クロロキンによる気管支喘息の臨床的並びに薬理学的研究第1編
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(2) 1234. 守. 谷. 欣. 明 使 用 した ク ロロ キ ン剤 は 燐 酸 ク ロ ロ キ ン及 び オ ロ. Ⅱ. 実. 験. 方. 法. 過 去4年 余 り に経 験 した気 管支 喘 息 患 者 は895例. チ ン酸 ク ロ ロ キ ンで,投. 与 方 法 は成 人 で は燐 酸 ク ロ. ロキ ン1日100〜250mg,ま. た は オ ロ チ ン酸 ク ロ ロ. で あ るが,そ の う ち ク ロ ロキ ン療法 を 行 な い,治 療. キ ン1日100〜300mgを1〜3回. 効 果 の 判 定 可 能 で あつ た もの は634例. め,小 児 で は年 令 に応 じて 減 量 した.ま. を 性別 に み る と,男64.2%に. で あ る.こ れ. 対 し,女35.8%で,ま. た初 診 時 年 令 別 に み る と, 15才 未 満 が30.4%で 多 く, 31才 か ら45才 61才 以 上 が9.9%で,最. まで が22.1%で. た重 篤 な発. 作 に対 して は 治 療 当初 に プ レ ドニ ゾ ロ ンを併 用 し, 最 も. これ に次 ぎ,. 年 少 者 は2才,最. 食直後に服用せ し. 高 令者 は. 1日10mgよ. り漸 減 して 数 週 間 投 与 し た も の も あ. り,こ れ に よ り本 剤 の 遅 効 性 を 補 な つ た. (図1) (表3). 78才 で あ る.一 方 これ を病 型 別 に み る と,発 作 型 が 62.5%,慢. 性 型 が37.5%で,ま. 重 症 が10.9%,中 る. (表1,. 表1. 等 症 が82.9%,軽. た病 症 別 に み る と, 症 が6.2%で. あ. 表3. 気 管支 喘 息 患者 に対 す る ク ロ ロ キン剤 の 投 与方法. 2). 気管 支喘息患者 の性別 及び年 令別構成. 治療 効 果 の 判 定 は 病 症 の程 度 に応 じて 病 状 を5段 階 に大 別 して 経 過 を 観 察 し,発 作 の全 く消 失 した も の を著 効,な. お 発 作 を 認 め る もそ の程 度 及 び回 数 に. 改 善 を認 め た もの を 有 効 と し,長 期 投 与 に もか か わ らず 現 在 ま で に 治療 効 果 を 認 め得 な い もの,あ. るい. は増 悪 を み た もの を 無 効 と した. (表4). 表2. 気管支喘息 患者の病型別及び病症別 構成. ま た 性 別,年 令 別,病 型 別,病 症 別 の 治療 効果 の 他,罹 病 期 間,治 療 期 間 と治 療 効 果 及 び 効 果 発現 の 時 期 につ い て も検 討 を 加 え,さ. ら に長 期 投 与 に よ り. 経 過 良 好 な もの につ いて は,減 量 あ るい は投薬 を中 止 して そ の 後 の 経 過 を 観 察 し た.. 副作用 につ いては 自覚症状 の他,各 種臨床検査及 び眼底検 査等を行なつた.肺 機能検査について は肺 活量測定 の他,ス パ イ ロメーターを用いて深吸気量, 予備呼気量及 び肺 活量予測値 より2段 肺活量比 を求 め,ま た1段 呼 出肺 活量,時 限 肺 活 量 よ り1秒 率 を求 めて治療経 過 に お け る換気 障碍の型及 びその. 図1. 使用薬剤.
(3) クロロキ ンによ る気管支 喘息 の臨床 的並 びに薬 理学的研究 表4. 気管支喘息 におけ る病症 の分類. 1235. れ に 対 して 無 効 例 は 僅 か8.7%に. 過 ぎな かつ た.. (図2) 図2. 気 管 支 喘 息 の ク ロロ キ ンに よる 治 療 効 果(634例). 推 移 を検 討 した. ま た 燐 酸 ク ロ ロキ ン250mg1日1回. 連続経 口. 投 与 を行 な つ た 本症 患 者 の 血 漿 あ るい は剖 検 例 の諸 臓 器 に つ い て,ク. ロ ロキ ン の 螢 光 性 を 利 用 し た. Brodieら9)の 方 法 に 準 拠 して ク ロ ロキ ン 量 を 測 定 した.す な わ ち 蓚 酸 加里 加 血 液 よ り 分 離 し た 血 漿 1ccと 等 量 の0.1N苛. 性 ソー ダ を 精 製 したヘ プ タ ン. 2) 性 別 及 び年 令 別 の 治療 効 果 性別 及 び 初 診 時 年 令 別 の 効 果 をみ る と, 61才 以 上 の男 子 に 著 効 例 が31.8%と. 稍 劣 り,高 令者 には 奏. 30cc中 に 入れ て 振 盪 し,ク ロ ロ キ ン を抽 出 し た 後,. 効 し難 い傾 向 が み られ た が, 60才 以 下 の 症 例 で は 男. ヘ プ タ ン層25ccに. 女 別 及 び年 令別 の効 果 に著 明 な差 異 は 認 め られ な か. 倍 量 の0.1N苛. 性 ソー ダを 加 えて. 3回 繰 返 し洗 滌 し,さ らに ヘ プ タ ン層20ccに0.1N 塩 酸5ccを 加 え て振 盪 し,ク ロ ロキ ンを 塩 酸 層 に移 行 せ しめ た後,遠 心 分 離 して 塩 酸 層5ccを と り, 0.5N苛 性 ソー ダ1.0cc, 及 び 中和 され た5%塩. 螢光管 に. pH 9.5緩 衝 液1.5cc. 酸 シス テ ィン0.5ccを. つ た. 図3. (図3) 気 管 支 喘息 の ク ロ ロ キ ンに よ る性 別 及 び 年 令 別 の 治療 効 果(634例). 加えて. 混和 し,水 銀 燈 照射 装 置 に て3時 間 紫 外 線 照 射 の 後, 直 ちに螢 光 光 度 計 にて 測 定 を 行 な つ た.ま た諸 臓 器 は0.1N塩. 酸 を 加 え て ホ モ ゲ ナ イ ズ した 後,倍. 量の. 0.1N苛 性 ソー ダ を加 え,以 後 は血 漿 の 場 合 と 同 様 に行 なつ た.. Ⅲ 実. 験. 成. 績. 1. 治療 効果. 3) 罹病期 間 と治療効果. 1) 長 期投 与 に よ る 治療 効 果 一般 に 効果 の認 め られ た症 例 は634例. 中91. .3%. 罹病期 間 と効果 との関係 は,発 病以来21年 を越 え. で,ほ とん どの 症 例 に 多 少 共 効 果 の 発 現 が 認 め ら. る症例 に著 効例が38.3%と 稍劣 り,長 年月 にわた り. れ た.そ の うち全 く発 作 の 消 失 し た著 効 例 が 全 体 の. 喘息発 作を繰 り返え し,肺 に器質 的な変化 を来 た し. 42.7%を 占め, 1/3を 上 廻 る症 例 に卓 効 が 認 め られ. た と考え られ る症例 には奏効 し難 い傾向がみ られた .. た.ま た 治療 前 に比 し発 作 の 程 度 及 び 回数 に 改善 を. しか し罹病期 間が20年以下 の症 例で は病歴 の長短 に. 認 め た有 効 例 は48.6%で,全. 関係な く効果 を認 めるこ とが 出来 た.. 体 の 約1/2を 占 め,こ. (図4).
(4) 1236 図4. 守. 谷. 欣. 明. 気 管 支 喘 息 の罹 病 期 間 と ク ロ ロ キ ンに よ る. れ,. 治 療 効果(634例). 3〜6ヶ. 1〜3ヶ. 月 の 治療 で33.6%と. 月 で38.8%に,. し,さ らに1〜2年. 6〜12ヶ. で は51.3%,. 約2倍. に増 加 し,. 月 で42.3%に 2〜3年. 達. で は61.1. %と 次 第 に 著 効 例 の 増 加 が 認 め られ た.一 方 無効 例 は1ヶ 月以 内 の 治 療 で は38.2%を で13.3%に,. 占 め, 1〜2ヶ. 6〜12ヶ 月 で は4.3%に. 月. 減 少 し,治 療. 期 間 の 増 加 と と もに 優 れ た 効 果 が 期 待 され,さ. らに. 2年 以 上 治療 を続 け た症 例 で は無 効 例 は殆 ん ど認 め られ な くな り,本 療 法 が 長 期 投 与 を 要 す る こ とが示 され た. 表5. (表5). (図7). 気 管 支 喘 息 の ク ロ ロ キ ン療 法 に お け る. 4) 病 型 別 及 び病 症 別 の 治 療 効 果. 治療 効果 発 現 時 期(奏 効460例). 発 作 型,慢 性 型 別 の効 果 を み る と,発 作 型 で は 著 効 例 が45.5%を 例 が38.4%と. 占 め,こ れ に対 して 慢 性 型 で は 著 効 稍 劣 る結 果 が得 られ た.し か し重 症,. 中 等 症,軽 症 別 の 効果 で は,著 効 例 が 重症 で は43.5 %,中. 等 症 で は42.4%,軽. 症 で は46.1%と. 病 症 の軽. 重 と効 果 の間 に 差 異 は 認 め られ な かつ た. (図5, 6) 図5. 図7. 気 管 支 喘 息 の ク ロ ロ キ ンに よ る. 図6. 気 管 支 喘息 の ク ロ ロ キ ンに よ る 治 療 期 間 と 治 療 効 果(634例). 病 型 別 の 治 療効 果(634例). 気管 支 喘 息 の ク ロ ロ キ ンに よ る 病 症 別 の 治 療 効 果(634例). 2. プ レ ドニ ゾ ロ ン併 用 に よ る治 療 効果 発 作 の 重 篤 な症 例 に対 して は ク ロ ロキ ン剤 の遅 効 性 を 補 う 目的 で,治 療 当初 に プ レ ドニ ゾ ロ ンの併 用 5) 治療 効 果 発 現 の 時 期 及 び 治 療 期 間 と 治療 効 果. を行 な い,こ れ に よ り本 剤 単 独 投 与 の場 合 に比 し早. 一 方 治療 効 果 の発 現 に 要 す る期 間 は 奏 効460例. 期 に無 発 作 状 態 に達 す る こ とが多 く,し か も本剤 の. 1ヶ 月 以 内 の もの が80.2%を. 中. 占 め,治 療 開 始 後1〜. 効 果 発 現 と相 俟 つ て 良 好 な結 果 を得 る ことが 出来 た.. 2週 頃 か ら効 果 の発 現 が 認 め られ て 多 くは1ヶ 月 以. プ レ ドニ ゾ ロ ン併 用 に よ る 治療 開 始1ヶ 月 後 の効果. 内 に病 状 の改 善 を み るが,な お1ヶ 月 以 上 を 要 す る. を ク ロ ロキ ン剤 単 独 投 与 の それ と比較 す る と,ク ロ. もの も存 在 し,本 剤 が遅 効 性 で あ る こ と が示 され た.. ロ キ ン剤 単 独 投 与 例145例. 従 つ て 治 療 期 間 と効 果 の 関係 を み る と, 1ヶ 月 以 内 で は 著 効 例 は14.7%に. 過 ぎ ず,治 療 期 間 の 増 加 に. 伴 な い無 効 例 で あ つ た もの に も効 果 の 発 現 が 認 め ら. 中著 効 例 は僅 か15.0%に. 過 ぎず,こ れ に 対 して プ レ ドニ ゾ ロ ン併 用 例で は98 例 中 著 効 例 が41.0%を. 占め,可 成 早 期 よ り優 れ た効. 果 を 期 待 す る こ とが 出 来 た.勿 論 クロ ロ キ ン剤 の効.
(5) クロロキ ンによ る気管支 喘息の臨床的並 びに薬理学 的研究 図9. 果 が発 現 し始 め る1ヶ 月 頃 か らプ レ ドニ ゾ ロ ンを 漸. 1237. 気 管 支 喘 息 の ク ロ ロ キ ン療 法 に お け る 副作 用(895例). 減 の後 中止 す る訳 で あ るが,こ の 際 重 篤 な 発 作 状 態 に逆行 す る こ とは 殆 ん どな く,円 滑 に ク ロ ロ キ ン剤 の 単独 投 与 に 移 行 す る こ とが 出来 た. (図8) 図8. 気 管 支 喘 息 の ク ロ ロ キ ン療 法 に お け る 治療 当 初 の プ レ ドニ ゾ ロ ン併 用 効 果 (重篤 発 作 例,治. 療後1ヶ 月). クロ ロ キン 単独(145例) ク ロ ロ キ ン+ プ レ ドニ ゾ ロ ン(198例). 3. 遠 隔成 績 1) 減 量 後 の 経過 本療 法 に よ り一 定 期 間良 好 に 経 過 した 症 例 に つ い て は,投 薬 を1/2〜1/3に. 減 量 して 経 過 を 観 察 した. 結 果,殆 ん どの症 例 に 引続 き良 好 な 結果 が 認 め られ, 減量 に よ り増 悪 を み た もの は な か つ た.本 療 法 が 長 期 投与 を要 す る こ とか ら,減 量 に よ り さ らに長 期 に 亘 り投 与 を継 続 す る こ とが 出来 た こ と は副 作 用 防止. 表6. 気管 支 喘 息 の ク ロ ロ キ ン療 法 に お け る 副作 用(895例). の点 か らも重 要 で あ る. 2) 中止 後 の経 過 さ らに全 く発 作 の 消 失 し た著 効 例 の うち,. 1年 以. 上 を経 過 した もの に対 して は,投 薬 を 中 止 して そ の 後 の経 過 を観 察 した結 果,投 薬 中止 後 も発 作 を 認 め ず良 好 に 経過 して い る も のが 現 在 の と こ ろ35例 中18 例で,約 半 数 に は 再 び 発 作 が 認 め られ た.し. かし. 発 作 の 程 度 は 治療 前 に比 し極 めて 軽 度 で,し. かも. 1/2〜1/3量. の投 薬 を 再 開 す る こ とに よ り 容 易 に 無. 発 作状 態 を得 るこ とが 出来 た. 4. 副 作 用 1) 自覚 症 状 副 作 用 は 一 般 に 軽 微,一. 過 性 で,自 覚 的 に は895. 認 め られ た に 過 ぎず,し か も そ の 殆. 3ヶ 月毎 に検査を行 ない,長 期 に亘 り厳重 な監視 を. ん どが減 量 あ るい は 一 時 の 休 薬 に よ り消 失 し,ま た. 行なつ た.本 療法 におけ る白血球,赤 血球及 び栓球. 往 々投与 継 続 中 に 消 失 す る こと もあ り,投 与 不 能 例. 数の変動を 治療前 と治療後6ヶ 月で み ると,白 血球. 例中9.8%に. には遭遇 しな かつ た.副 作 用 の細 目に つ い て は消 化. 数,栓 球数 に稍減 少傾 向が認 められ たが,い ずれ も. 器症 状,神 経 症 状,眼 症 状,皮 膚症 状 に大 別 され, 一応 注意 す べ き も の と して 食 思 不 振 ,頭 痛,眩 暈,. 正常範囲 内にあ り,特 に 白血球数 について は,本 症. 眼瞼倦 怠 感,嘔 気,皮. 本療法 によ り正 常 に復帰す る程 度で,高 度 の白血球. た. (図9). 膚掻 痒 感 等 が 可 成 り認 め られ. (表6). で は一般 に多少 の白血 球増多 を伴 な うものが多 く,. 減少症 を来 た した症 例 は認 め られなかつ た.ま た好. 2) 諸 検査 成 績. 酸球百分率 の増減 は一定せず,軽 度 の好酸 球増多を. 諸検査成績の うち,血 液像及 び肝 機能 につ いては. 示 す症 例 において幾分正 常値 に近 づ く傾 向が認 め ら.
(6) 1238. 守. 谷. れ た.な を 白血 球 数,好 酸 球 百 分 率 の変 動 と治療 効. 欣. 明. の殆ん どに肺 活量の増加が認め られた.さ らに著効,. らに. 有効,無 効例 か ら無差別 に各3例 を抽 出 して換 気機. 肝 機 能 に つ いて も長期 投 与 に よ り全 く障 碍 像 は認 め. 能 の測定 を行 ない,未 治療例 と比較 した結果,未 治. られ ず,そ. 電 図,脳 波 等 につ いて 検 討 を行. 療例で は一部 に2段 肺活量比が80%以 上を示す症例. な つ た症 例 もあ るが,い ず れ も著 変 は認 め られ な か. もみ られ たが,時 限肺 活量1秒 率 はすべて70%以 下. 果 の 間 に 一 定 の 関 係 は認 め られ な かつ た.さ. の他,心. つ た.. に減少 し,呼 出障碍性あ るい は混合性換 気障碍 が認. ま た長 期 投与 を行 な つ た症 例 につ い て眼 科 的 に 精 査 を 行 な つ た結 果,ク. ロ ロキ ン角 膜 症 は認 め られ ず,. め られ た.ま た無効 例 も同様の換気障碍 の範囲にあ り, 1秒 率 はすべて減少 して換気機能障碍の状態が. ク ロ ロキ ン網 膜 症 につ い て は,現 在 の と ころ 僅 か3. 持続 して い ることが示め された.こ れ に対 して有効. 例 に 眼底 の変 化 が 認 め られ た.し か しい ず れ も 自覚. 例 では発 作時に検査を行 なつた2例 に未だ換気機能. 症 状 は な く,ま た 投 与 量 も比 軽 的少 な い た め,現 在. 障碍 が認 め られたが, 1例 は1秒 率及び2段 肺活量. の段 階で これ を ク ロ ロ キ ン網 膜 症 と断定 す る こ と は. 比 が各 々70%及 び80%以 上で正常範 囲内にあ り,ま. 出来 な か つ た.. た著効 例で は1秒 率 はすべて70%以 上 で, 1例 に2 機能 あるいは. 段肺活量比が80%以 下で拘束 性換気障碍 が認 め られ. 網 膜 等 に 著変 を 認 め な かつ た こ とは,こ の 程 度 の投. 以 上本 療 法 にお い て 造 血 機 能,肝. た他 はすべて正常範 囲内にあ り,本 療法によ る治療. 与 量 で は 諸 臓 器 に対 して 先 ず悪 影 響 を 与 え る こ と は. 効果を肺機能 によ り判定す ることが出来 た. (図12). な く,長 期 投 与 の可 能 性 を示 す もの と考 え られ る. 図12. (図10, 11). 気管 支 喘 息 の ク ロ ロ キ ン療 法 に お け る 治 療 効 果 と換 気 機 能 の型. 図10. 気 管 支 喘 息 の ク ロ ロ キ ン療 法 に お け る 白血 球 数,赤. 血 球 数,栓 球 数 の 変 動 (20例 平 均 値). 図11. 気 管 支 喘 息 の ク ロ ロ キ ン療 法 に お け る 白 血 球 数 及 び好 酸球 百 分 率 の変 動 と治 療 効果. 2) 治療効果 と換 気機能の推移 また本療法 に より発作 の消失 した著効例 について 治療前 後の換 気機 能の推移 をみ ると,治 療前 の換気 機能 は呼出障碍性 あるいは混 合性換 気障碍 の状態に あ り,治 療 によ り一部未 だ混 合性換 気障碍の範囲に 滞 る もの もあつたが,い ずれ も時限肺 活量1秒 率あ るいは2段 肺活量比が増 加 して換気機能障碍が改善 5. 肺 機 能. され,治 療後 の換 気機能が正常 に移行 した ことを示. 1) 治療効果 と換 気機能 の型. し,本 療法 によ る治療 効果を肺機能 の面 か ら裏付け. 肺機能 検査の結果 は本療法 によ り奏効 をみた症例. ることが 出来 た. (図13).
(7) クロロキ ンによ る気管 支喘息 の臨床 的並びに薬理学 的研究 図13. 気 管 支 喘 息 の ク ロ ロ キ ン療 法 に お け る. 図14. 治療 効 果 と換 気機 能 の推 移. 1239. 気 管 支 喘 息 の ク ロ ロ キ ン療 法 に お け る 血 漿 中 ク ロ ロ キ ン濃 度 の推 移. 図15. 気 管 支 喘 息 の ク ロ ロ キ ン療 法 に お け る投 薬 中止 後 の血 漿 中 ク ロロ キ ン濃 度 の推 移. 6. 体 内推 移 及 び 臓 器 分 布 1) 血 漿 中 ク ロ ロキ ン濃 度 の 推 移 本療 法 に お け る血 漿 中 ク ロ ロキ ン濃 度 の 推 移 を 代 表 例 につ い て み る と,燐 酸 ク ロ ロキ ン250mg1日 1回 連続 経 口投 与 例 の血 漿 中 ク ロ ロキ ン濃 度 は初 回 投 与 後6時 間で は71.6γ/lを によ り3日 後 に は199γ/lに. 示 した が,連. 日投 与. 増 加 し,さ らに1週. 間. 後 に は305γ/lに 達 し,こ の 頃 よ り ほ ぼ 一 定 の 値 を. 図16. 気 管 支 喘 息 の ク ロ ロ キ ン療 法 に お け る投 与 月 数 及 び 治 療 効 果 と血 漿 中 ク ロ ロ キ ン濃 度. 維持 して, 1ヶ 月 後 も315γ/lの 血 漿 中濃 度 を 示 した. また連 日投 与 例 の 投 与 後24時 間 以 内 の 血 漿 中 ク ロ ロ キ ン濃 度 の 推 移 ば4時 間 後 に‑過 性 に 約2倍 の 高 値 を示 した が, 12時 間 後 に は投 与 前 の値 に 復 し,こ の 値 は24時 間 後 まで 持 続 して ほ ぼ 一 定 の血 漿 中 濃 度 が 維持 され た.一 方18ヶ 月 間 連 日経 口投 与 例 の 投 与 中 止 後 の血 漿 中 ク ロ ロキ ン濃 度 の 推 移 は,中 止 後1日 で240γ/lを 示 し, 2日 後 に は141γ/lに 減 少 し,さ らに1週 間後 に は31γ/lと 可 成 り速 か に血 漿 中 よ り 消失 し, 1ヶ 月 後 に は測 定 不 能 にな つ た. (図14, 15) 2) 治療 期 間 及 び 治 療 効 果 と血 漿 中 ク ロ ロキ ン濃 度 さ らに多 くの症 例 につ いて 血 漿 中 ク ロ ロ キ ン量 の 測定 を行 な つ た 結果,可. 成 りの個 体差 が 認 め られ た. が,本 療 法 に お け る血 漿 中 ク ロ ロキ ン濃 度 は 投 与 月 数に関 係 な く,さ らに 血 漿 中 ク ロ ロキ ン濃 度 と 治療. の クロ ロキ ン量 の 測 定 を 行 な つ た結 果,肝. が372.2. 効果 との 間 に も関連 性 は認 め られ な かつ た. (図16). γ/gで 最 も多 く,脾 が22.1γ/gで,肺. は209.8. 3) ク ロ ロキ ンの臓 器 分 布 一 方14ヶ 月 に亘 り燐 酸 ク ロ ロキ ン250mg連. γ/gで これ に次 ぎ,さ 日経. 口投与 を行 なつ た本 症 患 者 の 剖 検 例 に つ い て 諸 臓 器. 布 し,肺 は肝,脾 した. (図17). らに心,副. 腎,腎 の 順 位 に 分. に 次 い で 可 成 り高 濃 度 の分 布 を 示.
(8) 1240. 守. 図17. 谷. 欣. 明. 特 徴 で あ り,本 症 の 根 治 に 対 して その 可 能 性 を 強 く 気管支喘息の剖検例におけ る. 示 唆 す る もの と云 え る.ま た慢 性 型 に 稍 効果 が 劣 る. ク ロ ロ キ ンの 臓 器 内分 布. 他 は,一 部 の高 令 者 と長 い 病 歴 を 有 す る もの を 除 け ば,性,年. 令,罹 病 期 間,病 症 の軽 重 と治 療 効 果 と. の 間 に著 明 な 差 異 を 認 め ず,あ. ら ゆ る種 類 の 喘 息 発. 作 に対 して 一 様 に 奏 効 を み た こ と は,本 症 の 成 因 あ る い は本 剤 の 作 用機 序 の 解 明 に対 して も極 め て 重要 な こ と と考 え られ る. 気 管 支 喘 息 の成 因 に 関 して は,従 来 ア レル ギ ー説, 感 染 説,自 律 神 経 失 調 説,内 分 泌 異 常説,心. 因説 あ. る い は適 応 失 調 説 等 諸 種 の 見 解 が あ り15)16)17)18)19), 未 だ結 論は得 られ て い な い.し. Ⅳ. か る に気 管 支 喘 息 患. 者 の家 系 に 濃 厚 な 家 族 歴 を 認 め る こと か ら,本 症 に. 総括並びに考按. 遺 伝 的,体 質 的 因 子 が あ らゆ る発 生 因子 の素 因 と し 気 管 支 喘 息 に対 して 独 自の立 場 か らク ロ ロキ ンの. て 存 在 す る こ とは 想 像 に 難 くな い と こ ろで あ る.. 長 期 投 与 療 法 を 行 なつ た結 果,本 症 に対 す る新 治 療. Unger19)は 本 症 患者 の48.9%に,ま. 法 と して 優 れ た 成 績 を お さめ る こ とが 出来 た が,キ. %に 家 族 歴 を 認 め る と述 べ て い るが,私 は本 療 法 を. た川 上18)は77.7. ノ リ ン誘導 体 を 気 管 支 喘 息 に 使 用 した 報 告 は1955年,. 行 な つ た 本 症 患 者 に つ い て, 634例 中56.4%に. Geschickter10)に 始 ま り,彼 は 多 数 の 症 例 に つ い て. 歴 を 認 め る こ とが 出来 た.本 症 の 成 因 に 関 して 諸説. Phthalamaquineの. が あ つ て も,現 在 この 点 に つ い て は異 論 が 少 な い.. 告 した.さ. 長 期 投 与 に よ る 優 れ た 効 果 を報. らに そ の 後 海 外 で は燐 酸 ク ロ ロキ ンの 本. 家族. と こ ろで 本 症 患 者 に は あ る特定 の 物 質 との接 触 に よ. 症 へ の応 用 が 別 に試 み られ, Clemente11), Engest12),. り喘 息 発 作 が 誘 発 され,ま た これ らの 物 質 に よ り皮. Krammer13)等. 膚 反 応 が 陽 性 に現 わ れ る こ とが しば しば 経験 され る.. は極 め て 少 数 例 で は あ るが 本 療 法 の. 有 効 な こ と を認 め て い る.し か るに私 は彼 等 と は全 く別 個 に,過 去4年. 余 に 亘 り14),多 数 の本 症 患 者 に. 特 に 欧 米 に お いて は この ア レル ギ ー 性 喘 息 を主 張 す る も の が 多 い.一 方 本 邦 で は定 型 的 な ア レル ギ ー性. 対 して ク ロ ロキ ンの 長 期 投 与 療 法 を行 な つ た 結 果,. 喘 息 は非 常 に 少 な く,三 沢20)は10%以. 本 療 法 の 治 療 効 果 につ い て 可 成 り正 確 な判 定 が 可 能. い と述 べ て い るが,川 上18)は本 症 患 者 の 室 内塵 エ キ. にな り,さ. ス に 対 す る皮 膚 反 応 が 約80%に. らに性,年. 令,罹 病 期 間,病 型,病 症 の. 軽 重 あ るい は治 療 期 間 別 に 詳 細 な 成 績 を得 る こ とが. 下 に過 ぎな. 陽性 に認 め られ る. こ とか ら,従 来 考 え られ て いた 程 少 な くない と主 張. 出来 た.ま た 気 管 支 喘 息 の 治 療 につ いて は,本 症 が. して い る.ま た 気 道 感 染 に よ り喘 息 発 作 が 誘 発 され. 慢 性 疾 患 で,病 像 も種 々 に変 貌 し,し か も寛 解 期 の. る こ と も しば しば 経 験 され る.川 上18)は本 症患 者 の. 長 い こ とか ら,本 症 に対 す る薬 剤 の 効 果 を云 々す る. 約60%に. た め に は 少 くと も1年 以 上 の 経 過 観 察 が 必 要 と考 え. に発 病 した 症 例 で は気 道 感 染 が 主 体 を 演 じて い る も. られ る.私 は 本 療 法 に お い て, 600余 例 に及 ぶ 多数 の. のが 多 い と考 え られ て い る.し か し本症 に お け る感. 本 症 患者 に つ い て 最 高4年. 染 の役 割 につ い て は,感 染 の み が 喘 息 症状 をき た す. 結 果,臨 床 的 に90%前. の長 期 に 亘 る経 過 観 察 の. 後 に奏 効 す る成 績 を 得 る こ と. 上 気 道 感 染 を見 る と 云 い,特. に 中年 以 後. の か,感 染 ア レル ギ ー が 関 与 す るの か,あ. るい は喘. が 出来 た.特 に本 症 の 治 療 成 績 の検 討 にお い て 問 題. 息 状 態 が 感 染 を 助 長 す るの か 異 論 が 多 い.さ. とな る発 作 の全 く消 失 した 症 例 が 全 体 の40%以. 律 神 経 失 調 につ いて,滝. 上を. らに 自. 野15)は 本 症 の 発症 に関 し. 占 め,半 数 近 くに著 効 を 奏 した こと は 本 療 法 の 優 れ. て 肺 局 所 の 副 交 感 神 経 緊 張 状 態 を 重 視 し,そ の 他,. た 効 果 を示 す もの で あ る.し か も本 療 法 に お い て 効. 本 症 の成 因 に つ いて は,内 分 泌 異 常,心 因,適 応失. 果 の 発 現 まで に可 成 りの 日時 を 要 す る こと,治 療 期. 調 等 の 考 え が あ る.し か しい ず れ の 説 も喘 息発 作 の. 間 の 増 加 と と もに優 れ た 効 果 が 期 待 され る こ と,さ. 複 雑 な一 面 を と ら え て い る に過 ぎず,そ の 一つ を と. らに 長 期 投 与 に よ り経 過良 好 な もの につ い て は,減. り上 げ て す べ て の喘 息発 作 を 説 明 す る こ とは勿 論困. 量 あ るい は 投 薬 中止 後 も引続 き良 好 な 結 果 が 維 持 さ. 難 で あ り,か. れ て い る こ とな どは従 来 の 治 療 法 に み られ な か つ た. に は か な り多 岐 複 雑 な 過 程 が あ り得 ると推 定 され る.. く して 素 因 か ら発 作 に至 る までの機 構.
(9) クロロキ ンによる気管支喘息 の臨床 的並びに薬 理学 的研究 従つて気 管支 喘 息 の成 因 につ いて,本 症 に は一 定 の. 1241. 間 に は 往 々相 違 が み られ る こ とか ら同 一 の 作 用 機 構. 遺伝 的,体 質 的 因子 が あ ら ゆ る発 生 因子 の素 因 と し. と は考 え られ な いが,奏. て存在 し,さ ら に ア レル ギ ー,感 染,自 律 神 経失 調,. の 関連 性 が 窺 われ る.ま た以 上 の ク ロ ロキ ンの薬 理. 効 疾 患 の 共 通 性 か ら何 らか. 内分泌 異常,心 因 あ るい は適 応 失 調 等 の種 々の外 因. 作 用 が 自律 神 経 失 調 あ る い は 間脳 を介 した肺 の 副交. 性 あ るい は 内 因性 の 病 因 が 関 与 す る こ と に よ り喘 息. 感 神 経 の 異 常 緊 張 に よ る換 気 機 能 の異 常 及 び粘 膜,. 発作が 様 々 な形 で 表 現 され る も の と考 え られ る.. 血 管 の 異 常 反 応 な どの調 整 に関 与 し得 る可 能 性 も. いず れ に して も喘 息 発 作を 来 た す 病 理 的 基 盤 は気. 考 え られ る.さ らに 本 剤 の 作 用 機 序 につ い て,遺. 管支 粘膜 の腫 張,気 管 支 内腔 の 分 泌 増 加 及 び 気 管 支. 伝 的,体 質 的 因 子 との 関連 を 明 らか に す る こ とは 出. 平滑 筋 の攣 縮 に よ る末 稍 気 管 支 の広 範 な 狭 窄 な い し. 来 な い が,本 剤 の抗 ア レル ギ ー作 用,特 に 抗体 不 活. 閉塞 に よ り惹起 され る換 気障 碍 と説 明 され,ま た 剖. 性 化作 用 は 重 要 で あ り,本 療 法 に お け る体 質改 善 的. 検上,気 管 支粘 膜 及 び粘 膜 下 組 織 の浮 腫,浸 潤,気. 要 素 を 推 察す る ことが 出来 る.従 つ て 気 管 支 喘 息 に. 管支基 底膜,筋 層 及 び 同血 管 壁 の変 性,肥. 対 す る ク ロロ キ ンの 作 用 機 序 につ い て,現 在 の と こ. 厚,さ. ら. に慢 性化 す るに したが い 肺 線 維 化 等 の 変 化 が 認 め ら. ろ以 上 の薬 理 作 用 及 び体 内分 布 か ら完 全 な 説 明 は困. れて い る17)19).. 難 で あ るが,本 療 法 に お いて,本 症 の 成 因 及 び 種 々. ところで クロ ロキ ンの 作 用機 序 に つ い て は未 だ 定. の 病 理 学 的変 化 に対 して 以 上 の薬 理 作 用 の す べ て が. 説が な いが,抗 原 虫,抗 寄 生 虫 作 用2)3)の 他 に抗 ヒ. 関 与 す る こ と に よ り本 症 を 軽 快 に導 くもの と考 え ら. スタ ミ ン作 用6),抗 炎 症 作 用7),抗. れ る.. ア レルギ ー 作 用. 6)8)あ るい は線 維 芽 細 胞 抑制 作 用7)等 の 多 くの 興 味. 一 方 これ らの 作 用 機 序 に 関 連 して. ,本 剤 の 長期 投. あ る薬 理作 用 が報 告 され て い る.ま た私 は本 剤 の長. 与 に よ る副 作 用が 問題 に な るが,こ. 期投 与 を行 なつ た 気 管支 喘 息 患 者 の血 漿 及 び剖 検 例. 長 期 に亘 り多数 の症 例 に つ い て 詳細 な 検討 を行 な う. の諸臓 器 につ いて ク ロ ロキ ンの 定 量 を 行 な い,本 療. こ とが 出来 た.そ の結 果,副 作 用 は 自覚 的 に全 体 の. 法 にお け る血 漿 中 ク ロ ロキ ン濃 度 が 投 与 開 始 後1週. 10%少. 間で ほ ぼ一 定 の値 を維 持 し,肝,脾,肺. 過 性 で,減 量 あ る い は一 時の 休 薬 に よ り全 例 に投 与. の 順 に諸 臓. 器 内に分 布 す る こと を 明 らか に した.. の 点 に 関 して も. 々 に認 め た に過 ぎず,し か もす べて 軽 微,一. 可 能 で あ つ た こ と は特 筆 す べ きで あ る.し か しな が. 気 管 支 喘 息 に対 す る キ ノ リ ン誘導 体 の 作 用 機 序 に 関 して,本 症 の 治 療 にPhthalamaquineを. 使 用 した. ら本 剤 の 慢 性 中毒 に つ い て 詳 細 な 検 討 を 行 な つ た Alvingら2)の. 報 告 に も 指摘 され た 如 く,治 療 上 一. Geschickter10)は か か る薬 剤 が 呼 吸組 織 に 濃 厚 に分. 応 注 意 す べ き副 作 用 と して,食 思 不 振,頭 痛,眩 暈,. 布 し,気 管 の 組 織 を 調 整 す る こ とが 重 要 で あ る と述. 眼 瞼 倦 怠 感,嘔 気,皮 膚 掻 痒 感 等 を あ げ る こ とが 出. べ,さ らに抗 ヒス タ ミン作 用. 来 る.さ. ,抗 アセ チル コ リ ン作. らに本 療 法 に お いて は造 血 機 能 及 び 肝 機能. 用及 び気 管支 平 滑 筋 弛 緩 作 用 を 有 す る こ とを 指 摘 し. に 障 碍 像 を 認 め ず,ま た 網膜 に 不可 逆 性 の 変 性 を. た.ま た同 じ く本症 の 治療 に 燐 酸 ク ロ ロキ ンを 応 用. 来 た す ク ロ ロキ ン網 膜 症 が 指摘 され て 注 目 を 集 め. したKrammer13)は. 本 剤 の 体 質 改善 的要 素 に 注 目 し. て い るが26),い ず れ も本 療 法 に 比 し可 成 り大 量 の投. てい るが,勿 論 これ の みを もつ て 本 症 に 対 す る作 用. 与 が 長 期 に 亘 り続 け られ た結 果 で あ り,こ の よ うな. 機序の す べて を 説 明 す る こ と は 困難 で あ り,さ らに. 重 篤 な 副作 用 を 認 めな か つ た こ と は長 期投 与 を要 す. 多 くの薬 理 作 用が 関与 す る もの と考 え られ る .す な. る本 療 法 の 性 質 上 極 め て 重 要 で あ る.本 療 法 に お け. わち気管 支 喘 息 に対 す る ク ロ ロキ ンの 作 用 機 序 に つ. る ク ロロ キ ンの 体 内推 移 が 諸 臓 器 に一 定 量 蓄 積 され. いて,先 ず本 剤 が 肺 に高 濃 度 に分 布 し. た後 は速 か に排 泄 され,常. 組織 に おいて 抗 ヒス タ ミ ン作 用,抗. アセ チ ル コ リ ン. 持 す る こ と か ら,本 療 法 の 如 き投 与 量 で は諸 臓 器 に. ア レル ギ ー 作 用 及 び. 対 して 悪 影 響 を与 え る こ とな く有 効 な 分 布 を 保 ち 得. ,局 所 の 呼 吸. 作用,あ るい は 抗 炎 症 作 用,抗. 平滑筋 弛緩 作 用 を 有 す る こ と,さ. らに本 症 に よ る肺. 線維化 に対 して 線 維 芽 細 胞 抑 制 作 用 を有 す る こ とな どが考 え られ る .一 方 本 療 法 に お いて,全. 身的には. 内分泌系殊に下垂体副腎皮質系 の関与が考え られ る が,本 症患者 の 下垂体副腎皮質機能 に は 定説が な く16),ま た臨床 的に も本剤 と副 腎皮 質ホルモ ンとの. に一 定 の 血 漿 中濃 度 を維. るた め と考 え られ る. 気 管 支 喘 息 の 治療 に つ い て は,従 来 副 交 感 神 経 刺 戟 剤,気 管 支拡 張 剤 が 根 幹 を な し,さ ら に抗 ヒス タ ミ ン剤,下 垂 体 副 腎 皮 質 ホ ル モ ン等 が 相 次 いで 登 場 し, 特 に 後者 に は 多 くの 期 待 が か け られ た が,結. 局 これ. らの 薬 物 療 法 は 喘 息発 作 を 一 時 的 に軽 減 あ るい は 鎭.
(10) 1242. 守. 谷. 欣. 明. 静 せ しめ る対 症 療 法 に過 ぎ な い ことが 痛 感 され た.. 待 し得 る こ と は本 症 の 根 治 に 対 しそ の 可能 性 を強 く. 勿 論 重 症 あ るい は 頑症 に 対 して 対症 療 法 が 必 要 な こ. 示 唆 す る も の と云 え る.. と は云 うま で もな く,私 は 本 療 法 に お いて,重 篤 な 喘. Ⅴ. 息 発 作 に 対 して 本 剤 の 遅 効 性 を 補 う 目 的で 治療 当 初 に 副 腎皮 質 ホ ル モ ンを 併 用 し,早 期 よ り優 れ た 効 果 を 得 る こ とが 出来 た.一 方 原 因療 法 と して 体 質 療 法 あ るい は 非 特 異 的 療 法 が 試 み られ,ま. た近年では本. 1.. 法 を行 な い,. 634例 の 本 症 患 者 に つ い て最 高4年 に. 亘 る経 過 観 察 の 結果,臨 め,ま た42.7%に. 作 療 法 に 多 大 の 関 心 が 向 け られ る よ うに な つ た.前. 来 た.. あ るい は 多 価 ワ クチ ン療 法 に よ る効 果 は56%前. 後と. 2.. れ ず,ま. め られ た.. 80.8%に. 橋30)は74.4%,ま. た川 上31)は. 効 果 を認 め て い る.し か しな が ら非 特 異 的. 療 法 の有 効 性 に は賛 否 両 論 が あ り,ま た特 異 的減 感. 効果を 認. 令,罹 病 期 間,病 型,. 病 症 の 軽 重 と 治療 効 果 との 間 に著 明 な 差 異 は認 め ら. ま た 杉 原28)は80%に 効 果 を認 め て い る.一 方 後 者 に. 島29)は72.0%,高. 床 的 に91.3%に. 喘 息 発 作 を 消 失 せ しめ る こ とが 出. 本 療 法 に おい て,性,年. 云 わ れ16)20),また金 療 法 に よ りBanszky27)は55%に,. つ い て は,室 内塵 エ キ ス に よ る減 感 作 療 法 に よ り大. 語. 気 管 支 喘 息 に 対 して ク ロ ロキ ンの 長 期投 与療. 症 の ア レル ギ ー 機 作 の 解 明か ら,さ らに 特 異 的 減 感. 二 者 の 治 療 成 績 を 諸 家 の 報 告 に み る と,自 家 血 療 法. 結. 3.. た 治療 期 間 の増 加 とと もに優 れ た効果 が 認. 重 篤 な 喘 息 発 作 に対 して は本 剤 の遅 効 性 を補. う 目的 で 治 療 当初 プ レ ドニ ゾ ロ ンの併 用 を行 な い, 早 期 よ り優 れ た効 果 を得 る ことが 出来 た. 4.. 長 期 投 与 に よ り経 過 良 好 な 症例 に つ いて は減. 作 療 法 につ いて は,す べ て の 症 例 に ア レル ゲ ンを 検. 量 あ る い は投 薬 の 中 止 を行 な い,引 続 き良 好 な 結果. 出 し得 ず,し. を 得 る ことが 出来 た.. か も減 感 作 療法 に よつ て す べ て の 喘 息. 発 作 を 治癒 せ しめ 得 な い こ とか ら依 然 と して 本 症 の 治療 に は 困難 を伴 う場 合 が 少 な くな い. 前 述 の如 く,私 は気 管 支 喘 息 に対 して ク ロ ロキ ン の 長 期 投 与 療 法 を 行 な い, 600余 例 に 及 ぶ 多数 の 本 症 患 者 につ いて 最 高4年 果,重. の 長 期 に亘 る経 過 観 察 の 結. 篤 な副 作 用 な く,あ らゆ る種 類 の 喘 息 発 作 に. 対 して 臨 床 的 に91.3%に. 効 果 を 認 め る こ とが 出来. た.し か も著 効 例 が42.7%を. 占 め,半 数 近 くの症 例. に 喘 息 発 作 を 消失 せ しめ る こ とが 出来 た こ とは 従 来 の 治 療 法 に 比 し可 成 り優 れ た もの で あ る と云 う こ と が 出来 る.ま た そ の 治 療 期 間 につ い て は,本 療 法 に よ る効 果 発 現 の 時 期が ほ ぼ1ヶ 月 を 要 し,時 に 数 ヶ 月 に も 及 ぶ こ とか ら,最 底1ヶ 年 の 治療 は 必 要 と考 え られ るが,さ. らに本 症 が 慢 性,再 燃 性 疾 患 で 且 寛. 解 期 の長 い こと を 考 え 合 せ れ ば,さ. 5.. 副 作 用 は約10%に. 一 過 性 で,ま. 認 め られ たが,す べ て軽 微,. た造 血 機能,肝. 機 能 あ るい は網 膜 等 に. 著 変 は認 め られ ず,長 期 投 与 が 可 能 で あ つ た. 6.. 肺 機 能 検査 に よ り奏 効例 で は1秒 率 及 び2段. 肺 活 量 比 の増 加 が 認 め られ,本 療法 の 治療 効 果 を裏 付 け る ことが 出来 た. 7.. 本 療 法 にお け る ク ロ ロキ ンの 体 内 推移 は投 与. 開 始 後1週 間 で ほぼ 一 定 の 血 漿 中 濃 度 を維 持 し,ま た肝,脾,肺. の 諸 臓 器 に高 濃 度 に分 布 し,投 与 中止. 後 は可 成 り速 か に 血 漿 中 よ り消 失 した. 8.. 以上 本 療 法 は 気 管 支 喘 息 に 対す る 優 れ た 治. 療 法 と考 え られ,ク. ロ ロキ ンの 長 期 経 口投 与 によ り. 本 症 の 根 治 を 期 待 す る こ とが 出来 る もの と考 え られ る.. らに数 年 に 亘 る. 治療 の必 要 性 は十 分 肯 定 出来 る.従 つて 本 症 を 根 治 し得 た か否 か の 判 定 は十 分 な 治療 の 後 に これ を 中止 し,適 隔 成 績 を厳 重 に観 察 して 始 めて 判 断 され 得 る ことで あ る.現 在 ク ロ ロキ ンの 長 期 投 与 療 法 に よ り 卓 効 を奏 し,し か も一 定 期 間 良 好 に 経 過 した 症 例 に つ いて は投 薬 を 中止 し,そ の 後 の 経 過 を 観 察 中 で あ るが,引. 続 き良 好 に経 過 して い る もの が 多 く,本. 剤 の 体 内 推 移 が 投 薬 中 止 後 可 成 り急 速 に 血 漿 中 よ り 消失 す るに もか か わ らず,な. お相 当 の 治 療 効 果 を 期. 擱 筆 に 臨 み 御 指 導,御. 校 閲 を 賜 わ つ た恩 師平 木潔. 教 授 に 深 甚 の謝 意 を表 す る と と もに,終 始 御懇 篤 な る御 指 導 を 賜 わ つ た木 村郁 郎 講 師 に深 謝 し ます. 〔本 論 文 の要 旨 は 第14回 日本 ア レル ギー学会 総会 に お い て発 表 した.〕.
(11) ク ロ ロキ ン に よ る気 管 支 喘 息 の 臨床 的 並 び に 薬 理学 的 研 究. 主 1). Andersag,. H.. et. al.:. Malaria‑Heilmittels, 168〜713, 2). 3). laria.. Hirzel,. Leipzig.. F.. Ma,. H.. and of. L.. M.. A.,. Haydu, A. 5,. Chemotherapie 1944,. K.. C.:. 2,. der. (第 一 報),総. Ma. 16) in. Chinese. M.. et. al.:. of. discoid. phate,. Chloroquine. the. J.,. 71,. Rheumatoid. and. the. Am,. J.. 勝:抗. diphosphate. lupus. 17). M.. 19). of. therapy:. Sc.,. chloroquine 225,. 71〜75,. 本 皮 膚 科 学 会 雑 誌,. 69,. G. L.. tersuchungen. 8). et. zur. gistika,. Zeitschr.. 〜232,. 1959.. 加 藤 浩 志. al.:. Wirkungsweise f.. 9). 23). B.. organic. compounds. et. Chem.,. al.:. 臨 床 効. 断 と 治 療,. 49,. 299〜309,. J.,. J. M.. &. 48.. Rev.. J. 1947.. in. 497〜509,. A.:. thma. Quinacrin. bronchiale,. Krammer, Med,. 14). 平 木. Unger,. 6,. 1091〜1100,. L.: Bronchial. 潔 他:気. 学書. 1967.. Astbma,. Charles. C. Thomas,. 1946. 管 支 喘 息 の 内 科 的 治 療,医 息,診. 学 シ ン. 断 と 治 療 社,. 1958.. 葉 病 に 対 す る 新 治 療 法 の 提 唱‑. 土屋. 一:眼. 辻. 科 領 域 に 於 け るResochinの. 床 眼 科,. 昇 三 他:腎. 14,. 313〜317,. 使 用経. 1960,. 炎 の 薬 物 療 法‑特 合 臨 床,. にChloroquine 7,. 2343〜2351,. Ther.,. 31,. Nord,. og Med.,. 58,. ved. A. S.. et al.:. Toxicity. of Chloroquine,. 60〜65,. 1948.. Asthmabehandlung. as. 1492〜1494,. 9,. 480〜481,. mit. J.. on Clin.. the. 1963. Chronic. Invest.,. 27,. 科 領 域 に 於 け る 最 近 の 進 歩,臨. 41, L.:. 79〜86, The. 1964.. modern. special reference. 杉 原 仁 彦:気. treatment. to gold. of asthma. therapy,. 管 支 喘 息 の 最 効 療 法,金. 大 島 良 雄:気 6,. 30). Resochin,. 1960.. 管 支 喘 息 に 対 す. Studies. 1950. 原 出 版,. 1956.. 211〜214,. chloroquin. 断 と 治 療, 51, 1032〜1036,. Alving,. 床 と 研 究,. 28). 性肝 疾 患 の ク ロ ロ キ ンに よ る治. 療 に つ い て,診. with por. 潔 他:慢. Banszky,. Tratamiento. reumatismo). 平木. 管 支 喘 息 の 減 感 作 療 法,胸. 1121〜1126,. 高 橋 昭 三 他:気. 管 支 喘 息 ア レ ル ゲ ン の 研 究,室 レ ル ギ ー,. 10,. 162〜168,. 1961. 31). る 新 治 療 法 の 提. 部 疾 患,. 1962.. 内 塵 に つ い て,ア H.: Welt.,. 科 学,医. 管 支 喘 息 の 成 立 と ア レ ル ギ ー,胸. 27). 1957. 13). 川 上 保 雄:気. 浅 山 亮 二 他:眼. 29). Engest,. 結 核 性 呼 吸 疾 患,内. 26). asthma,. 1955.. E. B.: y. basic. 1956. 12). 24). 1411. material, 319〜325,. (asma Inf,. of. therapy. Sancho,. colagenosis. el Resochin,. estimation. biological. F.: Quinoline. Medical. algunas. The. in. 168, C.. Clemente,. 隆:非. 原. 1960.. 療 法 に つ い て‑,総. 220. 25). B.. de. 18,. リ ウ マ チ 剤Resochinの. Brodie,. Southern 11). Antiphlo. As. 1958.. 他:抗. Geschickter,. 中村. 験,臨. 1961.. Biol. 10). von. and. 燐 酸 ク ロ ロ キ ン(レ ゾ ヒ ン)療 法 を 中 心 と し て ‑ ,総 合 臨 床, 8, 796〜803, 1959.. Un. Rheumaforschung,. 果 並 び に そ の 作 用 機 序,診 〜1417,. 1958.. 木 村 郁 郎 他:若. 132〜146,. Pharmakologische. 1961.. Allergy. 管 支 喘 息 の 成 因 と 其 の 診 療,金. 出 版,. 21). 22). Haberland,. 325〜331, Y.: 1956.. ポ ジ ウ ム 第18輯,喘. 諸種皮. 1959. 7). 坂 本 秀 夫:気. 三 沢 敬 義:気. 膚 疾 患に 対 す る治 療 効 果 並 び に そ の 作 用機 序 に つ い て,日. 10,. Takino, Maruzen,. 20). 1953.. マ ラ リ ヤ 剤Chloroquineの. &. Tokyo,. Ilinois,. dpihhos. 合 臨 床,. M. 部 疾 患,. 1953. arthritis. use. 18). erythematosus,. 1428〜1429,. G.:. rational. Takino. thma,. Aufl.. Chloroquine. 酸 ク ロ ロ キ ン の 長 期 投 与 療 法 に つ い て‑. 院,. 152,. G.. 6) 石 原. Die. clonorchiasis,. treatment. J. A.. Chemie.. 献 唱‑燐. des. 1953.. Goldman, in. und. 文. 15). et al.:. 135〜138,. 5). Medizine. W.. treatment. 4). Entwicklung. 1956.. Kikuth,. Fu,. Zur. 要. 1243. 川 上 保 他:気 〜2018,. 1960.. 管 支 喘 息,診. 断 と 治 療,. 48,. 2011.
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