また、 転移する前にがんを発⾒することが、侵襲性の低い化学療法・⼿術、放射線照射の回避に繋 がり、ひいては治療後遺症を低減し、⽣命予後を改善しうることを⽰唆している。 本総説論⽂について Genetic medicine の発展に伴い遺伝性腫瘍診断と診断される⼩児の増加が⾒込まれるが、 本邦では⼩児遺伝性腫瘍患者のフォローアップ、ケアなどの「アウトプット」が整備されて いない。実際、⼩児がん患者に対してクリニカルシークエンスを⾏い、incidental/secondary finding としてがん易罹患性遺伝⼦の⽣殖細胞系列病的バリアントが検出された時に、当該 患者およびその⾎縁者に対してどのように診療に当たれば良いか困惑する場⾯が増えてく るものと思われる。
2016 年⽶国がん学会分科会 Childhood Cancer Predisposition Workshop では⼩児期に発 症する遺伝性腫瘍を表 0-2 のように分類し、⼩児期におよそ 5%以上の確率でがんを発症す る可能性のある遺伝性腫瘍について、どのような診察・検査を、何才から、どのような頻度 で、いつまで⾏うか、に焦点を当て推奨がんサーベイランス法を策定し、2017 年 6、7 ⽉に 17 本の総説論⽂として公開された。本稿はこのうち 15 本の論⽂、および、DICER1 症候群 については同著者らが 2018 年に Clinical Cancer Research 誌に発表した論⽂について、本 邦の各遺伝性腫瘍のエキスパートたちによるレビューワークを経て要約したものである （表 0-3）。Whole-Body MRI の実臨床応⽤の未整備、未発症の⾎縁者に対するがんサーベ イランスの保険適⽤など、本邦においてこれらがんサーベイラン法の臨床応⽤は未だ困難 であると⾔わざるを得ないが、今後の遺伝性腫瘍患者診療の⼀助となることを期待する。
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1. リー・フラウメニ症候群（Li-Fraumeni syndrome, LFS） 1) 責任遺伝⼦と遺伝形式 TP53、常染⾊体優性遺伝、約 25%は de novo 2) 診断 LFS は⾼い浸透率で若年から多岐にわたる がん種の発症リスクを有する、また、同時性・ 異時性の重複がんが⾼頻度に発⽣する。LFS の診断には TP53 の⽣殖細胞系列病的バリア ントの検出が必須であるが、LFS を疑い、 TP53 の 遺 伝 学 的 検 査 を ⾏ う 基 準 と し て Chompret 基準（表 1-1）が広く使⽤されてお り、適宜更新されている。本基準に記載されて いる LFS コア腫瘍の家族歴、また、家族歴の 有無を問わない希少がんを常に念頭に置く必 要がある。 3) ⼩児期に発症するがん種 ⼩児期の発症リスク（浸透率）は 0 才児が 4%、5 才までに 21%、18 才までに 41%との報 告がある。 ⼩児期には、⾻⾁腫（30%）、副腎⽪質がん （27%）、脳腫瘍（25%）、軟部⾁種（23%）が 多い。IARC database R18 に登録されている 20 才未満の全 570 腫瘍において、脳腫瘍では 脈絡叢がん（42/111 腫瘍）や髄芽腫（24/111 腫瘍）が、軟部⾁腫では横紋筋⾁種（68/102 腫瘍）が多い。⽩⾎病（25 腫瘍）、神経芽腫（13 腫瘍）も⾒られる。また、⼩児期に乳がん を発症することはまれだが、発症した乳腺腫瘍 11 のうち 4 腫瘍が悪性葉状腫瘍とされてい る。 ⼀⽅、退形成亜型横紋筋⾁腫の 80%、副腎⽪質がんの 50%、脈絡叢がんの 40%、低 2 倍 体急性リンパ性⽩⾎病の 40%、SHH 型髄芽腫の 10%以上、⾻⾁腫の 10%、再発 ALL の 1-2%に、明らかな家族歴がなくても⽣殖細胞系列 TP53 病的バリアントが検出されるとの報 告があり注意を要する。 4) 遺伝学的特徴 これまで 250 種類以上の⽣殖細胞系列TP53病的バリアントが報告されており、明らかに
病的とされる病的バリアントから、VUS (variant of uncertain significance)、⾮病的バリア ントなどに分類されているが、これらは現時点での評価であり、今後の症例の蓄積により変 わりうることに注意が必要である。 TP53-DNA 結合領域のドミナントネガティブ型ミスセンス病的バリアントの場合は、⾼侵 襲性で早期発症の表現型を呈し、その他の遺伝⼦型は低浸透性で遅発性の表現型を呈する 傾向がある。MDM2 多型や TP53イントロン 3 内の重複（PIN3）多型、テロメア⻑など、 TP53の修飾因⼦もまた LFS の表現型に影響を与えることが⽰唆されている。 5) 推奨サーベイランス（表 1-2） 近年、がん早期発⾒、および治療関連障害・死亡の低減を⽬的にTP53病的バリアント保 . 12-3 . 12-3 4L 6 C P 5 4 F
有者のがんサーベイランスの有⽤性が⽰唆さ れている。特に「トロント・プロトコール」で は、全⾝ MRI や脳 MRI を含むがんサーベイ ランスを⾏い、追跡期間中央値 32 か⽉中に、 サーベイランス群 59 ⼈中 19 ⼈に 40 の腫瘍 が⾒つかった。⼀⽅、⾮サーベイランス群では 49 ⼈中 43 ⼈に 61 の腫瘍が発症した。サーベ イランス群の 40 腫瘍のうち 25 腫瘍は発⾒時 低グレードあるいは前がん病変であり、サー ベイランスにより悪性転化する前に腫瘍を発 ⾒できることが⽰唆された。5 年⽣存率はサー ベイランス群 88.8%、⾮サーベイランス群 59.6%で有意差を認めた。全⾝ MRI や脳 MRI は早期がん発⾒に有⽤な検査法ではあった。 全⾝ MRI により発⾒された腫瘍は全体の 20% に過ぎず、発⾒した病変のうち 2 病変は⾮腫 瘍性病変（偽陽性）であり、偽陰性も 2 件あ ったことから、診察、⾎液検査など他の検査法 と合わせて⾏うことが重要であることが⽰唆 された。AACR からは、「トロント・プロトコ ール」を改訂したサーベイランスが推奨され ている。TP53保因者のみならず、古典的 LFS （表 1-1）の範疇に⼊る家系に属する者に対し ても本サーベイランスを⾏うこととなってい る。サーベイランスは LFS と診断され次第開 始するが、TP53病的バリアント保有者の親な いし同胞を持つ⼦は出⽣まもなく検査を⾏い 1 か⽉以内にサーベーランスを開始すること が推奨されている。上述の TP53 バリアント の種類に合わせたサーベイランスは時期尚早である。サーベイランスでは、定期受診の際に 病歴や家族歴を更新すること、また、糖質コルチコイドや性ホルモンの過剰分泌、神経系の 変化など LFS で起こりうる兆候を熟知した上で⾝体診察に当たることが重要である。 副腎⽪質がんのサーベイランスは⼩児に対して⾏う。腹部・⾻盤超⾳波検査が推奨されて いるが、技術的に困難な場合は⾎液ホルモン検査で代替する。 脳 MRI と全⾝ MRI は⽣涯、半年ごとに交互に⾏うこととされているが、⼩児においては ガドリニウムの蓄積を最⼩限とすること、また、⿇酔を要する乳児や⼩児に対しては、両⽅ の MRI 検査を同時に年 1 回⾏うことが推奨されている。 乳がんは⼩児期に発症することは少ないが、18 才からの⾃⼰認識と⾃⼰検診が、また、家 族内に若年性乳がんの発症者がいるならばその発症年齢の 5-10 年前から⾃⼰検診と MRI 検査が推奨されている。リスク低減両側乳房切除術についても考慮すべきであろう。消化器 がんに対しては 25 才からの内視鏡検査を、悪性⿊⾊腫に対しては 18 才からの⽪膚科診察 を受けることとされている。⽩⾎病については、無症状期の診断が⽣存率の向上につながる とのデータがないのでサーベイランスには含まれていないが、第⼀のがんに対して⽩⾎病 - 0 F a 5 R 5 8 5 dF 5 F 5 5b 5b 7 5 M 5M S . . . : c . . 7 . c. 5 5 F. F c . 1 F 5 62 L 3 . 4 . . 8 I 6
の原因となる薬剤を投与された患者に対しては、⾻髄異形性を検出するための定期的な CBC 検査は考慮すべきであろう。 6) サーベイランスの⼼理社会的影響 サーベイランスを受ける⼩児における⼼理社会的影響に関する研究は少なく、サーベイラ ンスと並⾏した前⽅視的な研究が必要である。これまで、がん多発の家族歴を持つ LFS の 家族は、死別や健康に対する恐れなどの多くの経験から、顕著な重荷をずっと感じていると されてきた。サーベイランスにより早期に腫瘍を発⾒できると信じている家族は多く、サー ベイランスはコントロール感が増強され、安⼼、活⼒を与えるとされている。しかし、過密 なスケジュールのサーベイランスを受ける家族にはそれ⾃体が精神的、⼼理社会的重荷と なり、さらには⾦銭的負担も⼤きくのしかかる。Scanxiety と称される画像診断に対する不 安にも留意する必要がある。次世代シークエンサーなど遺伝学的検査法の発達、普及に伴い TP53 保因者は増えており、新たな⼼理社会的問題が⽣じている。これらは医師や看護師、 精神科医、遺伝カウンセラーなどからなる包括的ケアチームが、家族や患者の代弁者や利害 関係者らとともに、探索し解決していかなければならない。
2. 神経線維腫症 1 型（Neurofobromatosis type 1, NF1） 1) 責任遺伝⼦と遺伝形式 NF1、17q11.2、常染⾊体優性遺伝 2) 診断 臨床的診断基準：以下の項⽬中 2 項⽬以上で NF1 と診断する。 6 個以上のカフェ・オ・レ斑（CAL macules） 2 個以上の神経線維腫（⽪膚の神経線維腫や神経の神経線維腫など）またはびまん性 神経線維腫 腋窩あるいは⿏径部の雀卵斑様⾊素斑（freckling） 視神経膠腫（optic glioma, OPG）
2 個以上の虹彩⼩結節（Lisch nodule） 特徴的な⾻病変の存在（脊柱・胸郭の変形，四肢⾻の変形，頭蓋⾻・顔⾯⾻の⾻⽋損） 家系内（第⼀度近親者）に同症 3) ⼩児期に発症するがん種 NF1 はカフェ・オ・レ斑と神経線維腫を主徴とし、その他⾻、眼、神経系、副腎、消化管 などに多彩な症候を呈する⺟斑症であり、常染⾊体性優性の遺伝性疾患である。
⼩児期みられる腫瘍では中枢神経系腫瘍が有名で、OPG が 5-6%、brain stem glioma な どのその他の脳腫瘍が 1%、spinal neurofibroma が 0.2%にみられる。OPG に関しては、 MRI のスクリーニング検査では 15％の⼩児 NF１患者で少なくとも１個以上の⽚側の OPG が⾒られたとの報告もある。NF1 にみられる症候性 OPG は０才から 6 才（3-4 才がピーク） でみられ、NF1 以外の特発性 OPG 患者よりも予後は⼀般的に良いとされている。
Malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST)は⼀般⼈⼝ 100 万⼈のうち年１⼈に みられる⾮常にまれな疾患であるが、NF1 では⼀⽣涯で 8-12%にみられるとされる。⼩児 期 で は 0.2% と 極 め て ま れ に ⾒ ら れ る 。 FDG-PET が 診 断 に 有 ⽤ で あ る 。 atypical neurofibroma は良性の plexiform neurofibroma から MPNST の中間的な前がん病変であ る。
若年性⾻髄単球性⽩⾎病(Juvenile myelomonocytic leukemia, JMML)は NF1 300 ⼈中⼀ ⼈の割合で発症するといわれている。
胎児型横紋筋⾁腫（Embryonic rhabdomyosacome）は NF1 の 1%以下に合併するが、⼀ 般⼈⼝より⾼率で、0-5 才、男児、部位は泌尿器⽣殖器に多いとされている。予後は⾮ NF1 患者とほぼ同等とされる。
褐⾊細胞腫などの内分泌系腫瘍は NF1 の 1%にみられるが⼩児では極めてまれである。 Glomus 腫瘍、Gastrointesitinal stromal tumor (GIST)は NF1 の 2%でみられるが、⼩児で は極めてまれ(0.1~0.2%)である。 4) 遺伝学的特徴 がん抑制遺伝⼦であるNF1は 62 個の exon、全⻑ 282kb に及び、2,839 アミノ酸からな る Neurofibromin をコードしている。短縮型バリアントと全ゲノム⽋失が有名で、 RAS/ERK/MAPK シグナルに関与する。NF1の両アリル⽋失は RAS シグナル活性の抑制を ⽋如するため、腫瘍細胞の増⽣をきたす。全ゲノム⽋失が 2-7%の NF１患者でみられ、 MPNST のリスクが 2-3 倍増加する。In-frame deletion(c.2970_2972 del AAT)はカフェ・
いる。 5) 推奨サーベイランス（表 2） 5-1) 遺伝学的検査 臨床的に NF1 が疑われる患者では、NF1の sequencing, deletion/duplication 解析が推奨 されるが、遺伝⼦診断の結果が NF1 の臨床診断を変えるものではない。NF1のほかに、カ フェ・オ・レ斑のみの場合はSPRED１の解析が推奨される。これらの病的バリアントが陰 性の場合は、次世代シーケンサーによるパネル解析（GNAS, MLH1, MSH2, MSH6, NF2, PMS2, PTPN11, SOS1）が考慮されるべきである。 5-2) サーベイランス OPG は⼩児 NF1 の粗⽣存率に影響しない が、⽣後から８才までは 6-12 か⽉毎にある いは⼩児期を通して年 1 回眼科的評価を受け るべきで、同時に視野狭窄や⽋損を早期に発 ⾒するというメリットもある。⾮症候性の OPG の発⾒には MRI が有⽤であるが、頻回 なルーチンの検査は推奨されていない。これ は撮像に鎮静が必要であったり、2/3 の OPG は症候性とならないとされているためであ る。化学療法は必要な場合もあるが、放射線 治療は推奨されない。⼀⽅、NF１患者の OPG 以外の中枢神経腫瘍の発症率は 1-2％と低い ものの、⼀般⼈⼝よりは⾼率であることは留 意すべきである。 MPNST のサインを⾒つけるため、年１回の 病歴と臨床的検査が推奨される。⽪膚以外の 部位の神経線維腫の増⼤、神経学的⽋損、痛 みの増強、意識レベルの変化に注意が必要で、 以下に挙げるような場合は MPNST を強く疑 う：全⾝ MRI で神経線維腫の急速な増⼤があ る、痛みの増強がある、放射線照射を受けた部位、遺伝⼦検査で SUZ12 を含む⽣殖細胞系 列のNF1 microdeletion がある場合、以前⽣検で atypical neurofibroma と診断された部位。
また現段階では、症候性でない、あるいは腫瘍が既に同定されていない患者に対するルー チンの MRI 検査は推奨されない。1%以下の⼩児期の発症リスクと考えられている褐⾊細胞 腫、神経内分泌腫瘍、MPNST や⾮ OPG に対する特異的バイオマーカーや画像のサーベイ ランスも推奨されない。 6) 成⼈期への移⾏に関する推奨事項 NF1 の若年成⼈は将来的な MPNST の主徴やリスクに関するカウンセリングを受けるべ きである。30-50 才の⼥性は、乳がんのリスクが 4-5 倍となることを知らされておくべきで ある。MPNST に関しては、16 才以上 20 才までの NF1 患者で、成⼈期のフォローアップ を決めるため、全⾝ MRI を撮影することが推奨される。 % 2 2.- 2 2 2 6 A D , % 1 26 A NL Abr L d 110 2 110 . 8 % IOA 1 .l T F 1 . HR 1 .l M GSJE u A1 26 , HR e L P GSJE , u 1 26 a u 110 t n
3. 遺伝性 Wilms 腫瘍（Wilms tumor, WT）・遺伝性肝芽腫（Hepatoblastoma, HB） 3.1. 過成⻑症候群 1) 責任遺伝⼦と遺伝形式 Beckwith-Wiedemann 症候群（BWS）: 11p15.5 領域のゲノム・エピゲノム異常に より発⽣、15%に家族性発症がみられる。 半⾝過形成：⼀部は 11p15.5 領域ゲノム・ エピゲノム異常を⽰し、WT・HB など胎 児性腫瘍を発⽣するので、BWS と同じス ペクトルに属する疾患と考えられる。 Simpson‒Golabi‒Behmel 症 候 群 1 型 （SGBS1）: 責任遺伝⼦はGCP3、性染⾊ 体劣性遺伝 Perlman 症候群: 責任遺伝⼦はDIS3L2、 常染⾊体劣性遺伝 2) 診断 BWS は巨⼤児, 巨⾆, 内蔵肥⼤, 臍帯ヘルニア, 新⽣児低⾎糖, ⽿介溝/⼩孔, 副腎⽪質細 胞腫⼤,腎異常などを特徴とし、11p15.5 領域ゲノム、エピゲノム異常を証明できれば、診断 は確定する。半⾝過形成は、出⽣時/その後に発症し, 全体/部分/分節性/交叉性に⽣じる。 ⼀部に 11p15.5 ゲノム、エピゲノム異常が報告されている。Simpson-Golabi-Behmel 症候 群 1 型は、出⽣前後の巨躯, 特異顔貌 (⼤頭, 粗な顔貌, ⼤⼝, 巨⾆, ⼝蓋異常),知能障害, 脳の構造異常を特徴とする。Perlman 症候群は、出⽣時過成⻑,筋緊張低下,内臓肥⼤, 特異 顔貌, 腎奇形,神経発達遅滞,⾼い新⽣児期死亡率を特徴とする。 3) ⼩児期に発症するがん種 WT と HB は胎児性がんであり⼩児期に発症する。BWS に発⽣する胎児型横紋筋⾁腫も⼩ 児期に発症する。 4) 遺伝学的特徴 BWS は 11p15.5 領域のゲノム・エピゲノム異常で発⽣する。いくつかのサブタイプに分 類され、腫瘍発⽣リスクは、IC1 (imprint control region 1) ⾼メチル化群 (28%) と⽗⽅ア レルの uniparental disomy (UPD) 群(16%) に⾼く、 IC2 低メチル化群 (2.6%)、CDKN1C 遺伝⼦病的バリアント群 (6.9%) 、ゲノム・エピゲノム異常なし群(6.7%)で低い。⼀⽅、 11p15.5 ゲノム・エピゲノム異常の分布は⼈種により差があり、本邦では IC1 ⾼メチル化群 が少ないので、腫瘍発⽣頻度も低く、BWS47 例中 3 例に HB が報告されているのみである。
3.2. WT1 関連症候群 1) 責任遺伝⼦と遺伝形式
WAGR 症候群（Wilms 腫瘍-無虹彩症-泌尿⽣殖器奇形-精神遅滞症候群）: WT1とPAX6
を含む 11p13 ⽋失、常染⾊体優性遺伝 Denys-Drash 症候群: 責任遺伝⼦はWT1, 常染⾊体優性遺伝 Frasier 症候群: 責任遺伝⼦はWT1, 常染⾊体優性遺伝 < S V < gprm l 0<9 9309 7A FG Hgca < 40 < 40 < 40 < % b b -% b 0 DHB 6 MD gca 5 FD> APohng 5 D GP < < < < 40 , . % b b b kRT ,e < 38gca 1AHP 1 gca 2 DA gca < < < ., %% b kRT- e % b kRT- e < 40 < sgca
0<9 0A ODM <DA AG HH gca 40 5 kd i W 9309 9DG H 3 F >D 0A GAF < <DFG
家族性 Wilms 腫瘍: 責任遺伝⼦はWT1, 常染⾊体優性遺伝 2) 診断 WT1 関連症候群: WAGR 症候群は、無虹彩症, 泌尿⽣殖器奇形と精神遅滞を特徴とし、 50%の患者に WT が発⽣する。Denys-Drash 症候群は、性腺異発⽣、仮性半陰陽, 腎症を特 徴とする。Frasier 症候群は、索状性腺, 男性仮性半陰陽, 腎不全を特徴とし、索状性腺に 性腺芽腫 が発⽣する。 3) ⼩児期に発症するがん種 WT と HB は胎児性がんであり⼩児期に発症する。 4) 遺伝学的特徴 WT1関連症候群の中で、WAGR 症候群はWT1とPAX6を含む 11p13 の染⾊体⽋失が原 因であり、Denys-Drash 症候群は、WT1の exon 8, 9 に限局したミスセンスバリアントが、 Frasier 症候群はWT1,intron 9 にスプライトサイト異常を⽰す。家族性両側性 WT は、⽣殖 細胞系列病的バリアントにより⽣じると考えられる。⽇本⼈ WT の 9%は両側性に発⽣す る。その 80%に WT1異常が認められ、その半数以上は⾮症候性である。また、WT1病的 バリアントによる家族性⾮症候性 WT が 4 家系、報告されている。この様に、特定の症候 を⽰さないWT1病的バリアント保有者がいることを、認識する必要がある。最近、次世代 シークエンサーにより、新たにCTR9とRESTが家族性⾮症候性 WT の責任遺伝⼦として 報告された。 3.3. その他の症候群 1) 責任遺伝⼦と遺伝形式 Bohring-Optiz 症候群: 責任遺伝⼦はASXL1、常染⾊体優性遺伝 Mulibrey 低⾝⻑症: 責任遺伝⼦はTRIM37、常染⾊劣性遺伝 多彩異数性モザイク症候群: 責任遺伝⼦はBUB1B、常染⾊体劣性遺伝 18 トリソミー: 染⾊体異常 2) 診断 Bohring-Optiz 症候群は、重度の成⻑遅滞, ⾷餌摂取障害, 重度精神遅滞, 三⾓頭蓋, 前頭 縫合, 眼球突出, 顏⽕炎状⺟斑, 眼瞼裂斜上,肘/⼿関節屈曲を特徴とする。Mulibrey 低⾝⻑ 症症は、成⻑遅滞, 短く幅広い頸部, 胸⾻形態異常, ⼩さな胸郭, 四⾓い肩,三⾓顏, 異常な 声, 肝腫, 眼底⻩⾊斑点を特徴とする 。多彩異数性モザイク症候群は発育遅滞と⼩頭症を特 徴とし、患者細胞に染⾊分体早期解離と多彩異数性モザイクを⾼頻度に⽰す。最近、BUB1B と同様に、染⾊体分離を制御する TRIP13を責任遺伝⼦とする MVA 症候群が報告され、6 例全例に WT が発⽣している。18 trisomy は、⼩顎症、⽿介奇形、後頭部突出など特徴的 な顔貌, 短い⾸,胸⾻が⼩さいなど発育不全あり、90%の胎児は先天性⼼疾患を合併する。 3) ⼩児期に発症するがん種 WT と HB は胎児性がんであり⼩児期に発症する。胎児型横紋筋⾁腫も⼩児期に発症す る。 3.4. 推奨サーベイランス(表 3) WT、HB と関連する症候群と、腫瘍発⽣リスク、腫瘍発⽣年齢中央値を⽰す。WT 発⽣リ
スクのある症候群については、出⽣時または、診断時より 7 才の誕⽣⽇まで、腹部超⾳波検 査を 3 カ⽉毎に⾏う。HB については、出⽣時または、診断時より 4 才の誕⽣⽇まで、腹部 超⾳波検査と⾎清αフェトプロテイン測定を 3 カ⽉毎に⾏う。早期発⾒により、WT・HB とも⾼リスク群では、⽣存率の向上を、低、中リスク群では、治療強度の軽減により、化学 療法、放射線療法、⼿術により発⽣する有害事象の防⽌が期待される。WT の治療成績の進 歩により、スクリーニングの対象になるWT1⽣殖細胞系列病的バリアント保有者が増加し ている。 3.5. サーベイランスの⼼理社会的影響 WT、 HB サーベイランスの対象者が 7 才未満であること、またスクリーニング法に侵襲 性が少なく、早期発⾒の効果が期待されるので、現在のところ⼼理社会的影響に関する問題 はないことが⽰唆されている。
4. 遺伝性網膜芽細胞腫（Retinoblastoma, RB） 1) 責任遺伝⼦と遺伝形式 RB1、常染⾊体優性遺伝、約 40%の網膜芽細胞腫は遺伝性である。両眼性のほとんどと⽚ 眼性の 10~15%が遺伝性である。 2) 診断と疫学 年齢調整発症率は 3~5 ⼈／100 万⼈であり、約 2/3 は 2 才前に、95%は 5 才までに診断 される。眼球内網膜芽細胞腫の 95%以上が⽣存する。 3) ⼩児期に発症するがん種 両眼性網膜芽細胞腫と⽚眼性の診断時の年齢の中央値はそれぞれおよそ 10 か⽉と 24 か ⽉である。遺伝性の場合は⽚眼あるいは両眼性の網膜芽細胞腫に加えて正中頭蓋内腫瘍(三 側性網膜芽細胞腫)を発症するリスクが⾼まる。⼆次がんとして、⾻⾁腫、軟部⾁腫、⿐腔、 眼、眼窩腫瘍、脳腫瘍、⽪膚がん（特に悪性⿊⾊腫）のリスクが増加することが報告されて おり、発症の中央値年齢は 15~17 才である。⽇本⼈では、⽪膚がんは悪性⿊⾊腫が少なく、 脂腺癌の頻度が⾼い（Araki Y. PMID: 21051531）。⼀⽅で、肺、膀胱、乳房などの上⽪系の がんや、⼦宮の⾁腫のリスクが成⼈で増加することが報告されている。 4) 遺伝学的特徴 1971 年に Knudson が、遺伝性と⾮遺伝性の網膜芽細胞腫の発症年齢の解析から 2-hit 仮 説を導き出し、両アリルにおける体細胞RB1不活化が網膜芽細胞腫の発症に必要⼗分であ ることを⽰した。RB1 ⽣殖細胞系列病的バリアントのほとんどは 90~95%の浸透率でたい てい両眼性か多源性腫瘍を発症する。exon2-25 のナンセンスおよびフレームシフトバリア ントは、ほとんどが⾼浸透率両眼性網膜芽細胞腫となり、これらは家族例で最も⾼頻度にみ られる病的バリアントである。ミスセンスバリアントやプロモーター領域のバリアント、ス プライスサイトのバリアントは低浸透率の病的バリアントとして報告されており、これら の患者では⼆次がんの頻度も低かった。 ⽣殖細胞系列 13 番染⾊体⻑腕の⽋失により網膜芽細胞腫を発症する場合がある。これら の患者は顔貌に特徴があり（前傾した⽿、広い前額、⻑い⼈中）、同時に様々な程度の神経 学的障害を伴う。また RB1 病的バリアントの⽣殖細胞系列モザイクがおよそ 6%の⽚眼性 症例に存在すると推測された。次世代シーケンシングの普及により⽣殖細胞系列モザイク の発⾒率が上昇すると思われる。 5) 推奨サーベイランス（表 4-1） 病的バリアントをもつキャリアは眼腫瘍発症の⾼リスクであり、早期発⾒が視⼒温存のた めに重要で、眼球内スクリーニングが推奨される。Abramson らは家族歴を持つ患者に出⽣ 時から重点的なサーベイランスを⾏うことで、スクリーニングを受けない場合に⽐べて有 意に眼球温存率が上昇した（67.7% VS. 38.2% 5 年；P<0.001）と報告しており、オランダ のコホートでは早期診断と集中的スクリーニングによって 90%近くの患者が視⼒を維持し た。年少児の網膜芽細胞腫は網膜中⼼窩や⻩斑部近くに発症し、中⼼視⼒により明らかな影 響を及ぼし、⼀⽅年⻑児では周辺部に発症することが多いため、早期発⾒は特に幼少乳児で 重要である。 眼球内腫瘍特異的なサーベイランスは、出⽣時あるいは 1〜2 週以内の眼科検査であり通 常⿇酔なしで⾏われる。眼科検査は少なくとも 3 か⽉までは 2~4 週毎でしばしば⿇酔なし で⾏われる。その後は⿇酔下検査を 3 か⽉前後で開始し、徐々に間隔をあけていく。眼底検
査の終了時期は様々ではあるが、通常は 5 才 ま で 継 続 す る 。 American Association of Ophthalmic Oncologists and Pathologists (AAOOP)の眼科サーベイランス推奨コンセン サス1)に基づき、表 4-1 を⽰す。（注：わが国 では外来全⾝⿇酔が⼀般的ではないため、検 査⽅法は施設により異なる）。 網膜芽細胞腫の出⽣前診断として⺟親の超 ⾳波検査および胎児 MRI についての報告があ るが、⼩さな病変は出⽣前画像診断では検出 が難しい。早期分娩を推奨する意⾒もあるが 現状では結論は出ていない。出産可能となっ た成⼈網膜芽細胞腫経験者に対する遺伝カウ ンセリングを⾏うことで遺伝学的検査と眼科 サーベイランスを適切な計画に従って迅速に 遂⾏可能である。50%の確率で遺伝性網膜芽 細胞腫を発症する胎児や⽣殖細胞系列RB1病 的バリアントが明らかな胎児では、施設によっては胎児超⾳波あるいは MRI を 34 週から 38 週の時期に推奨している。もし腫瘍が⾒つかれば早期分娩を考慮するが、そのリスクを 最⼩限にし、かつ中⼼視⼒を温存できる可能性の最も⾼いベストのタイミングを決定する ために、多くの専⾨家による検討を⾏う。もし腫瘍が出⽣前に⾒つからない、あるいは出⽣ 前サーベイランスを⾏わない場合には、初回の眼科的検査は出⽣後 24 時間以内に⾏うこと が推奨されている。 遺伝性網膜芽細胞腫の三側性網膜芽細胞腫（松果体芽腫）のリスクは 2~5%以下であり、 頭部 MRI 検査は、診断時の単回スクリーニングから 5 才まで 6 か⽉毎のスクリーニングと 推奨に幅がある。合衆国では定期的 MRI は 6 か⽉毎 5 才まで撮影するが、ヨーロッパでは 診断時だけの１回で患者が以前に放射線外照射を受けていない限りサーベイランス MRI は 施⾏していない。 50 才までの 2 次がん発症リスクは、遺伝性網膜芽細胞腫患者の追跡調査から放射線治療 ありで 38%、なしで 21%であった。⼆次がん発症の年齢の中央値は 15-17 才であり、⼩児 期からのスクリーニングの開始が必要であるが、スクリーニングプログラムはまだ確⽴し ていない。ある研究では病的バリアントを持つ 488 名の経験者の、累積⼆次がん発症率は 10 年で 5.2%、標準化罹患⽐は⾁腫で 147、⽩⾎病で 41 であったとされている。 ⼩児科医は遺伝性網膜芽細胞腫の⽪膚がんのリスクを知っておき、普段の診察で⽪膚観察 を⾏うことが推奨される。またメラノーマの発症年齢である 18 才からは年１回、プリマリ ーケア医あるいは⽪膚科医によって観察する。（注：⽇本⼈の⽪膚がんは悪性⿊⾊腫が少な く、脂腺癌の頻度が⾼い） ⾻軟部⾁腫のリスクが上昇する時期は、可能であれば⻑期フォローアップ外来での年⼀回 の⾝体診察、徴候、症状についての教育が推奨される。全⾝⿇酔が不要でエキスパートパネ ルが適切と考える場合は、8-10 才から年 1 回の全⾝ MRI が推奨される場合もある。網膜芽 細胞腫経験者における全⾝ MRI の有⽤性は⼩規模の後⽅視的研究で⽰されているが、有⽤ 性を判断するためにはさらなるデータが必要なため、前⽅視的研究など検討の必要性が残 されている。 6 6 6 6 6 6 . M b R 7 3 1 a I 2 0 -- -B 51 6c b BR 7 1 -84 401
6) ⾮発症⾎縁者に対するサーベイランス AAOOP の推奨では遺伝性網膜芽細胞腫患者 の⾎縁者に対し、RB1 遺伝学的検査を⾏う前 の推定発症率を 7.5%以上の⾼リスク、7.5%未 満 1%以上の中間リスク、１％未満の低リスク と 3 つに層別化（表 4-2）し、すべてを 7 才 までの定期の眼科的検査の対象としている (Skalet AH. PMID: 29056300)。本邦では⾮発
症⾎縁者に対するRB1遺伝学的検査の保険未 適応等社会的状況が異なるが、まず発端者に対する遺伝学的評価を⾏い at risk の⾎縁者の サーベイランスへ繋げていく努⼒は必要であろう。 7) 今後の⽅向性 現在の網膜芽細胞腫治療の焦点は、早期発⾒による視⼒温存、毒性の最⼩化、⼆次がんリ スクの低減化にある。遺伝学的検査と遺伝カウンセリングを患者とその家族のケアの組み ⼊れることで、再発リスク評価、早期の検査と診断の重要性、患者とその家族に対する推奨 スクリーニングの提供が可能となる。遺伝性の患者にとって、網膜芽細胞腫の発症は始まり にすぎず⽣涯にわたり⾼い⼆次がん発症リスクを背負っており、適切なサーベイランスの ⼿法・時期について未解決の問題が多く残っている。リスク修飾因⼦のさらなる理解、画像 診断の進歩、国際共同研究により、最良のサーベイランス⽅法の確⽴が遺伝性網膜芽細胞腫 患者の将来のケアに重要である。 % %) ) ) ) % % ) ) ( . % 3470 B 5 83 312 ( - %
5. 遺伝性神経芽腫（Neuroblastoma）
1) 神経芽腫の発症が報告されている疾患・症候群 1-1) 神経堤発⽣異常と関連する疾患
先天性中枢性低換気症候群（Congenital central hyperventilation syndrome, CCHS） Hirschsprung 病 ROHHAD 症候群（急性発症肥満、低換気、視床下部・⾃律神経機能障害症候群） 1-2) RASopathy Costello 症候群 Noonan 症候群 神経線維腫症 1 型 1-3) その他 Beckwith-Wiedemann 症候群 Li-Fraumeni 症候群 遺伝性褐⾊細胞腫/傍神経節腫症候群 2) 遺伝学的特徴 神経芽腫患者において、神経芽腫の家族歴を有する・両側性/同時多発性・低年齢発症など の遺伝的素因を有すると思われる特徴を有する患者は約 1-2%である。遺伝性神経芽腫の遺 伝形式は常染⾊体優性遺伝、浸透率は約 63%と推定されている。以下に神経芽腫発症と関 連する遺伝⼦について記述するが、遺伝性神経芽腫の遺伝学的研究は⼗分になされておら ず、未知の責任遺伝⼦も多いことが⽰唆されている。 ALK：インスリン受容体ファミリーに属する膜貫通型チロシンキナーゼであり、活性化バ リアントにより下流の遺伝⼦カスケードが活性化し細胞増殖を促進する。ALK の⽣殖系列 病的バリアントを有する者の神経芽腫の浸透率は 50%程度である。 PHOX2B：CCHS や Hirschsprung 病の発症に関与する遺伝⼦として知られている。CCHS の 90％以上の症例にポリアラニン鎖伸⻑変異（polyalanine repeat expansion mutation: PARM）が、約 10％には⾮ポリアラニン鎖伸⻑変異(NPARM)が検出される。神経堤腫瘍発 ⽣リスクは NPARM を有する CCHS 患者で 45% PARM を有する患者で 1%程度である。
RAS 経路の遺伝⼦：HRAS 病的バリアントを有する Costello 症候群、PTPN11, SOS1, KRAS, NRAS,RAF1, BRAF, MEK1, RIT1の病的バリアントを有する Noonan 症候群が挙げ られている。 TP53：Li-Fraumeni 症候群では神経芽腫の発症は稀とされているが、p.R337H の病的バ リアントを有する患者は神経芽腫発症リスクが⾼いことが⽰唆されている。 CDKN1C：Beckwith-Wiedemann 症候群患者の 2-5%に神経芽腫発症のリスクがあること が⽰唆されている。 3) 推奨サーベイランス 神経芽腫サーベイランスは、①ALK の病的バリアントを有する者、②PHOX2B (NPARM)の病的バリアントを有する CCHS、③TP53-p.R337H の病的バリアントを有す る Li-Fraumeni 症候群、④CDKN1Cの病的バリアントを有する Beckwith-Wiedeman 症 候群、⑤HRASの病的バリアントを有する Costello 症候群、⑥その他遺伝的素因を有する
ことが⽰唆される濃厚な神経芽腫家族歴のある神経芽腫や両側/多発性神経芽腫の患者の 近親者（特に第１度近親者：兄弟/姉妹/⼦供）を対象として⾏うことを推奨する。
⽶国 Childrenʼs Oncology Group の報告では 3,666 例の神経芽腫患者の診断年齢の中央値 は 20 ケ⽉であり、80%が 6 才までに診断され、98%が 10 才までに診断されていた。この 報告をふまえ、6 才までは頻回（3 ケ⽉に 1 回程度）に検査を⾏い、6-10 才の間はフォロー 期間をあけて（6 ケ⽉に 1 回程度）検索を⾏うことを推奨する。全神経芽腫の 80%は腹腔内 病変で発症していることから腹部エコーは必須であり、縦隔病変（20%）の検索には胸部レ ントゲンを⾏うことを推奨する。また、神経芽腫腫瘍マーカーとして⾎清 NSE・尿中 VMA/HVA の測定を同時に⾏う事も推奨されるが、Costello 症候群において尿中 VMA/HVA は神経芽腫の有無に関われず⾼値になることがあるため結果の解釈に注意が必要である。
6. Gorlin 症候群（Gorlin syndrome） 1) 責任遺伝⼦と遺伝形式 PTCH1, SUFU、常染⾊体優性遺伝、約 25%が de novo ヘッジホッグ経路はリガンドのヘッジホッグ、受容体の PTCH1、隣接タンパクの SMO、 転写因⼦のGLI1とSUFUからなり、細胞の増殖とアポトーシス抑制に関与している。従っ てこれら責任遺伝⼦の病的バリアントにより、細胞の過増殖から⾝体奇形と発癌を来すと 考えられている。 2) 診断 臨床症状として（１）若年発症の基底細胞癌、（２）顎⾻嚢胞、（３）⾜底と⼿掌⼩陥 凹、（４）⼤脳鎌の⽯灰化、（５）1 親等以内の Gorlin 症候群患者の⼤症状を認める。ま た、約 50%の患者は粗い顔貌、⼤頭症、両眼解離を呈する。Gorlin 症候群は臨床症状でも 診断されるが、PTCH1やSUFUの⽣殖細胞系列病的バリアントの検出は遺伝学的診断に なる。また Gorlin 症候群は髄芽腫など致死的な腫瘍を発症することがあり、Gorlin 症候群 患者の家族は（特に乳児）は同定されていれば⽣殖細胞系列の遺伝学的検査を⾏うことが 望ましい。 新規の⼩児髄芽腫患者では⽪膚所⾒と全⾝所⾒をとり、家族にも同様の所⾒がないか検査 する。特に 3 才以下の髄芽腫患者で病理像が結節性（nodular）ないし線維形成性 （desmoplastic）の場合には、PTCH1やSUFUの遺伝学的検査を⾏う。 3) ⼩児期に発症するがん種 Gorlin 症候群の 5%の患者が 2 才までに髄芽腫を来し、病理組織は結節性ないし線維形成 性である。散発性の髄芽腫より発症年齢は早いことが特徴であり、Gorlin 症候群の診断契 機になりうる。髄芽腫に対する放射線療法により、照射野に多数の基底細胞癌が発⽣する ことが報告されており臨床的に注意が必要である。 Gorlin 症候群は多種の良性・悪性腫瘍を発症するが、多発性基底細胞癌が本症候群に特 徴的で、顔、背部、頸部に多く、男⼥差はなく、10 才代から若年成⼈に好発するが、2 才 での発症の報告もある。 このほか、乳児期に⼼臓線維腫、⻘年期以降の⼥性に卵巣線維腫を呈することがある。横 紋筋⾁腫や致死的横紋筋腫の報告があるが稀である。 4) 遺伝学的特徴 Gorlin 症候群の多くはPTCH1病的バリアントを有するが、基底細胞癌を呈する患者には PTCH1病的バリアントが、髄芽腫を呈する患者にはSUFU病的バリアントが⽐較的⾼頻度 に検出される。Kool らは SHH 型髄芽腫 133 例（⼩児 83 例）の遺伝⼦プロファイリングを ⾏い、PTCH1病的バリアントが検出された 60 例中 2 例が⽣殖細胞系列病的バリアントであ ったのに対し、SUFU 病的バリアントが検出 された 10 例中 6 例が⽣殖細胞系列病的バリ アントであったと報告している。 5) 推奨サーベイランス（表 6） PTCH1病的バリアント保有者：10 才を過ぎ たら 1 年に 1 回基底細胞癌の観察⽬的に⽪膚 8546 2 ST G PRU F C M RU I RU H 13 3 2 I P PRU .0-RU
科を受診する。基底細胞癌が観察されたらより頻回に⽪膚科の診察を受ける。保因者は幼児 期に⼼臓エコー検査を受ける。8 才には顎⾻レントゲン検査を受け、18 才になれば卵巣エ コー検査の検査を⾏う。脳画像検査は必須ではないが、神経学的異常や頭囲変化、その他異 常所⾒があれば後頭蓋窩腫瘍を考えて適切な画像検査を⾏う。もし髄芽腫が⾒つかれば放 射線照射に由来する⽪膚腫瘍を回避するため放射線療法は避けるべきである。 SUFU病的バリアント保有者：現時点では髄芽腫のスクリーニングに関して頻度や⽅法は 確⽴していない。しかし若年発症の髄芽腫では頻回の MRI を取ることが⼀部の施設で推奨 されている。3 才までは 4 か⽉おきに MRI をとり、5 才までは 6 か⽉おきに撮影すること を推奨する。PTCH1病的バリアントで髄芽腫が発⽣した場合は、放射線誘発性⽪膚癌を避 けるために、放射線照射を伴わない治療法を考慮すべきである。
7. ラブドイド腫瘍好発症候群（Rhabdoid tumor predisposition syndrome 1, RTPS1, Rhabdoid tumor predisposition syndrome 2, RTPS2）
1) 責任遺伝⼦ SMARCB1 (RTPS1)、SMARCA4 (RTPS2)、共に常染⾊体優性遺伝 2) 診断 ⼩児腎腫瘍の中に病理組織検査により、横紋 筋芽細胞に類似した細胞を⽰す⼀群があるこ とがわかり、ラブドイド腫瘍と命名された。ラ ブドイド腫瘍と関連する腫瘍を好発する症候 群である。RTPS1 と RTPS2 の責任遺伝⼦は 異なるが、両遺伝⼦は同じクロマチン・リモデ リングに関わる複合体の異なる構成因⼦をコ ードする。RTPS1 と RTPS2 は、同じいくつ かの腫瘍病型を⽰すが、それぞれの病型の頻 度は異なる (表 7-1)。発⽣部位は,中枢神経 72%、腎 16%、軟部組織 12%、その他ほとんどの臓器に発⽣しうる。腎に発⽣すると腎ラ ブドイド腫瘍（Rhabdoid tumor of kidney, RTK）、脳に発⽣すると⾮定型奇形腫様/ラブド イド腫瘍（Atypical teratoid/rhabdoid tumor, AT/RT）と呼ばれる。ラブドイド腫瘍は 12 カ ⽉未満の軟部腫瘍の 14%を占める。また、乳児腎腫瘍の 18%を占めるが, ⼩児腎腫瘍(1-14 才)における⽐率は 2%に下がる。AT/RT の頻度は他部位の腫瘍より⾼く、7 才以下の脳腫 瘍の 6-7%を占め、やはり乳児に多い。ラブドイド腫瘍と AT/RTs の責任遺伝⼦はSMARCB1 が 98%, SMARCA4が 2%である。ラブドイド腫瘍 100 例のSMARCB1遺伝⼦解析の結果、 35%が⽣殖細胞系列病的バリアント、65%が体細胞病的バリアントであった。⽣殖細胞系列 バリアントの内訳は、de novo 59%, 性腺モザイク 9%, 親より継承 32%であった。家族性 腫瘍の場合、親に神経鞘腫症, ⼦に AT/RT が発⽣することが多い。RTK、AT/RT の⽣存率 は 10-30%で、現在でも極めて予後不良な疾患である。ラブドイド腫瘍全体、及び、⽣殖細 胞系列病的バリアントを有するラブドイド腫瘍はともに 12 か⽉未満の乳児に多く、その⽣ 存率は他年齢に⽐して悪い。SMARCA4 病的バリアントは卵巣⼩細胞がん⾼カルシウム型
(Small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type, SCCOHT)との関連が強い。
3) ⼩児期に発症するがん種 ほとんどのラブドイド腫瘍と AT/RT は⼩児 期、特に乳児期に発症するが、神経鞘腫と卵巣 ⼩細胞癌⾼カルシウム型は成⼈に多い。 4) 遺伝学的特徴 ラブドイド腫瘍と AT/RT はSMARCB1およ びSMARCA4機能消失型バリアント（ナンセ ンス、フレームシフト、⽋失）保有者に発症す る（表 7-2）。神経鞘腫症はSMARCB1の機能 消失型バリアント/ミスセンスバリアントの どちらの保有者にも発症する。SMARCB1 ミ スセンスバリアント保有者には、多発性髄膜 611427 % B 8 O < M % 8 B < 9 RO C 63/510 . 63/51/ -% 63/510 -63/51/ . 611247 T S H>A , / -7 : 274 2 27 BA : 7 7 BA , / 1 /1 . 1 : 7 7 BA 2 1 /1 . 1 , / , /
腫、Nicolaides-Baraitser 症候群 (薄⽑、特異的顔貌、遠位四肢奇形および知的障害を特徴 とする)が発症する。SMARCB1 および SMARCA4 ミスセンスバリアント保有者には、 Coffin-Siris 症候群 (重度の知的障害、成⻑障害、特徴的な顔貌（疎な頭髪、濃い眉と睫⽑、 厚い⼝唇など）、⼿⾜の第５指の⽖及び末節⾻の無〜低形成を特徴とする)が発症する。 SMARCA4機能消失型バリアント保有者には、SCCOHT が発症する。 5) 推奨サーベイランス（表 7-3） SMARCB1/SMARCA4 ⽣殖細胞系列病的バリアント保有者は乳児期に発症することが多 く、予後不良なので、サーベイランスの効果は不明である。⼀⽅、早期に治療された腎ラブ ドイド腫瘍は治癒しやすいというデータが報告されているので、効果があるかもしれず、欧 ⽶ではサーベイランス実施に向けた研究が始まっている。SMARCB1 短縮型⽣殖細胞系列 病的バリアントの保有者に対しては、脳を対象に MRI を 3 カ⽉毎、5 才まで実施する。ま た、腹部を対象に全⾝ MRI を 5 才までに数回、超⾳波検査を 3 カ⽉毎に 5 才まで実施する。 またSMARCB1 ミスセンス⽣殖細胞系列バリアントの保有者は、腫瘍を発⽣しないか、ご くまれに発⽣するので、スクリーニングは不要である。SMARCA4短縮型⽣殖細胞系病的バ リアント保有者の脳や腹部腫瘍リスクは⾮常に低いらしく、スクリーニングに利⽤可能な データはないが、SCCOHT 発⽣のリスクがあるので、6 カ⽉毎の腹部超⾳波検査を実施し てよい。MRI によるスクリーニングの役割は不明である。⼩児期以外の保有者に対しては、 予防的卵巣切除術を実施してよい。RTPS の知名度が低く、広報活動が重要である。 - IS 7 . -. M3 A C B R 5 31 46
8. 遺伝性消化管がん症候群（Inherited gastrointestinal cancer syndromes） 8-1. 家族性腺腫性ポリポーシス（家族性⼤腸腺腫症）（Familial adenomatous polyposis, FAP） 1) 責任遺伝⼦と遺伝形式 APC、常染⾊体優性遺伝、古典的 FAP の 90%は遺伝性である。 20〜25%は de novo、de novo 症例では体細胞モザイクを認めることがある。 2) 診断と疫学 有病率は 1/9,000〜18,000。⼩児期後期から 10 才代（最年少 8 か⽉）で多数の腺腫が⼤ 腸に発⽣する。⼤腸全摘術を⾏なわないと平均 39 才で⼤腸がんを発症する。本症では⼤腸 のみならず、⼗⼆指腸・空腸・胃のポリープ、また⼗⼆指腸がん（⼤腸がんに次いで多い消 化管がん）などを合併する。 消化管外病変として肝芽腫（⼩児）、デスモイド腫瘍、甲状腺乳頭がん（⽣涯リスク 2-7%、 若年成⼈、⼥性に多い）、⾻腫、軟部腫瘍、中枢神経腫瘍（<1%、特に髄芽腫）などがみら れる。 3) ⼩児期に発症するがん種 ⼤腸がんは、極めて希に⼩児、思春期に発症することがある。 肝芽腫を 0.3〜1.6％に伴い、その多くは 3 才までに発症する。⼩児の肝芽腫の 10%にAPC 病的バリアントを認め、FAP の家族歴を認めない de novo 症例も含まれる。⼀⽅、デスモ イド腫瘍は、良性の腫瘍であるが⼤腸がんに次ぐ死因となる。好発部位は腹腔で、腹部⼿術 を契機に発症しやすく、術後再発率が⾼い。肝芽腫とデスモイド腫瘍は、腫瘍の CTNNB1 体細胞系列病的バリアントが孤発例に多く認められ、FAP に合併した腫瘍との鑑別に有⽤ とされる。
そのほか先天性網膜⾊素上⽪腫⼤（congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium:CHRPE），⾻腫，⽪膚嚢胞，軟部腫瘍が合併することがある。⾻腫、軟部腫瘍と くに項部型線維腫と FAP の合併は Gardner 症候群（Gardner-asscosiated fibroma:GAF）、 中枢神経系腫瘍と FAP の合併は Turcot 症候群と呼ばれ、いずれも⼩児の発症例がある。 4) 遺伝学的特徴 APC遺伝⼦の 5ʼまたは遠位 3ʼ末端あるいはエクソン 9 の病的バリアントは、古典的 FAP に⽐較して消化管ポリポーシスの発症年齢が⾼く、また軽症である attenuated FAP(AFAP) の表現型を呈する。 APC⽣殖細胞系列のコドン 543-713 または 1310-2011 領域の病的バリアントでは、デス モイド腫瘍のリスクが⾼く、⼤腸全摘術の時期を可能な限り遅らせる、⼀期的⼿術を⾏なう ことが理想である。⼀⽅、肝芽腫の発症と関連する遺伝⼦型の報告は、現在のところない。 5) 推奨サーベイランス（表 8）
American College of Gastroenterology の診療ガイドラインでは、デスモイド腫瘍のスク リーニングとして画像検査を推奨していない。本ワークショップの委員のコンセンサスと して、デスモイド腫瘍の家族歴のある症例において、⼤腸全摘術などの術後は 1〜3 年毎， その後 5〜10 年毎に腹部 MRI を提案する。
6) サーベイランスの⼼理社会的影響 FAP のリスクを有する⼩児期の⾎縁者に対する、遺伝学的検査のタイミングは議論がある ものの、検査や治療など医療的介⼊への直接的な影響（例：肝芽腫のスクリーニング）、家 族の希望などを考慮のうえで 10 才前の遺伝学的検査を検討する。FAP と共に⽣きることは ⼼理社会的負担が⼤きく、包括的な遺伝カウンセリングが必要であり、遺伝カウンセラーと メンタルヘルスカウンセラーによる⻑期フォローが前提となる。
8-2. MUTYH関連ポリポーシス（MUTYH-associated polyposis, MAP）
1) 責任遺伝⼦と遺伝形式 MUTYH、常染⾊体劣性遺伝 2) 診断 AFAP（10〜100 個の腺腫）の表現型を⽰す。 3) 推奨サーベイランス ⼩児期に⼤腸がんを合併することは極めて希であり、18 才から 2 年に 1 回のコロノスコ ピーを推奨する。⼤腸がんの⽣涯リスクは 60%である。
8-3. Peutz-Jeghers 症候群（Peutz-Jeghers syndrome, PJS）
1) 責任遺伝⼦と遺伝形式 STK11/LKB1、常染⾊体優性遺伝、約 90%の症例に病的バリアントを認め、約 25%は de novo 2) 診断 ⼩腸を好発部位とする全消化管の過誤腫性ポリポーシス、⼝唇など粘膜の⾊素斑を特徴と する。本症では、病理学的に平滑筋の樹枝状増⽣を伴う PJS type ポリープを呈する。⾊素 1 t MF t t M 9 I 9 I .0-9 I 9 a I 9 A 9m I I 9 9 I 9 A PM 9 a I 9 I 9 I 2 b u eR I P 3 S P d 775682754
-斑は本疾患の⼩児の 90%に認め、年齢とともに退⾊していく。消化管ポリポ̶シスは、⼩ 児期に腸重積（10 才までに 15%、20 才までに 50%が合併）、消化管出⾎、貧⾎、腹痛、消 化管通過障害で発症する。
本症は、(i)PJS type ポリープが 2 個以上、(ii)数に関係なく PJS type ポリープがあり、 PJS の家族歴を有する、（iii）PJS の家族歴を有し、粘膜の⾊素斑を伴う、（iv）数に関係な く PJS type ポリープがあり、粘膜の⾊素斑を伴う、以上のいずれかを満たし、若年性ポリ
ポーシス症候群、遺伝性混合性ポリポーシス症候群、PTEN過誤腫症候群（PTEN hamartoma
tumor syndrome, PHTS）、Camey complex を鑑別することで診断される。
3) ⼩児期に発症するがん種
⽣涯にわたり消化管、膵臓、乳腺、精巣、卵巣にがん種の発症リスクがあり、その頻度は 20 才までに 1-2%、50 才までに 30%以上、70 才までに 80%以上とされる。⼥性では、卵巣 の輪状細管を伴う性索腫瘍（ovarian sex cord tumors with annular tubules，SCTAT）ある いは粘液性腫瘍、⼦宮頸部の⾼分化型腺癌など希な腫瘍を合併し、SCTAT は最年少で 4 才 の 症 例 が 報 告 さ れ て い る 。 男 児 で は 、 精 巣 の large-cell calcifying Sertoli cell tumors(LCCSCT)を両側性に認めることがある。性腺腫瘍は思春期早発症や早発⼥性化乳房 を伴うことがある。 4) 推奨サーベイランス（表 8） 本症においては、⼩児期の消化管がん種の合併は希であり、サーベイランスの主な⽬的は 消化管の通過障害や腸重積の予防である。各種サーベイランスに際しては、被曝を最低限に する配慮が必要である。成⼈期には消化器に加えて、25 才から乳腺と⼥性⽣殖器、30 才か ら膵臓のスクリーニングを⾏なう。遺伝⼦型に基づく推奨サーベイランスは⼀定の⾒解に ⾄ってない。 5) サーベイランスの⼼理社会的影響 パネルを⽤いた遺伝性腫瘍の遺伝学的検査が普及するに伴い、STK11 の病的バリアント が同定される機会が増え、JPS の疾患概念が拡がる可能性がある。本症の⾊素斑は年齢とと もに退⾊し、成⼈では明らかでないことに注意が必要である。⼗分な遺伝⼦型に基づく発が んのリスクの機序が解明されるまでは、すべての PJS 症例がサーベイランスの適応と考え 対応する必要がある。
8-4. 若年性ポリポーシス症候群（Juvenile polyposis syndrome, JPS） 1) 責任遺伝⼦と遺伝形式 BMPR1A またはSMAD4、常染⾊体優性遺伝、20-40%の症例にいずれかの遺伝⼦の病的 バリアントを認め、約 25%は de novo 2) 診断 家族性に消化管の若年性ポリポーシスを呈し、ポリープは病理学的に過誤腫の特徴を有す る。⼩児期発症例では、⾎便、貧⾎、腹痛、腸重積を契機に診断される。 5 個以上の若年性ポリープを⼤腸に認める、⼤腸以外の消化管の若年性ポリープあるいは 数に関係なく若年性ポリープを⼤腸に認め JPS の家族歴を有する、のいずれかを満たし、 その他の消化管ポリポーシスを鑑別することで診断される。30%の症例で、⼼臓または⾎管 系（中枢神経など）の先天異常を合併する。 3) ⼩児期に発症するがん種
⼩児に多い孤発の若年性ポリープは、がんのリスクは⾼くないとされる。⼀⽅、本症では ⼤腸がんを代表とする消化管がんのリスクが⾼い。⼩規模研究に基づくデータであるもの の、⼤腸がんの相対危険度 34%（95%CI:14.4-65.7）また⼤腸がんの⽣涯リスクは 39%、胃 型では胃がんを 21%に合併する。 4) 遺伝学的特徴 遺伝⼦型と表現型の関連は⼗分には解明されていないものの、SMAD4病的バリアント症
例では遺伝性⽑細⾎管拡張症（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT）、全⾝の⼼⾎ 管病変を伴いやすいとされる。 5) 推奨サーベイランス（表 8） JPS における推奨サーベインランスを表 1 に⽰す。本症においては、若年性ポリープが腺 腫性の変化をきたし、がんに進展すると考えられる。ポリープ切除術は、出⾎や消化管閉塞 に対する治療であるばかりでなく、がんのリスクを軽減する。SMAD4病的バリアント例で は、頭部 MRI で中枢神経系の⾎管病変の評価、SpO2 が低ければ肺の⾎管病変を評価する。 動静脈奇形は年齢とともに進⾏するため、思春期後、結婚前、出産後、あるいは 5-10 年毎 のサーベイランスを予定する。 6) サーベイランスの⼼理社会的影響 過誤腫性ポリ̶シスには JPS 以外に PJS や PHTS といった複数の疾患があり、各疾患後 に合併しやすいがん種が異なることから、的確な診断が重要である。JPS と診断された⼩児 患者の無症状の兄弟については、12-15 才までにサーベイランスを開始する。
9. 体質性ミスマッチ修復⽋損症候群（Constitutional mismatch repair deficiency Syndrome, CMMRD） 1) 責任遺伝⼦と遺伝形式 MSH2, MSH6, MLH1, PMS2、常染⾊体劣性遺伝 2) 診断 CMMRD に⽐較的よくみられるがん腫（⾼悪性度神経膠腫、T リンパ芽球性リンパ腫、⼤ 腸がん）を発症した患者に、カフェオレ班を認めた場合などは本疾患を疑う。European "Care for CMMRD (C4CMMRD)" consortium はスコアリングシステムを策定しており、3 点以上の患者は CMMRD を疑い遺伝学的検査の実施を推奨している（表 9-1）。遺伝学的 検査でミスマッチ修復（mismatch repair, MMR）遺伝⼦（MSH2, MSH6, MLH1, PMS2） のうち⼀つに両アリルの病的バリアントを認めた場合、CMMRD が強く疑われるが、これ ら の 遺 伝 ⼦ の バ リ ア ン ト に は 病 的 意 義 が 不 明 な バ リ ア ン ト （ variant of uncertain significance, VUS）も多く、CMMRD の診断は慎重になされるべきである。このため遺伝 学的検査を実施するにあたり、いくつかのスクリーニングテストが開発されている。 MMR タンパクの腫瘍組織免疫組織染⾊（Immunohistochemistry, IHC）は⼤腸がんの診 断時検査として広く⾏われており、スクリーニングテストとして最初に⾏われるべき検査 である。IHC で正常組織と腫瘍細胞双⽅の MMR タンパクの発現が⽋損している場合、 CMMRD が強く疑われる。PMS2やMSH6の両アリル短縮型病的バリアントの場合、それ ぞれのタンパクは⽋損するが、MLH1やMSH2の場合、それぞれPMS2やMSH6の同時 ⽋損を伴う。ミスセンスバリアントの場合はタンパクの⽋損を伴わないこともあるので注 意が必要であり、陽性であったとしても CMMRD を完全に否定することはできない。⾎液 腫瘍患者やがん未発症の場合は⽪膚⽣検組織を⽤いて IHC を⾏う。 リンチ症候群において感度、特異度ともに⾮常に⾼いマイクロサテライト不安定性 （microsatellites instability, MSI）検査は、CMMRD の腫瘍、特に⾮消化器がんでは陰性に なりうるので、CMMRD の診断ツールの⼀つとはしない。最近、多くの⼩児がん患者の腫 瘍細胞の変異率が<10/MB であるのに対し、CMMRD 患者では 100/MB であることが証明 3 59. 8.2 ///CMD / I N e H m 5 r U PWVWT ACMD ARW 31 5N e H m mI A CMD A N EM rA CMD Ad r 31 5 / - ACMD A/ Ia
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