Twin Reversed Arterial Perfusion Sequence に対する胎児治療（血流遮断術）

厚生労働科学研究費補助金（医療技術実用化総合研究事業）

分担研究報告書

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Twin Reversed Arterial Perfusion Sequence に対する胎児治療（血流遮断術）

の本邦での実態と成績に関する研究 

研究分担者  村越 毅  聖隷浜松病院総合周産期母子医療センター周産期科部長 

研究要旨   

TRAP sequence に対する胎児治療（血流遮断術）は 2000 年から 2013 年にかけて本邦で 73 例が施行された。大部分は RFA（radiofrequency ablation）(77%)および FLP（fetoscopic  laser photocoagulation）(16%)で治療が行われ、いずれも治療成功率（血流遮断成功）は 100%であった。分娩週数の中央値は 36.8 週であり、生後 30 日の児生存は 86%であった。TRAP  sequence に対する胎児治療（RFA および FLP による血流遮断）は有用な治療法であると考え られる。 

共同研究者 

室月  淳      宮城こども病院  左合  治彦    成育医療研究センター  市塚  清健    昭和大学 

松下  充      聖隷浜松病院  高橋  雄一郎  長良医療センター  石井  桂介    大阪府立母子保健総合医        療センター 

中田  雅彦    徳山中央病院、川崎医科        大学附属川崎病院 

Ａ．研究目的 

Twin  Reversed  Arterial  Perfusion  (TRAP) sequence は一絨毛膜双胎に特徴 的な疾患で 40,000 分娩に 1 例もしくは一 絨毛膜双胎の 1%と程度の発症率と推定 されている。妊娠中期以降も無心体への 血流が存在する場合は、健常児（pump  twin）の心不全を来すことが知られてお り、無心体への血流を胎内で遮断する胎 児治療が行われている。本邦でも 1990 年代から TRAP sequence に対する胎児治

療が行われているが、実態に関しての調 査はない。そこで、本邦における TRAP  sequence の胎児治療の実態を後方視的 に調査し、施行件数、治療方法、短期予 後、母体合併症につき明らかにすること を研究の目的とした。 

Ｂ．研究方法 

2000 年 1 月から 2013 年 10 月までの 13 年 10 か月の期間を対象とし、本邦での胎 児治療実施施設 7 カ所（宮城こども病院、

成育医療研究センター、昭和大学病院、

聖隷浜松病院総合周産期母子医療センタ ー、長良医療センター、大阪府立母子保 健総合医療センター、徳山中央病院）で の TRAP sequence に対する血流遮断を目 的とした胎児治療施行症例について後方 視的に診療録およびデータベースを用い 検討した。調査項目は膜性診断、治療週 数、治療内容、胎児死亡、分娩週数、生 後 30 日での児の予後、胎児治療に直接起 因する合併症とした。 

（倫理面への配慮）

胎児治療にあたっては、治療方法およ び合併症などについて患者に十分な説明 と同意を取得してから行い、各治療施設 で の 倫 理 委 員 会 も し く は

（institutional review board を得て施行した。

Ｃ．研究結果 当該期間 sequence

た。母体年齢は中央値 42 歳）であり、

数は中央値 性 診 断 は

monochorionic diamniotic 一 絨 毛 膜

monoamniotic 膜品胎 数は中央値 あり（図１）

断術（

56 例（

fetoscopic laser photocoagulation 例（16%

high intensity  例（5%

scissors  

図１．

（倫理面への配慮）

胎児治療にあたっては、治療方法およ び合併症などについて患者に十分な説明 と同意を取得してから行い、各治療施設 で の 倫 理 委 員 会 も し く は

institutional review board を得て施行した。

Ｃ．研究結果  当該期間において sequence への胎児治療は

。母体年齢は中央値

歳）であり、TRAP sequence 中央値 19.8 週（

性 診 断 は 一 絨 毛 膜 monochorionic diamniotic

絨 毛 膜 一 羊 膜 （ monoamniotic）双胎 膜品胎 1 例、不明

中央値 21.3

（図１）、治療方法はラジオ波血流遮 断術（RFA: radiofrequency ablation

例（77%）、胎児鏡下血流遮断術（

fetoscopic laser photocoagulation 16%）、高密度焦点式超音波治療（ high intensity focused ultrasound

5%）、バイポーラー電気メス（

scissors）1 例（

図１．TRAP sequence

（倫理面への配慮） 

胎児治療にあたっては、治療方法およ び合併症などについて患者に十分な説明 と同意を取得してから行い、各治療施設 で の 倫 理 委 員 会 も し く は

institutional review board を得て施行した。 

において 7 施設での への胎児治療は 73

。母体年齢は中央値 30 歳（範囲 TRAP sequence

週（11.1〜25.7 絨 毛 膜 二 羊 膜 （ monochorionic diamniotic）双胎

羊 膜 （ MM:  monochorionic 

）双胎 7 例、一 不明 2 例であった。

21.3 週（13.3〜

、治療方法はラジオ波血流遮 RFA: radiofrequency ablation

）、胎児鏡下血流遮断術（

fetoscopic laser photocoagulation

）、高密度焦点式超音波治療（ focused ultrasound

）、バイポーラー電気メス（

例（1%）であった

TRAP sequenceに対する胎児治療施行週数

胎児治療にあたっては、治療方法およ び合併症などについて患者に十分な説明 と同意を取得してから行い、各治療施設 で の 倫 理 委 員 会 も し く は IRB institutional review board）の承認

施設での TRAP  73 例施行され 歳（範囲 19〜

TRAP sequence の診断週 25.7 週）、膜 羊 膜 （ MD: 

）双胎 50 例、

MM:  monochorionic  一絨毛膜三羊 例であった。治療週

〜27.3 週）で

、治療方法はラジオ波血流遮 RFA: radiofrequency ablation）

）、胎児鏡下血流遮断術（FLP: 

fetoscopic laser photocoagulation）12

）、高密度焦点式超音波治療（HIFU: 

focused ultrasound）4

）、バイポーラー電気メス（bipolar 

）であった（図２）。

に対する胎児治療施行週数

- 90 -

び合併症などについて患者に十分な説明 と同意を取得してから行い、各治療施設 IRB

）の承認

TRAP  例施行され

〜 の診断週 週）、膜 MD: 

例、

MM:  monochorionic  羊 療週 週）で

、治療方法はラジオ波血流遮

） FLP: 

12 HIFU: 

4 bipolar 

。 

に対する胎児治療施行週数 

96%(

であったが、その他の治療法（

Bipolar

あった。また、

下に剪刀を用いて臍帯切断が併用された。

予後が解析可能であった 分娩週数は中央値 週）であり、流産は 46%(

22%(

て分娩週数に統計学的有意差は認めなか った

症例中 FLP った。生後 48

なく新技術である で は

88%(28/32) た。

的な合併症はいずれの治療方法において も母児と

図２．TRAP sequence

治 療 成 功 （ 血 流 遮 断 成 功 ） は 96%(70/73)であり、

であったが、その他の治療法（

Bipolar）ではいずれも あった。また、

下に剪刀を用いて臍帯切断が併用された。

予後が解析可能であった 分娩週数は中央値 週）であり、流産は 46%(23/50) 、

22%(11/50)であった。

て分娩週数に統計学的有意差は認めなか った（図３）。

症例中 8 例（12%

FLP で 17%(2/12 った。生後 30 48 症例で 83%(

なく新技術である で は 86%(38/44 88%(28/32)、

た。 

胎児治療に起因すると考えられる直接 的な合併症はいずれの治療方法において も母児ともに認められなかった。

TRAP sequenceに対する胎児治療内容

治 療 成 功 （ 血 流 遮 断 成 功 ） は であり、HIFU

であったが、その他の治療法（

）ではいずれも あった。また、MM 双胎の

下に剪刀を用いて臍帯切断が併用された。

予後が解析可能であった 分娩週数は中央値 36.8 週（ 週）であり、流産は 7%(

、 32 週 未 満 の 早 産 は であった。RFA

て分娩週数に統計学的有意差は認めなか

。胎児死亡は解析可能な 12%）であり、RFA

2/12)、HIFU で

30 日での生存率は解析可能な 83%(40/48)であり、症例数の少 なく新技術である HIFU を除いた

38/44) で あ り 、

、FLP では 83%(10/12

胎児治療に起因すると考えられる直接 的な合併症はいずれの治療方法において

に認められなかった。

に対する胎児治療内容

治 療 成 功 （ 血 流 遮 断 成 功 ） は HIFU では 25%(1/4 であったが、その他の治療法（RFA. FLP, 

）ではいずれも 100%の成功率で 双胎の 3 例には胎児鏡 下に剪刀を用いて臍帯切断が併用された。

予後が解析可能であった 54 例において、

週（16.0週〜42.0 7%(4/54)、早産は 週 未 満 の 早 産 は RFA と FLP におい て分娩週数に統計学的有意差は認めなか

胎児死亡は解析可能な RFA で 8%(4/49 で 50%(2/4)であ 日での生存率は解析可能な であり、症例数の少 を除いた 44 症例 で あ り 、 RFA で は 83%(10/12)であっ

胎児治療に起因すると考えられる直接 的な合併症はいずれの治療方法において

に認められなかった。 

  に対する胎児治療内容 

治 療 成 功 （ 血 流 遮 断 成 功 ） は 1/4) RFA. FLP,  の成功率で 例には胎児鏡 下に剪刀を用いて臍帯切断が併用された。

例において、

42.0

、早産は 週 未 満 の 早 産 は におい て分娩週数に統計学的有意差は認めなか 胎児死亡は解析可能な 65 4/49)、

であ 日での生存率は解析可能な であり、症例数の少 症例 で は であっ

胎児治療に起因すると考えられる直接 的な合併症はいずれの治療方法において

図３．TRAP sequence

Ｄ．考察

TRAP sequence 流遮断術）は

行された。当該期間内での学会発表や論 文報告を調べる限りでは、今回調査した 胎児治療施設

なく、本邦での 胎児治療の と推測される。

診断週数は中央値 症例では

治療の有効性が認識されることで診断週 数が早くなり、胎児治療可能症例が増加 する可能性が期待できる。

治療方法は

諸外国からの報告とほぼ同様の内容であ った。また、

は十分普及していることもあり、

て治療されている症例も と FLP

の治療方法がとられていた。治療週数は 中央値が

に発症する双胎間輸血症候群に対する胎 児治療（

週未満に治療がなされた症例が

これらはいずれも子宮に対して無侵襲な 治療であり新技術の

法がとられていた。

sequence

TRAP sequence

Ｄ．考察  TRAP sequence 流遮断術）は 13 年間で

行された。当該期間内での学会発表や論 文報告を調べる限りでは、今回調査した 胎児治療施設 7 施設以外からの報告は少 なく、本邦での TRAP sequence

胎児治療の 90%程度はカバーできている と推測される。TRAP sequence

診断週数は中央値

症例では 11 週での診断もあり、今後胎児 治療の有効性が認識されることで診断週 数が早くなり、胎児治療可能症例が増加 する可能性が期待できる。

治療方法は 77%

諸外国からの報告とほぼ同様の内容であ った。また、TTTS

は十分普及していることもあり、

て治療されている症例も FLP を合わせると全体の

の治療方法がとられていた。治療週数は 中央値が 21 週であり、同じ一絨毛膜双胎 に発症する双胎間輸血症候群に対する胎 児治療（FLP）と同様であった。妊娠 週未満に治療がなされた症例が

これらはいずれも子宮に対して無侵襲な 治療であり新技術の

法がとられていた。

sequence に対する胎児治療は本邦から

TRAP sequenceに対する治療法別の分娩週数

TRAP sequence に対する胎児治療（血 年間で 73 例に対して施 行された。当該期間内での学会発表や論 文報告を調べる限りでは、今回調査した 施設以外からの報告は少

TRAP sequence

程度はカバーできている TRAP sequence

診断週数は中央値 19.8 週であるが早い 週での診断もあり、今後胎児 治療の有効性が認識されることで診断週 数が早くなり、胎児治療可能症例が増加 する可能性が期待できる。 

77%が RFA で行われており、

諸外国からの報告とほぼ同様の内容であ TTTS に対する FLP

は十分普及していることもあり、

て治療されている症例も 16%

を合わせると全体の 93%

の治療方法がとられていた。治療週数は 週であり、同じ一絨毛膜双胎 に発症する双胎間輸血症候群に対する胎

）と同様であった。妊娠 週未満に治療がなされた症例が

これらはいずれも子宮に対して無侵襲な 治療であり新技術の HIFU を用いた治療 法がとられていた。HIFU を用いた

に対する胎児治療は本邦から

に対する治療法別の分娩週数

に対する胎児治療（血 例に対して施 行された。当該期間内での学会発表や論 文報告を調べる限りでは、今回調査した 施設以外からの報告は少 TRAP sequence に対する 程度はカバーできている TRAP sequence に対する 週であるが早い 週での診断もあり、今後胎児 治療の有効性が認識されることで診断週 数が早くなり、胎児治療可能症例が増加

で行われており、

諸外国からの報告とほぼ同様の内容であ FLP が本邦で は十分普及していることもあり、FLP に 16%あり、RFA 93%がこれら の治療方法がとられていた。治療週数は 週であり、同じ一絨毛膜双胎 に発症する双胎間輸血症候群に対する胎

）と同様であった。妊娠 16 週未満に治療がなされた症例が 2 例あり、

これらはいずれも子宮に対して無侵襲な を用いた治療 を用いた TRAP  に対する胎児治療は本邦から

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に対する治療法別の分娩週数 

に対する胎児治療（血 例に対して施 行された。当該期間内での学会発表や論 文報告を調べる限りでは、今回調査した 施設以外からの報告は少 に対する 程度はカバーできている に対する 週であるが早い 週での診断もあり、今後胎児 治療の有効性が認識されることで診断週 数が早くなり、胎児治療可能症例が増加

で行われており、

諸外国からの報告とほぼ同様の内容であ が本邦で に RFA がこれら の治療方法がとられていた。治療週数は 週であり、同じ一絨毛膜双胎 に発症する双胎間輸血症候群に対する胎 16 例あり、

これらはいずれも子宮に対して無侵襲な を用いた治療 TRAP  に対する胎児治療は本邦から

発信された新技術であり、未だ症例数が 少ないため、

と成功率が低いが、子宮に対して針を刺 すなどの侵襲的な手技が必要ないため、

今後妊娠週数が早い症例などに対しての 治療効果の検証が期待される。

の早産は 央値は 技術である TRAP sequence

成績であり、諸外国からの既存の報告と 比較しても同等もしくはそれ以上の妥当 性のある結果と考えられる。

は重篤な母児の合併症がなかったことも 重要である。

の長期予後が含まれていない。また、胎 児治療の適応に関してもおおむね一致し ているが

基準は定められていない。今後は、一定 の胎児治療適応基準に対して胎児治療を 施行し前方視的な調査が必要と考えられ る。

Ｅ．結論

流遮断術）は て

および

も治療成功率（血流遮断成功）は あった。分娩週数の中央値は り、生後

TRAP sequence および

療法であると考えられる。

発信された新技術であり、未だ症例数が 少ないため、

と成功率が低いが、子宮に対して針を刺 すなどの侵襲的な手技が必要ないため、

今後妊娠週数が早い症例などに対しての 治療効果の検証が期待される。

胎児死亡は

の早産は 22%、早産は 央値は 36.8 週、生後 技術である HIFU TRAP sequence

成績であり、諸外国からの既存の報告と 比較しても同等もしくはそれ以上の妥当 性のある結果と考えられる。

また、今回施行された治療法において は重篤な母児の合併症がなかったことも 重要である。

今回の調査報告は後方視的であり、児 の長期予後が含まれていない。また、胎 児治療の適応に関してもおおむね一致し ているが TTTS

基準は定められていない。今後は、一定 の胎児治療適応基準に対して胎児治療を 施行し前方視的な調査が必要と考えられ る。 

Ｅ．結論  TRAP sequence 流遮断術）は

て 73 例が施行された。大部分は および FLP(16%)

も治療成功率（血流遮断成功）は あった。分娩週数の中央値は り、生後 30 日の児生存は TRAP sequence

および FLP による血流遮断）は有用な治 療法であると考えられる。

発信された新技術であり、未だ症例数が 少ないため、RFA および

と成功率が低いが、子宮に対して針を刺 すなどの侵襲的な手技が必要ないため、

今後妊娠週数が早い症例などに対しての 治療効果の検証が期待される。

胎児死亡は 12%、流産は

、早産は 46%

週、生後 30 HIFU を除くと

TRAP sequence の胎児治療として優れた 成績であり、諸外国からの既存の報告と 比較しても同等もしくはそれ以上の妥当 性のある結果と考えられる。

また、今回施行された治療法において は重篤な母児の合併症がなかったことも 重要である。 

今回の調査報告は後方視的であり、児 の長期予後が含まれていない。また、胎 児治療の適応に関してもおおむね一致し

TTTS に対する FLP

基準は定められていない。今後は、一定 の胎児治療適応基準に対して胎児治療を 施行し前方視的な調査が必要と考えられ

TRAP sequence に対す 流遮断術）は 2000 年から

例が施行された。大部分は

FLP(16%)で治療が行われ、いずれ も治療成功率（血流遮断成功）は あった。分娩週数の中央値は

日の児生存は TRAP sequence に対する

による血流遮断）は有用な治 療法であると考えられる。

発信された新技術であり、未だ症例数が および FLP に比較する と成功率が低いが、子宮に対して針を刺 すなどの侵襲的な手技が必要ないため、

今後妊娠週数が早い症例などに対しての 治療効果の検証が期待される。 

、流産は 7%、32 週未満 46%、分娩週数の中 30 日の児生存は新 を除くと 86%であり、

の胎児治療として優れた 成績であり、諸外国からの既存の報告と 比較しても同等もしくはそれ以上の妥当 性のある結果と考えられる。 

また、今回施行された治療法において は重篤な母児の合併症がなかったことも

今回の調査報告は後方視的であり、児 の長期予後が含まれていない。また、胎 児治療の適応に関してもおおむね一致し FLP の様な明確な 基準は定められていない。今後は、一定 の胎児治療適応基準に対して胎児治療を 施行し前方視的な調査が必要と考えられ

に対する胎児治療（血 年から 2013 年にかけ 例が施行された。大部分は RFA(77%) で治療が行われ、いずれ も治療成功率（血流遮断成功）は 100%

あった。分娩週数の中央値は 36.8 週であ 日の児生存は 86%であった。

に対する胎児治療（

による血流遮断）は有用な治 療法であると考えられる。 

発信された新技術であり、未だ症例数が に比較する と成功率が低いが、子宮に対して針を刺 すなどの侵襲的な手技が必要ないため、

今後妊娠週数が早い症例などに対しての

週未満

、分娩週数の中 日の児生存は新 であり、

の胎児治療として優れた 成績であり、諸外国からの既存の報告と 比較しても同等もしくはそれ以上の妥当

また、今回施行された治療法において は重篤な母児の合併症がなかったことも

今回の調査報告は後方視的であり、児 の長期予後が含まれていない。また、胎 児治療の適応に関してもおおむね一致し の様な明確な 基準は定められていない。今後は、一定 の胎児治療適応基準に対して胎児治療を 施行し前方視的な調査が必要と考えられ

る胎児治療（血 年にかけ RFA(77%) で治療が行われ、いずれ 100%で 週であ であった。

胎児治療（RFA による血流遮断）は有用な治

- 92 -

  なし 

Ｇ．研究発表  １．論文発表 

1) Murakoshi T, Naruse H, Nakayama S,  Torii  Y.  The  Treatments  of  Twin‑Twin Transfusion Syndrome in  Monochorionic Twin Pregnancies by  the  Fetoscopic  Laser  Photocoagulation.  J  Health  Med  Informat 2013;S11:005. 

2) Hayakawa M, Ito Y, Saito S, Mitsuda  N, Hosono S, Yoda H, Cho K, Otuki  K, Ibara S, Terui K, Masumoto K,  Murakoshi T, Nakai  A, Tanaka  M,  Nakamura  T,  Executive  Committee  Symposium On Japan Society Of P,  Neonatal  M.  Incidence  and  prediction  of  outcome  in  hypoxic‑ischemic  encephalopathy  in Japan. Pediatr Int 2013. 

3) Yamamoto  R,  Ishii  K,  Muto  H,  Kawaguchi H, Murata M, Hayashi S,  Matsushita M, Murakoshi T, Mitsuda  N.  The  use  of  amniotic  fluid  discordance  in  the  early  second  trimester  to  predict  severe  twin‑twin  transfusion  syndrome. 

Fetal Diagn Ther 2013;34(1):8‑12. 

4) Murata  M,  Ishii  K,  Kamitomo  M,  Murakoshi T, Takahashi Y, Sekino M,  Kiyoshi  K,  Sago  H,  Yamamoto  R,  Kawaguchi H, Mitsuda N. Perinatal  outcome and clinical features of  monochorionic  monoamniotic  twin  gestation. J Obstet Gynaecol Res 

2013;39(5):922‑5. 

5) 村越 毅, 平原 史樹. クリニカルカ ンファレンス(周産期)  周産期出生 前診断  超音波診断  児の予後改善 に寄与するために. 日本産科婦人科 学会雑誌 2013;65(9):N‑114‑N‑119. 

6) 村越 毅. 周産期医療における Pros、

Cons 産科編 24 週未満の骨盤位に は 経 腟 分 娩 を 行 う .  周 産 期 医 学  2013;43(8):978‑980. 

7) 廣岡 芳, 村越 毅, 赤松 信雄, 石 井 桂介, 上妻 志郎, 佐藤 昌司,  高橋 泰洋, 高橋 雄一郎, 中井 祐 一郎, 中田 雅彦, 日本超音波医学 会用語・診断基準委員会. 胎児静脈 血流波形基準値(2013). 超音波医学  2013;40(6):597‑600. 

8) 松下 充, 村越 毅, 神農 隆, 成瀬  寛夫, 中山 理, 鳥居 裕一. 超低出 生体重児帝王切開後の次回妊娠およ び次々回妊娠での分娩転帰に関する 検 討 .  産 婦 人 科 の 実 際  2013;62(3):413‑416. 

9) 北代 祐三, 村越 毅, 神農 隆, 松 下 充, 成瀬 寛夫, 中山 理, 鳥居  裕一. 一絨毛膜双胎と二絨毛膜双胎 における児の出生体重と胎盤占有領 域との相関と胎盤占有領域比の比較. 

産 婦 人 科 の 実 際  2013;62(3):431‑435. 

10) 出原 麻里, 村越 毅, 武田 紹, 森  善樹, 松下 充, 神農 隆, 松本 美 奈子, 成瀬 寛夫, 中山 理, 鳥居  裕一. 胎児心房粗動 4 例の経過. 日 本 周 産 期 ・ 新 生 児 医 学 会 雑 誌  2013;49(3):1044‑1049. 

- 93 -

1) Murakoshi T, Mishima T, Miura K,  Ohashi M, Shiojima S, Matsushita M,  Shino T, Matsumoto M, Shibuya S,  Naruse H, Nakayama S, Masuzaki H,  Torii  Y.  Dichorionic  diamniotic  twin  pregnancy  after  single  blastocyst embryo transfer may not  be a rare findings: a single center  experiences. 23 Wordld Congress on  Ultrasound  in  Obstetrics  and  Gynecoloty, 2013, Sydney 

2) Murakoshi T, Pathophysiology and  management  of  IUGR  in  monochorionic  twin  pregnancies. 

3^rd  Asan  Medical  Center  Fetal  Treatment Center Workshop,  2013,  Seoul 

3) Murakoshi T, How  to  improve the  perinatal mortality and morbidity. 

Advanced Seminar of Obstetrics and  Gynecology, 2013, Ulaanbaatar  4) 村越 毅，松下 充，神農 隆，成瀬 寛

夫，中山 理，鳥居 裕一．TTTS に対 するレーザー治療後における医原性

卵膜剥離リスク因子の検討．第 65 回日本産科婦人科学会，2013，札幌  5) 村越 毅，出生前診断：超音波診断 児

の予後改善に寄与するために．第 65 回日本産科婦人科学会，2013，札幌  6) 村越 毅，新垣 達也，三島 隆，横内  妙，矢野 紘子，大橋 まどか，松本 美 奈子，神農 隆，成瀬 寛夫，中山 理，

鳥居 裕一．MD 双胎の一児が極めて 重篤な状態に陥った場合の対応：成 育限界未満の時にどう対応すべきか．

第 49 回日本周産期新生児医学会，

2013，横浜 

7) 村越 毅，松下 充，神農 隆，中山 理，

鳥居 裕一．胎児鏡下胎盤吻合血管レ ーザー凝固術完遂のための技法：次 世代に確実な手技を伝えるための工 夫．第 36 回日本産婦人科手術学会，

2013，東京 

Ｈ．知的財産権の出願・登録状況   

（予定を含む。）  1. 特許取得：なし  2. 実用新案登録：なし  3. その他：なし