博 士 （ 理 学 ） 李 棟
学 位 論 文 題 名
Synthesis of ChiralCOmpoundSthroughRegiO ― and StereOCOntrolledCOuplingReaCtionSOfA11yliCSubStrateS （位置および立体制御されたアリル基質のカップリング反応による キラル化合物の合成）
学位論文内容の要旨
Transition‑metal‑catalyzed allylic substitution reactions with carbon nucleophiles are among the most important carbon‑carbon bond formation methods in modem organic synthesis because of their broad substrate scope under mild reaction conditions and applicability to enantioselective reactions, as well as the versatility of the alkene functionality adjacent to the chiral center for stereoselective derivatjzation.
Among them, the Tsuji‑Trost allylic substitution which involves a (7r‑allyl)metal intermediate has made impressive progress in this regard. Complementary to the palladium, tungsten, molybdenum or nickel‑catalyzed Tsuji‑Trost reaction, the copper‑catalyzed allylic substitutions proceed rria the formation of strongly nucleophilic organocuprate reagents ([R‑Cu‑X]‑) with high SN2' regioselectivity.
The development of new methods allows synthetic access to biologically or synthetically important molecules. Various complex and useful compounds can be synthesized based on the regio‑ and stereocontrolled allylic substitutions, such as the chiralgem‑diarylalkanes, allylsilanes, and allylboronates.
Nonetheless, there still remain two challenges:
(1) hi the Tsuji‑Trost reaction, allylic substitution of unsymmetrically substituted allylic substrates occurs competitively at the a‑ and 'y‑positions due to formation of a (7r;‑allyl)metalintermediate: the regioselectnrity is highly dependent on the substitution pattem of the allylic substrates. Therefore, most previous studies in this area have focused on cases in which an allylic system is located at a terminal of a molecule or is highly asymmetrized by electronic and/or steric substituent effects.
(2) The tolerance of functional groups remains a problem in highly regioselective copper‑catalyzed allylic substitutions, because the organocopper reagents are usually prepared from strongly basic organolithium or Grignard reagents.
Chiral gem‑diarylalkanes, which are found in many important pharmaceuticals and bioactive natural compounds, can be synthesized tluough a palladium‑catalyzed y‑selective and stereospecific allyl‑aryl coupling between chiral cinnamyl esters and arylboronic acids. This palladium system was applicable to a broad range of arylboronic acids and cinnamyl esters, giving diverse gem‑diarylalkanes (Scheme l). The synthetic utility of this method was demonstrated by its utilization in an efficient route to (+)‑sertraline, an antidepressant agent in clinical use.
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Scheme l. Synthesis of gem‑diarylalkanes
R
R＠ ―B（oH）2
（1．5 eq)
Pd(OAc)2 (10 0r 20 moI oh) 1,10‑phen (12 0r 24 moI %) AgSbF6 (10 0r 20 moI %) R DCE, 40 0C, 18 h
5182% yield 〃ば>99:1 ．ElZ >99:1
The palladium‑catalyzed y‑selective allyl‑aryl coupling reaction between y‑silylated allylic esters and arylboronic acids produced the corresponding y‑arylated allylsilanes with E‑alkene geometry. The reaction tolerated various functional groups in both the arylboronic acids and the allylic esters and afforded functionalu:ed allylsilanes (Scheme 2). The reaction of optically active allylic esters took place with excellent a‑to‑y chirality transfer with syn stereochemistry to give the chiral allylsilanes, which are use:ffi.l reagents for the stereoselective carbon‑carbon bond formations.
Scheme 2. Synthesis of a‑arylated allylsilanes
Pd(OAc)2 (10 moI %) 1,10‑phen (12 moI %) AgSbF6 (10 moI %) BQ (20 moI%)
DCE, 60 'C, 18 h R1
48820h yield yla >99:1, ElZ >99:1
A copper‑catalyzed allylic substitution reaction of allylic phosphates with acetate‑derived ketene silyl acetals proceeded with excellent y‑ and E‑selectivities (Scheme 3). The reactions of enantioenriched allylic phosphates having an a‑stereogenic center occurred with excellent a‑to‑y chirality transfer with anti‑stereochemistry. Excellent functional group compatibility was observed. The protocol allows a straightforward access to functionalized, enantioenriched, p‑branched y,b‑unsaturated esters.
Scheme 3. Copper‑catalyzed allylic substituOon of allylic phosphates with ketene silyl acetal CuBr (5 mal %)
11 (10 moI %) Cs2C03 0 eq)
→ ・ Ph / ‑ OEt
THF, rt, 12 h
920h yield yla 95:5; ElZ >99:1
In conclusion, based on a Pd‑catalyzed y‑selective and stereospecific allylic alkylation of arylboronic acid, two synthetic useful reactions were developed, which were the synthesis of chiral gem‑diarylalkanes and chiral allylsilanes. A Cu‑catalyzed y‑selective and stereospecific allylic alkylation of silyl enolate was developed, which also has great synthetic utility.
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］
十
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学位論文審査の要旨
学 位 論 文 題 名
Synthesis of Chiral Compounds through Regio‑ and Stereocontrolled Coupling Reactions of Allylic Substrates （位置および立体制御されたアリル基質のカップリング反応による キラル化合物の合成）
キラ ル 化 合 物 の高 選 択 的 ・ 高効 率 合 成 は 有 機合 成 化 学 に おけ る 最 重 要 課題 の1っ であ る。
本 論 文 は 、 位 置 およ び 立 体 制 御 きれ た ア リ ル 基質 の カ ッ プ リン グ 反 応 に よる キ ラ ル 化 合 物 の 高 選 択 的 ・ 高効 率 合 成 法 に 関す る 研 究 成 果を ま と め た もの で あ る 。 アリ ル ア ル コ ー ル 誘 導 体 は 入 手 容易 を 合 成 中 間 体で あ り 、 そ の光 学 活 性 体 を幅 広 く 入 手 する こ と が 出 来 る 。 し た が っ て 光学 活 性 ア リ ル アル コ ー ル 誘 導体 を 用 い る キラ ル 化 合 物 の合 成 法 は 有 機 合 成 上 大 き な メ リッ ト が あ る 。 本論 文 は パ ラ ジウ ム お よ ぴ 銅触 媒 に よ る アリ ル 基 質 の 位 置 選 択 的 お よ ぴ 立体 特 異 的 カ ッ プリ ン グ 反 応 を基 盤 と し て 、有 機 合 成 上 重要 な 様 々 な タ イ プ の キ ラ ル 化 合 物 を 合 成 す る 方 法 う ぃ 開 発 し た 結 果 に つ い て 述 べ て い る 。 第 ー 章 は 、 パ ラ ジ ウ ム 触 媒 に よ る ア リ ル アル コ ー ル 基 質と ア リ ー ル ホウ 酸 のY位 選択 的、 立 体 特 異 的ア リ ル ー ア リー ル カ ッ プ リ ング 反 応に より光 学活性geLU―ジ アリー ルアル カ ン を 合 成 す る 方法 に つ い て 述 べて い る 。genrジ ア リー ル ア ル カ ン構 造 は 生 理 活 性天 然 有 機 化 合 物 や 医 薬品 に し ぱ し ぱ 見ら れ る 構 造 であ る 。 開 発 した 方 法 の 有 用性 を 実 証 す る ため に 、 抗 う つ薬 と し て 上 市さ れ て い る セ ルト ラ リン の不斉 合成に ついて も述べ てい る。
第 二 章 は 、 第 一 章 で 用 い た パ ラ ジ ウ ム 触 媒反 応 をv位 にケ イ 素 置 換 基を も っ ア リ ルア ルコ ー ル 誘 導 体に 適 用 す る こと に よ り 、 光 学活 性a− ア リー ル ア リ ル シラ ンを合 成す る方 法 を 開 発 し た 研 究成 果 に つ い て 述べ て い る 。 光学 活 性 ア リ ルシ ラ ン は 有 機合 成 に 幅 広 く 用 い ら れ る 有 用 な キ ラ ル 反 応 剤 であ る が 、 そ の合 成 法 に 制 限が あ りa位 に芳 香 族 置 換 基 を 持 っ ア リ ル シ ラン を 合 成 す る こと が 困 難 で あっ た 。 本 手 法は こ の 問 題 を見 事 に 解 決 し たもの である 。
第三 章 は 、 銅/p‑ジ ケ ト ン触 媒に よルリ ン酸ア リル 類とケ テンシ リルア セタ ールの 反応が 穏 和な 条 件 下 、Y位 選 択 的 、 立体 特異的 に進行 するこ とを 述べて いる。 光学活 性なア リル 基質 の反応 は、1っ3‑antiの立体化学で完全な不斉転写を伴って進行し、キラルなy，乎不飽和エステ ル 化 合 物 を 与 え る 。 こ の キ ラ ル 化 合 物 を 従 来 法 で 合 成 す る こ と は 困 難 で あ る 。 こ れ を 要 す るに 、 著 者 は 遷移 金 属 触 媒 反応 の 新 し い 設 計指 針 を 示 す とと も に 汎 用 性の 高 い キ ラ ル 化 合 物の 新 規 合 成 法 を提 供 す る 画 期的 な 成 果 を あげ た も の で あり 、 有 機 合 成 化学お よび有 機金属 化学 に対し 貢献す るとこ ろ大な るも のがあ る。
よ っ て 著 者 は、 北 海 道 大 学博 士 （ 理 学 ）の 学 位 を 授 与 され る 資 格 あ るも の と 認 め る。
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