更年期女性の不眠に対する治療―オレキシンの関与とオレキシン受容体拮抗薬の有用性―

＜総  説＞

更年期女性の不眠に対する治療

―オレキシンの関与とオレキシン受容体拮抗薬の有用性―

東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科茨城県地域産科婦人科学講座 1)_{，エーザイ株式会社メディカル本部} 2)

寺内 公一

1)

_{井鍋佳菜子}

2)

_{西 友里恵}

2)

_{藤本 明浩}

2)

_{西田 舞香}

2)



村本 賢三

2)

Treatment for insomnia in menopausal women:

Relationship with orexin and usefulness of the orexin receptor antagonist

Masakazu T

ERAUCHI1)

, Kanako I

NABE2)

, Yurie N

ISHI2)

, Akihiro F

UJIMOTO2)

, Maika N

ISHIDA2)

,

Kenzo M

URAMOTO2) 1) _{（ ）} 2)

はじめに

 更年期女性が日々悩まされる多様な症状の中

で，不眠は最も頻度の高いものの一つである．こ

の時期の不眠症状は，エストロジェンの変動に社

会心理的なストレッサーが加わることによって起

こると考えられており，血管運動神経症状（vaso-motor symptoms, VMS）やうつ・不安などの精

神症状とも関連する複雑な病態である．近年，覚

醒に関わる神経ペプチドであるオレキシンについ

て，エストロジェンとの相互作用や更年期症状と

の関連が複数報告されている．そこで本稿では，

まず更年期の不眠について概説し，次いでオレキ

シンの関与やオレキシン受容体拮抗薬を含む治療

介入の可能性について述べる．

更年期と不眠

 閉経前に比べ閉経移行期から閉経後にかけて，

不眠症を構成する入眠障害・中途覚醒・早朝覚醒

を訴える女性の比率が有意に増加することが，ア

メリカの大規模コホート研究（SWAN）で明ら

かにされている

1)

_{．東京医科歯科大学で実施して}

いる系統的健栄養教育プログラムに参加した

1,451 名の更年期女性を対象とした検討において

も，半数以上が生活に何らかの支障を来たすよう

な中等度以上の不眠を訴え，また不眠の重症化と

ともにあらゆる面で健康関連 QOL が低下してお

り

2)

_{，この年代の女性にとって不眠は重要な健康}

上の問題である．更年期に不眠を訴える女性が増

加する原因としては様々な機構が考えられるが，

中でも主要な因子としては，女性ホルモンの変動

が大きい．

受付日 2020 年 12 月 24 日 受理日 2021 年 2 月 4 日 別刷請求先：寺内 公一 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科茨城県地域産科婦人科学講座 〒113-8510 東京都文京区湯島 1-5-45

Receive for publication December 24, 2020；accepted February 4, 2021

Reprint requests：Masakazu Terauchi, Department of Women s Health, Tokyo Medical and Dental University （TMDU）, 1-5-45 Yushima, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8510, Japan

 閉経に伴って血中エストラジオール（estradiol,

E

2

）濃度は大きくゆらぎながら低下するが，更

年期症状の中でこのホルモン動態の変化に最も強

い影響を受けるのはのぼせ・ほてりや発汗などの

VMS である．更年期の不眠症状に関連するのは

E

2

の基礎値の低さではなくその変化量であり

3)

，

E

2

の変動に伴って夜間に頻発する VMS が不眠

の原因となるという仮説が優勢である．この仮説

は「VMS の重症度と不眠の重症度との間に有意

な相関がある」ことを示した研究によって実証さ

れている

4, 5)

_{．東京医科歯科大学における検討で}

も，（1）「寝汗をかきやすい」は「寝付きが悪い」

「熟睡感がない」に対する独立の寄与因子であ

る

6)

_{，（2）21 種類の身体精神症状に関する主成分}

分析では，「寝付きが悪い」は「寝汗をかきやす

い」「顔があつくなる」とともに第 3 の主成分を

構成する

7)

_{，などの結果が得られており，VMS}

と不眠症状との関連は明らかに思える．一方で，

ポリソムノグラフィ（polysomnography, PSG）

などを用いた不眠の「他覚的」重症度と皮膚の電

気伝導度などを用いた VMS の「他覚的」重症度

とを解析に導入すると，両者の間に相関が見られ

なくなるという報告もある

8)

_{．この矛盾に対する}

一つの解釈として，不眠や VMS を訴える更年期

女性には，「正常な睡眠や自律神経活動を異常と

捉えてしまう認知の障害」が存在する，と考えら

れるかもしれない

9)

_．

 そのように考える理由の一つが，更年期の不眠

がうつ・不安と密接に，かつ双方向性に関連する

ことにある．気分障害を有する患者は不眠を訴え

ることが多く，また慢性的な不眠は気分障害の危

険因子となる．東京医科歯科大学における検討で

も，（1）中等度∼重度の不眠を訴える女性の 1

/

3

以上に重症うつが存在し

2)

_{，（2）不安は入眠障害}

に対して，うつは熟眠障害に対して，それぞれ独

立の危険因子であった（表 1）

6)

_{．Vousoura らは}

同様の検討により，入眠障害・早朝覚醒・睡眠時

間はうつ症状と，中途覚醒は VMS と，睡眠の

質・日中の気分・日中の機能・日中の眠気は両者

と関連するとしているが

10)

_{，いずれにせよ更年期}

においては，エストロジェンの変動による VMS，

うつ・不安，不眠という 3 つの症状が相互に共鳴

しつつこの年代の女性の QOL を低下させている

と考えるべきである（図 1）．

更年期不眠への対応

 上記のような病態を念頭に置くと，更年期女性

の不眠に対してまず試みるべきは認知行動療法

（cognitive-behavioral therapy for insomnia,

CBT-I）であり，実際に CBT-I が更年期の不眠を

改善することがランダム化比較試験（random-ized controlled trial, RCT）に よ り 示 さ れ て い

る

11)

_{．しかしながら，日常臨床において不眠を訴}

えるすべての更年期女性に対して CBT-I を行う

ことはなかなか難しく，実際には（1）ホルモン

療法，（2）抗うつ薬，（3）催眠鎮静薬，等の薬物

表 1 更年期の不眠症状とうつ・不安との関係（文献 6 より） 粗オッズ比 （95% 信頼区間） 調整済みオッズ比 （95% 信頼区間） カイ二乗値Wald P 値 入眠障害への寄与 年齢 1.015（0.962-1.070） ― ― ― 閉経状態 0.624（0.328-1.187） ― ― ― ホットフラッシュ 1.258（0.984-1.609） ― ― ― 寝汗 1.524（1.194-1.946） 1.488（1.142-1.938） 8.684 0.003 HADS うつスコア 1.174（1.088-1.266） 1.061（0.959-1.174） 1.312 0.252 HADS 不安スコア 1.246（1.136-1.367） 1.182（1.050-1.331） 7.638 0.006 熟眠障害への寄与 年齢 0.997（0.949-1.047） ― ― ― 閉経状態 0.827（0.466-1.466） ― ― ― ホットフラッシュ 1.266（1.008-1.589） 1.125（0.848-1.491） 0.664 0.415 寝汗 1.538（1.222-1.938） 1.423（1.077-1.881） 6.160 0.013 HADS うつスコア 1.192（1.108-1.283） 1.128（1.023-1.244） 5.846 0.016 HADS 不安スコア 1.198（1.104-1.300） 1.092（0.979-1.217） 2.514 0.113 （網掛けの項目は独立の危険因子）

療法を選択することも多い．

 自覚的不眠症状は閉経期ホルモン療法（meno-pausal hormone therapy, MHT）による改善の報

告が多い症状の一つであり，基本的に健康で無症

状 な 平 均 年 齢 60 歳 代 の 女 性 集 団 の 睡 眠 を も

MHT が改善することが示されている

12∼14)

_．一方

でエストロジェン投与時の PSG 所見では徐波睡

眠の頻度に有意な変化がないことが報告されてお

り

15)

_{，MHT による自覚的・他覚的不眠の改善度}

には乖離がある．上述のように更年期女性の不眠

症 状 は う つ や 不 安 と の 関 連 が 強 く（表 1）

6)

_，

MHT がうつや不安を緩和することによって睡眠

状態の知覚が改善され，自覚的不眠が解消する可

能性がある．実際に，治療開始時のうつ症状の強

さ（Beck Depression Inventory score）が E

2

に

よる睡眠の改善度を予測するという報告があ

る

16)

_．

 このような観点から，うつ症状と不眠症状を有

する更年期女性に対しては抗うつ薬が有効である

ことが十分に予測されるが，その一方で SSRI が

抗うつ作用とは独立に VMS を軽減する作用があ

ることが知られており，escitalopram が VMS に

伴う不眠症状に対して有効であることが RCT に

より示されている

17)

_．

 催眠鎮静薬に関しては，GABA

A

受容体作動薬

であるゾルピデムとエスゾピクロンの更年期女性

の不眠に対する有効性が RCT により示されてい

る

18∼20)

_{．またエスゾピクロンが不眠症状以外に}

更年期の VMS やうつ症状にも有効であることも

RCT により示されている

18, 20)

_{．一方で GABA}

A

受容体作動薬は長期間投与もしくは大量投与によ

る依存や転倒骨折リスクの増加が報告されてお

り，漫然とした使用が社会問題化している

21∼23)

_．

近年上市されたオレキシン受容体拮抗薬は，覚醒

の安定化に関わるとされるオレキシンと競合的に

拮抗することで，生理的な睡眠を誘導すると考え

られている

24)

_．

更年期とオレキシン

 オレキシンは，視床下部外側野とその近傍に特

異的に存在するオレキシン産生神経から生成され

る神経ペプチドであり，2 種類のオレキシン A・

オレキシン B のアイソペプチドがある．産生さ

れ た オ レ キ シ ン は， オ レ キ シ ン 1 受 容 体

（OX1R）またはオレキシン 2 受容体（OX2R）に

結合する

25)

_．GABA

A

受容体作動薬が脳内に広範

に存在する GABA

A

受容体を介する一方で

25)

，オ

レキシン受容体拮抗薬はオレキシンと競合的に拮

抗し，睡眠覚醒サイクルに特異的に作用するた

め，認知，記憶，運動系などに対する影響が少な

いと考えられる

24)

_．

 またオレキシンは，視床下部室傍核と扁桃体中

心核から放出されるコルチコトロピン放出因子

（CRF）を産生する神経を活性化させることが報

告されている

27)

_{．CRF はストレス反応にかかわ}

る視床下部―下垂体―副腎系の上流に位置し，コ

ルチゾールの産生をもたらす．非臨床研究におい

て，ストレス負荷時に CRF を介してオレキシン

産生神経が活性化することが報告されていること

から，ストレス反応にオレキシンが関与する可能

性が示唆されている

27)

_{．内分泌系へのオレキシン}

の関与として，CRF に加えてエストロジェンと

の関連性も複数報告されている

28∼30)

_{．Sedeek ら}

の報告では，閉経前と比較して閉経後の女性では

血漿中オレキシン A 濃度が 3 倍に増加し，エス

トロジェンが投与されている閉経後の女性におい

ては閉経前の女性と同程度のオレキシン A 濃度

だったことが示されている

28)

_{．そのため，更年期}

女性におけるオレキシン産生神経の過活動が，不

図 1  更年期における VMS，うつ・不安と 不眠との関係

眠に寄与している可能性がある．

 一方で，不安症状を有する患者においても，血

漿中オレキシン濃度が高いことが報告されてい

る

31)

_{．また非臨床研究で，薬剤誘発性の不安症状}

をオレキシン受容体拮抗薬が抑制することが示さ

れている

32)

_{．さらに大規模のコホート研究におい}

て不安

33)

_{とストレス}

34)

_{がホットフラッシュと相関}

することが報告されている．上述の報告

31∼34)

_か

ら，「オレキシンが，ホットフラッシュや不安症

状などの更年期症状において重要な役割を担って

いる」という仮説が導き出されている．

 そ こ で Federici ら は， 不 安 症 状 や ホ ッ ト フ

ラッシュに対するオレキシン受容体の関与につい

て，行動学的観点から検討した

35)

_{．卵巣切除雌}

ラットに，不安を引き起こすため GABA

A

受容体

のインバースアゴニスト（FG-7142）を投与し，

OX1R 拮 抗 薬（SB334867）の 影 響 を 観 察 し た．

Open Field Test による行動学的試験の結果か

ら，オレキシン受容体拮抗薬は薬剤誘発性の不安

行動を軽減することが示された．以上のことか

ら，OX1R 拮抗作用により，更年期に関連した不

安行動が改善される可能性が示唆された（図 2）．

また一方で，VMS に対するオレキシン受容体の

関与も検討された

35)

_{．卵巣切除雌ラットに}

FG-7142 を投与し，ホットフラッシュを反映すると

されている尾部温度の上昇に対し，種々のオレキ

シ ン 受 容 体 拮 抗 薬（OX1R 拮 抗 薬：SB334867,

compound 56，OX2R 拮 抗 薬：JNJ-10397049，

OX1R

/

OX2R 拮抗薬：DORA-12）の効果を検討

した．これらオレキシン受容体拮抗薬で尾部温度

の上昇が抑制されており，オレキシン受容体拮抗

作用によって VMS 様症状が改善する可能性が示

唆された．

 これらの報告のように，オレキシンは更年期に

観察される不安症状やホットフラッシュに関与し

ている可能性があり，今後臨床においてこれらの

症状におけるオレキシンの関与が解明されること

が期待される．

更年期不眠に対する新規睡眠薬

1．オレキシン受容体拮抗薬：レンボレキサント

 2020 年 7 月に発売されたレンボレキサント

（デエビゴ

®

_{錠）は，エーザイ株式会社が創製し}

た新規化合物であり，OX1R および OX2R の両

者に対するアンタゴニスト（デュアルオレキシン

受容体拮抗薬：DORA）である．レンボレキサ

ントは，OX1R および OX2R に対して早い結合

と早い解離を示し，最高血中濃度到達時間は

1.0∼1.5 時間（中央値）であることから，速やか

に薬効が発現することが期待されており，臨床試

験において睡眠導入が迅速であること，睡眠維持

が夜間も持続すること，翌日の持ち越しによる眠

図 2  不安誘発化合物によるオレキシン神経を介した不安様行動の発現仮説モデル

気が少ないことが示されている

36)

_{．レンボレキサ}

ントは二つの海外第 III 相試験（国際共同第 III

相プラセボ対照比較試験［国際共同 303 試験］，

海外第 III 相プラセボ

/

ゾルピデム徐放性製剤対

照比較試験［外国 304 試験］）において，有効性

および安全性が証明されている

37, 38)

_{．これら二つ}

の第 III 相試験にはそれぞれ 647

/

949 人（68.2%；

国際共同 303 試験），869

/

1,006 人（86.4%；外国

304 試験）の女性が登録され，男女別ならびに更

年期に関わる Post-hoc 解析が実施された．

2．男女別 Post-hoc 解析の結果

 2019 年 6 月に行われた the 33rd Annual

Meet-ing of Associated Professional Sleep Societies

（APSS，米国睡眠学会）において，国際共同 303

試験，外国 304 試験を統合して 1 カ月間の本薬治

療後の男性 402 人と女性 1291 人の睡眠日誌の

データを解析した結果が発表された

39)

_{．睡眠日誌}

の 主 観 的 な 睡 眠 パ ラ メ ー タ で あ る 睡 眠 潜 時

（sSOL），中途覚醒時間（sWASO）を，ベースラ

イン，1 週間目および 1 カ月目において解析した

結果である．

 sSOL については，男性，女性とも，1 週間目

と 1 カ月目で，プラセボ（PBO）と比較してレ

ン ボ レ キ サ ン ト 5 mg（LEM5）と 10 mg

（LEM10）の両群においてベースラインから有意

に減少していた．sWASO について，女性では，

1 週間目と 1 カ月目で，PBO と比較して LEM5

と LEM10 の両群でベースラインから有意に減少

していた．男性では 1 週間目では，PBO と比較

して LEM5 と LEM10 の両群で，1 カ月目では

LEM10 群のみベースラインから有意に減少した．

PBO，LEM5 と LEM10 では，有害事象の発生率

は性差を問わず同程度であった．最も頻度の高い

有害事象である傾眠の発生率は男女間でほぼ同じ

頻度であった．

 以上の結果からレンボレキサントによる男性と

女性の睡眠日誌の解析結果は，二つの第 III 相試

験の全体集団で観察された結果と一致していた．

3．更年期女性 Post-hoc 解析の結果

 2020 年 8 月に行われた the 34th Annual

Meet-ing of APSS に お い て， 国 際 共 同 303 試 験 の

Post-hoc 解析として更年期に相当する年齢層

40∼58 歳の女性 280 人について，睡眠日誌に基

づく LEM5 と LEM10 の有効性と 12 カ月までの

安全性を検討した結果が発表された

40)

_{．睡眠日誌}

の主観的な睡眠パラメータである sSOL，睡眠効

率（sSE），sWASO を，ベースライン，1 週間目

と 1∼12 カ月目において解析した結果である（表

2）．

 sSOL の中央値のベースラインから変化量は，

6 カ月目において PBO：−17.9 分，LEM5：−20.7

分，LEM10：−30.4 分であった．平均 sSE（%）

のベースラインからの変化量は，6 カ月目におい

て PBO：12.5%，LEM5：15.9%，LEM10：17.2%

であった．平均 sWASO のベースラインからの

変化量は，6 カ月目において，PBO：−37.0 分，

LEM5：−50.1 分，LEM10：−54.5 分 で あ っ た．

これらの改善は，sSOL，sSE，sWASO ともに

12 カ月にわたり持続した．有害事象はほとんど

が軽度および中等度であった．

表 2 303 治験における更年期年代女性の睡眠日誌の評価項目サマリー（ ＝280） プラセボ （ ＝90） LEM5 （ ＝82） LEM10 （ ＝108） 入眠潜時（分） ベースラインの中央値 57.5 51.1 54.0 6 カ月時点のベースラインからの変化量の中央値 −17.9 −20.7 −30.4 12 カ月時点のベースラインからの変化量の中央値 ― −27.7 −33.9 睡眠効率（%） ベースラインの平均値 59.9 60.7 61.2 6 カ月時点のベースラインからの変化量の平均値 12.5 15.9 17.2 12 カ月時点のベースラインからの変化量の平均値 ― 17.6 19.1 中途覚醒（分） ベースラインの平均値 134.9 142.4 136.5 6 カ月時点のベースラインからの変化量の平均値 −37.0 −50.1 −54.5 12 カ月時点のベースラインからの変化量の平均値 ― −59.1 −66.2

 以上のように更年期の女性においてレンボレキ

サントの治療により主観的な睡眠パラメータの

ベースラインからの改善が観察された．このこと

は更年期女性の不眠に対する治療オプションとし

てのレンボレキサントの可能性を示唆するもので

あった．

おわりに

 オレキシンと内分泌系との関連についての研究

結果から，更年期女性の多様な症状にオレキシン

が関与する可能性が示唆されている．更年期症状

へのオレキシン受容体拮抗薬の有用性については

さらなる研究が待たれる一方で，更年期に相当す

る年齢の女性に対するレンボレキサントの有効

性・安全性が示されており，更年期女性の不眠症

に対してレンボレキサントが選択肢の一つに成り

得ると考えられる．

 本論文の筆頭著者である寺内公一には，共著者の所属す るエーザイ株式会社との間に申告すべき利益相反関係はな い． 文  献 1） , , , et al.：Sleep

disturbance during the menopausal transition in a multi-ethnic community sample of women. Sleep. 31：979-990, 2008

2） , , , et

al.：In-somnia in Japanese peri- and postmenopausal women. Climacteric. 13：479-486, 2010

3） , ：Sleep during the perimeno-pause：a SWAN story. Obstet Gynecol Clin North Am. 38：567-586, 2011

4） ：Severe hot flashes are associated with chronic insomnia. Arch Intern Med. 166： 1262-1268, 2006

5） , , , et

al.：Fre-quency and severity of hot flashes and sleep dis-turbance in postmenopausal women with hot flashes. Menopause. 16：286-292, 2009

6） , , , et

al.：As-sociations between anxiety, depression and insom-nia in peri- and post-menopausal women. Maturi-tas. 72：61-65, 2012

7） , , , et

al.：Sub-grouping of Japanese middle-aged women attend-ing a menopause clinic usattend-ing physical and

psycho-logical symptom profiles：a cross-sectional study. BMC Womens Health. 14：148, 2014

8） ：Sleep problems in midlife and be-yond. Maturitas. 68：224-232, 2011

9） 寺内公一：更年期女性の不眠 ―その特性と対処法 について― 女性心身医．22：210-214, 2018

10） , , , et al.：

Vasomotor and depression symptoms may be as-sociated with different sleep disturbance patterns in postmenopausal women. Menopause. 22：1053-1057, 2015

11） , , , et

al.：Tele-phone-Based Cognitive Behavioral Therapy for In-somnia in Perimenopausal and Postmenopausal Women with Vasomotor Symptoms：A MsFLASH Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 176：913-920, 2016

12） , , , et al.：Effects of

estrogen plus progestin on health-related quality of life. N Engl J Med. 348：1839-1854, 2003

13） , , , et al.：Effects of

conjugated equine estrogen on health-related qual-ity of life in postmenopausal women with hyster-ectomy：results from the Women s Health Initia-tive randomized clinical trial. Arch Intern Med. 165：1976-1986, 2005

14） , , , et al.：Health relat-ed quality of life after combinrelat-ed hormone replace-ment therapy：randomised controlled trial. BMJ. 337：a1190, 2008

15） , , , et al.：Sleep

in menopause：differential effects of two forms of hormone replacement therapy. Menopause. 8：10-16, 2001

16） , , , et al.：

When does estrogen replacement therapy improve sleep quality? Am J Obstet Gynecol. 178：1002-1009, 1998

17） , , , et al.：Effect of

escitalopram on insomnia symptoms and subjec-tive sleep quality in healthy perimenopausal and postmenopausal women with hot flashes：a ran-domized controlled trial. Menopause. 19：848-855, 2012

18） , , , et al.：Eszopiclone in patients with insomnia during perimenopause and early postmenopause：a randomized con-trolled trial. Obstet Gynecol. 108：1402-1410, 2006

19） , , ：Effect of

zolp-idem on sleep in women with perimenopausal and postmenopausal insomnia：a 4-week, randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study.

Clin Ther. 26：1578-1586, 2004

20） , , , et al.：Eszopiclone improves insomnia and depressive and anxious symptoms in perimenopausal and postmenopausal women with hot flashes：a randomized, dou-ble-blinded, placebo-controlled crossover trial. Am J Obstet Gynecol. 202：171.e171-171.e111, 2010 21） 三島和夫：睡眠薬・抗不安薬を安全に使いこなす，

効果的に減薬する．睡眠医療．14：135-136, 2020

22） , , , et al.：

Predictors of discontinuation of benzodiazepine prescription after sending a letter to long-term benzodiazepine users in family practice. Fam Pract. 23：65-72, 2006

23） , , , et al.：Hooked on

benzodiazepines：GABA A receptor subtypes and

addiction. Trends Neurosci. 34：188-197, 2011

24） , , , et

al.：Promotion of sleep by targeting the orexin system in rats, dogs and humans. Nat Med. 13： 150-155, 2007

25） , , , et al.：Orexins

and orexin receptors：a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell. 92：573-585, 1998

26） , ：Beyond classical benzodi-azepines：novel therapeutic potential of GABA A

receptor subtypes. Nat Rev Drug Discov. 10：685-697, 2011

27） , , , et al.：Centrally administered orexin-A activates corticotropin-re-leasing factor-containing neurons in the hypotha-lamic paraventricular nucleus and central amyg-daloid nucleus of rats：possible involvement of central orexins on stress-activated central CRF neurons. Regul Pept. 118：183-191, 2004

28） , , , et al.：Plasma

orexin-A levels in postmenopausal women：possi-ble interaction with estrogen and correlation with cardiovascular risk status. BJOG. 117：448-492, 2010

29） , , , et al.：Plasma

orexin A levels in recently menopausal women during and 3 years following use of hormone ther-apy. Maturitas. 99：59-65, 2017

30） , , , et al.：The

effects of 17β-estradiol plus drospirenone on

an-thropometric and biochemical measures of adiposi-ty in menopausal women. Arch Gynecol Obstet. 286：1233-1239, 2012

31） , , , et al.：A key role

for orexin in panic anxiety. Nat Med. 16：111-115, 2010

32） , , , et al.：Orexin 1

receptors are a novel target to modulate panic re-sponses and the panic brain network. Physiol Be-hav. 107：733-742, 2012

33） , , , et

al.：Dura-tion of menopausal vasomotor symptoms over the menopause transition. JAMA Intern Med. 175： 531-539, 2015

34） , , ：Impact

of stress on objectively recorded menopausal hot flushes and on flush report bias. Health Psychol. 9：529-545, 1990

35） , , , et

al.：Hypo-thalamic orexin s role in exacerbated cutaneous vasodilation responses to an anxiogenic stimulus in a surgical menopause model. Psychoneuroendo-crinology. 65：127-137, 2016

36） 古戎道典，菅原道子，谷長丈廣ら：不眠症治療薬デ エビゴ錠（lemborexant）の臨床的有効性と薬物動 態的考察．臨精薬理．23：647-653, 2020

37） , , , et

al.：Com-parison of lemborexant with placebo and zolpidem tartrate extended release for the treatment of old-er adults with insomnia disordold-er：a phase 3 ran-domized clinical trial. JAMA Netw Open. 2： e1918254, 2019

38） , , , et al.：Long-term

efficacy and tolerability of lemborexant compared with placebo in adults with insomnia disorder：re-sults from the phase 3 randomized clinical trial SUNRISE 2. Sleep. 43 ：zsaa123, 2020

39） , , , et al.：Efficacy and

tolerability of lemborexant in female and male subjects with insomnia. Poster presented at the 33rd Annual Meeting of the Associated Profession-al Sleep Societies（APSS）；June 8-12, 2019

40） , , , et al.：Efficacy and

safety of lemborexant in female subjects of peri-menopausal age with insomnia disorder. Poster presented at the 34th Annual Meeting of the As-sociated Professional Sleep Societies（APSS）Vir-tual Meeting；August 27-29, 2020