岡 山 医 誌 (1994) 106, 1125∼1142
担 癌 マ ウス な らび に 胃癌 患 者 にお け るCyclophosphamide
とIndomethacinに
よ る薬 物 学 的 摘 脾 効 果 の 可 能 性,
お よ び 外 科 的 摘 脾 と免 疫 化 学 療 法 併 用 に 関 す る研 究
岡 山 大 学 医 学 部 第 一 外 科 学 教 室(指 導:折 田 薫 三 教 授) 由 井 治 郎 (平 成6年9月1日 受 稿)Key words:薬 物 学 的 摘 脾, cyclophosphamide, indomethacin,摘 脾 と免 疫 療 法, 摘 脾 と免 疫 化 学 療 法 緒 言 脾 臓 は 感 染 免 疫 の 立 場 か ら は血 中 の 抗 原 を補 足 し,抗 体 を産 生 す る臓 器 と考 え ら れ,摘 脾 に よ り易 感 染 性1)に な り術 後 の合 併 症 の 発 生 に関 与 して い る と も い わ れ て い る. ま た腫 瘍 免 疫 の 立 場 か ら は 役 割,性 状 に つ い て は き わ め て 複 雑 で 不 明 な こ とが 多 く,摘 脾 の 功 罪 に つ い て も多 くの 報 告 が み られ るが 一 定 の 結 論 が え ら れ て い な い2,3). 担 癌 体 の脾 臓 は サ プ レ ッサ ーT細 胞 や4∼8),サ プ レ ッ サ ー マ ク ロ フ ァー ジ(Mφ)を 主体 とす る 免 疫 抑 制 細 胞4∼12)の集 積 の 場 で あ り,ま た 血 液 中 のIS物 質13)(Immunosuppressive substance) を は じめ と す るIAP14,15)(Immunosuppressive acid protein)やblocking factor12,13)な どの 液
性 抑 制 因 子 を産 生 して い る た め,そ の 脾 臓 を 除 去 す れ ば こ れ ら の 免 疫 抑 制 因 子 が 除 去 さ れ て, 担 癌 動 物 の 生 存 日数 の 延 長 が み られ る も の と考 え られ て い る. しか し脾 臓 に は キ ラー 細 胞16)をは じめ と し,抗 腫 瘍 性 マ ク ロ フ ァ ー ジ, NK細 胞, K細 胞 な ど が 存 在 し,潜 在 的 に は 抗 腫 瘍 能 を 有 す る こ と も 証 明 され て い る17). す で に教 室 に お い て 岡 田18)は担 癌 前,担 癌 初 期 に 摘 脾 した 群 で はsham-op.群 に 比 べ て 有 意 に 延 命 す る の を み て い る.更 に は 担 癌 初 期 と後 期
の摘脾 は 担癌動 物 を延 命 に導 くが,担 癌 中期 の
摘 脾 は む し ろ短 命 を も た らす こ と を示 し,担 癌 初 期 と後 期 の 脾 臓 に は サ プ レ ッサ ー 細 胞 が 充 満 し て お り,担 癌 中期 に は キ ラ ー 細 胞 等 の 免 疫 活 性 細 胞 が 充 満 して い る の だ と した.こ れ らの 結 果 は ま た細 胞 性 免 疫 反 応 に よ り立 証 さ れ て い る. 担 癌 生 体 脾 臓 の 反 応 が こ の よ うな 相 反 す る2相 性 に 働 い て い る こ とは, Yuら19)や 山 岸 ら20)によ っ て も報 告 さ れ て い る.ま た,担 癌 生 体 脾 臓 が 免 疫 反 応 に大 き く関 与 して い る成 績 は 佐 治 ら15), 峠 ら6),白 石 ら21),池 口 ら22),中 田 ら23)の報 告 等, 多 くみ ら れ て い る. ま た,担 癌 生 体 脾 臓 の 役 割 は,免 疫(化 学) 療 法 を 用 い る際 に 更 に 複 雑 で あ るが,担 癌 初 期 に摘 脾 して免 疫 療 法 が 良 い結 果 を もた らした り24), BCG腫 瘍 内投 与 と摘 脾 がEhrlich腫 瘍 再 移 植 腫 瘍 の 生 着 抑 制 と生 存 率 の 上 昇 を も た ら し た報 告25),担 癌14日 目のSD系 ラ ッ トへ の 摘 脾 と免 疫 療 法 の 併 用 は,免 疫 賦 活 剤 の 種 類 に よ って 投 与 効 果 が 変 わ っ て くる等26)様々 で あ り,腫 瘍 系 と の か らみ あ い もふ くめ て 今 後 の 検 討 が ま た れ る. 臨 床 側 に お け る摘 脾 の 是 非 の 検 討 は,胃 癌 例 に 摘 脾 が しば しば 行 わ れ る こ とか ら,胃 癌 手 術 へ の 合 併 摘 脾 で の み 論 ぜ ら れ て い る が,摘 脾 を 行 う症 例 が 漿 膜 浸 潤 の 脾 臓 に 及 ぶ もの や リ ンパ 節 転 移 の 疑 わ れ る症 例 に か た よ る傾 向 が 強 く, 摘 脾 の み の 効 果 を論 ず る こ と が 難 しか っ た.こ れ ま で の 検 討 結 果 で も,胃 癌 手 術 に 合 併 摘 脾 は 有 害 で あ る とす る 報 告, 27-29)時期 に よ っ て は 摘 11251126 由 井 治 郎 脾 が 有 効 であ った り,有 害 で あ った とす る報 告30,31) あ ら ゆ る 時 期 で 合 併 摘 脾 す べ き で あ る と の 報 告6,32,33)が入 り交 り統 一 見 解 は な い.免 疫 療 法 と の 併 用 効 果 も賛 否 両 論 が あ り,そ れ ぞ れ に 免 疫 学 的 成 績 の 裏 付 け を 行 っ て い る現 状 で あ る. 本 論 文 で は, MH-134担 癌C3H/Heマ ウ ス を 用 い て 外 科 手 術 に よ ら な い 薬 物 に よ る摘 脾 効 果 の 可 能 性 を検 討 し た.次 い で,化 学 療 法 と免 疫 療 法 の 投 与 の タ イ ミ ン グ,更 に は 外 科 的 摘 脾 と 免 疫 療 法 との 併 用 効 果 に つ い て も検 討 し た.ま た 胃 癌 例 で の 合 併 摘 脾 の 延 命 効 果 と,摘 脾 の 免 疫 化 学 療 法 の 併 用 の 是 非 に つ い て も検 討 した. 材 料 と 方 法 1.研 究 対 象 1)マ ウ ス:静 岡 実 験 動 物 研 究 所 よ り購 入 し た8∼10週 令 のC3H/He雄 マ ウ ス を 用 い た. 2)ヒ ト:岡 山 大 学 医 学 部 第 一 外 科 に 入 院 し, 胃 全 摘 術 を うけ たstage I, II, III, IV胃 癌 例 207例 を 対 象 と した.そ のstage別 の 内訳 は 非 摘 脾 群93例 で 各18, 16, 38, 21例,摘 脾 群114例 で は 各7, 8, 52, 47例 で あ っ た. Stage III例で は 非 摘 脾 群 で 非 免 疫 療 法 例 が26例,免 疫 療 法 例 12例,摘 脾 群 で は 前 者 が33例,後 者 が19例, stage IV例 で は 非 摘 脾 群 で 前 者 が14例,後 者 が7例, 摘 脾 群 で 前 者 が27例,後 者 が20例 で あ っ た.(表 1) 2.研 究 材 料 1) MH-134腫 瘍:東 大 医 科 学 研 究 所 藤 井 源 七 郎 教 授 よ り提 供 さ れ,当 科 でC3H/Heマ ウ ス 腹 腔 内 投 与 で 継 代 して い るMH-134腹 水 肝 癌 由 来 細 胞 を腫 瘍 細 胞 と して 用 い た. 2) Cyclophosphamide(CY):塩 野 義 製 薬 株 式 会 社 よ り購 入 し たCY(100mg/kg)を 用 い た. 3) Indomethacin(INDO):塩 野 義 製 薬 株 式 会 社 よ り供 与 され たINDO(0.2mg/mouse) を用 い た. 4) OK-432:中 外 製 薬 よ り供 与 された 動 物 実 験 用 の50KE/mlのOK-432を 生 食 水 に 適 時 溶 解 して 用 い た. 5) Levamisole(LMS):協 和 醗 酵 株 式 会 社 よ り供 与 さ れ た 化 学 製 品 で,そ の 構 造 式 はL-2, 表1 上 中部 胃癌 胃全 摘 例 3, 5, 6-tetrahydro-6-phenylimidazo〔2, 1-b〕 thiazole hydrochlorideで あ る. 3.研 究 方 法 1)マ ウ ス を用 い る検 索 (1)腫 瘍 細 胞 移 植: C3H/Heマ ウ ス 腹 腔 内 で 継 代 さ れ て い るMH-134腫 瘍 細 胞 を採 取 し,そ れ を生 食 水 に て稀 釈 して1×107 cells/mlに 調 整 し,そ の5×105 cellsをC3H/Heマ ウ ス 背 部 中 央 皮 下(s. c.)移 植 し た. (2)摘 脾:摘 脾 の 効 果 が 腫 瘍 移 植 後 の 各 時 期 に よ っ て 抗 腫 瘍 性 に,あ るい は 腫 瘍 増 殖 性 に 働 く と い う こ れ まで の 教 室 で の 成 績 よ り,摘 脾 の 時 期 を 腫 瘍 移 植 後3日 目, 7日 目, 14日 目, 21 日 目 の4時 期 と した. 摘 脾 の 方 法 は,マ ウ ス をエ ー テ ル 麻 酔 下 に 左 上 腹 部 に て 開 腹 し,脾 門 部 で動 静 脈 を 集 束 結 紮 切 離 し,閉 腹 し た.偽 摘 脾 群(sham-op.)群 で は 開 腹 後 に 脾 を一 旦 腹 腔 外 に 出 し た 後 そ の ま ま 腹 腔 内 に 戻 し,閉 腹 し た. (3)薬 剤 投 与 法(図1) (a) CY投 与 法:脾 臓 の サ プ レ ッ サ ーT細 胞 の 抑 制 を 目的 とす る場 合 に は, CYは100mg/kg を 腫 瘍 移 植 後3日 目(図2の ②)7日 目(図2 の ③), 14日 目(図2の ④), 21日 目(図2の ⑤) に 腹 腔 内 投 与(i. p.)し た.ま た,化 学 療 法 剤 と して 用 い る時 は,腫 瘍 の 生 着 が 確 認 さ れ た 後 に 用 い る こ と を 原 則 と し た た め 腫 瘍 移 植 後7日 目 に 投 与 した.
薬 物 学的 摘脾 の可 能性,お よび摘 脾 と免疫 化学療 法 の効 果
1127
Days after inoculation
図1 担 癌 マ ウ ス へ の 薬 剤 投 与 ス ケ ジ ュ ー ル 〓: 5×105 MH-134 cells inoculated s. c. in C3H/He mice 〓: 100mg/kg cyclophosphamide(CY)was administered i. p. or 0.2mg/mouse in domethacin(INDO)was administered i. p. (b) INDO投 与 法: INDOは サ プ レ ッサ ー Mφ の 機 能 抑 制 を も た らす か 否 か をみ る ため に, INDO 0.2mg/mouseをCYと 同 じ く腫 瘍 移 植 後 3日 目(図4の ②), 7日 目(図4の ③), 14日 目(図4の ④), 21日 目(図4の ⑤),に 腹 腔 内 投 与(i. p.)し た.後 に 述 べ るOK-432と の 免 疫 療 法 と併 用 す る時 に はINDOをCYと 同 じ く腫 瘍 移 植 後7日 目 に 投 与 し た. (c) OK-432とCYの 投 与 法: OK-432使 用 時 に は50KE/mlを 生 食 水 で 稀 釈 し,最 終 濃 度 が 1KE/mouseと な る よ う に し て 腹 腔 内 投 与(i. p.)し た. ① 腫 瘍 移 植7日 目CY投 与(図7の ①) を 対 照 と し て, OK-432の 投 与 法 は 隔 日3回 投 与 し, ②CY投 与 前 の 腫 瘍 移 植 後1日 目, 3日 目, 5日 目 投 与(図7の ②), ③CY投 与2日 後 の 腫 瘍 移 植 後9日 目, 11日 目, 13日 目 投 与(図7 の③)④CY投 与7日 後 よ りの 腫 瘍 移 植 後14日 目, 16日 目, 18日 目投 与(図7の ④)に し た. CYとOK-432と に よ る 免 疫 化 学 療 法 に 対 す る 摘 脾 の 効 果 を検 討 す る時 に は, CYは 腫 瘍 移 植 後7日 目 に, OK-432はCY投 与2日 後 の腫 瘍 移 植 後9日 目, 11日 目, 13日 目 に,各1KE/ mouse腹 腔 内 投 与(i. p.)し た. (4)腫 瘍 径 の 測 定:腫 瘍 径 は ノ ギ ス を用 い て 長 径 と,そ れ と直 角 の 短 径 を は か り,両 者 を 乗 じ そ の 平 方 根 を も っ て し た. (5)生 存 日数 の 測 定:各 実 験 は1群10匹 ず つ と して,そ の 生 存 日数 のMean±S. D.で 表 し た.有 意 差 検 定 はstudent-t testに よ っ た. 2)臨 床 胃癌 例 で の研 究 方 法 (1) LMSの 投 与 法: LMSを1日 量150mgで 連 続3日 間 投 与 し,後11日 間 休 薬 す る ス ケ ジ ュ ー ル(3投11休)を 可 能 な 限 り,最 高2年 間 継 続 投 与 し た. (2)化 学 療 法 施 行 法:摘 脾 の 有 無 に か か わ ら ず,術 後2週 目 よ りMitomycin C(MMC) 4 mg/日 を週2回,計40mgま で 投 与 し た.ま た 術 後 3週 目 よ り経 口抗 癌 剤FT-207を1日600∼800 mgで 可 能 な 限 り,最 長2年 間 継 続 投 与 した. (3)生 存 率 の 算 定:生 存 率 は 累 積 生 存 率 に よ っ た. 結 果 1.薬 剤 投 与 の 時 期 と延 命 効 果 1) CY投 与 と延 命 効 果 CYを 腫 瘍 移 植 後3日 目, 7日 目, 14日 目, 21日 目に 投 与 した 時 の 生 存 日数 は,対 照 群 で は 25.8±9.2日 で あ っ た の に 対 し,各37.0±7.0日, 31.5±8.4日, 31.4±9.3, 31.3日 ±7.6日 と, CY を3日 目 に 投 与 し た 時 に 最 も高 い延 命 効 果 が み られ た.(図2) こ の 結 果 を 見 方 を変 え, CY各 投 与 群 の 平 均 生 存 日数 を対 照 群 の 平 均 生 存 日数 で 除 した 比 で 表 す と, CYを3日 目, 7日 目, 14日 目, 21日 目 に 投 与 し た 時 の 生 存 日数 比 は 各1.43, 1.22, 1.22, 1.21と, CYを 腫 瘍 移 植 後3日 目に 投 与 した 時 の 生 存 日数 比 が 最 も高 い 値 と な っ た.(図 3) 2) INDO投 与 と延 命 効 果 INDOをCYと 同 様 に 腫 瘍 移 植 後3日 目, 7 日 目, 14日 目, 21日 目に0.2mg/mouseで 腹 腔 内 投 与(i. p.)し て,そ の 生 存 日数 の 変 化 を み た. 対 照 群 で の生 存 日数 が25.8±9.2日 で あ っ た の に 対 し, INDOを3日 目に 投 与 し た群 で は27.6± 13.7日 と 変 わ ら な か っ た の に 対 し, 7日 目 投 与 群 で は34.8±12.8日, 14日 目 投 与 群 で は32.7± 13.4日, 21日 目 投 与 群 で は35.0±2.3日 と3日 目
1128 由 井 治 郎
図2 Cyclophosphamide投 与 時 期 と 生 存 日 数
〓: 5×105 MH-134 cells inoculated s. c. in C3H/He mice. 〓: 100mg/kg cyclophosphamide(CY)was administered i. p.
生存日数比=投 与群の平均生存日数/対
照群の平均生存日数
図3 MH-134担 癌C3H/Heマ ウ ス に 対 す るcyclophosphamide投 与 と 生 存 日数 比 投 与 以 降 の投 与 群 で生 存 日数 の延 長 が み られ た. (図4) こ の 結 果 をCYの 場 合 と同 様 に 対 照 群 の 平 均 生 存 日数 を1と し,そ れ に 対 す る各INDO投 与 群 で の 平 均 生 存 日数 の 比 を と っ て み る と, 3日 目投 与 群 が1.07で あ っ た の に 対 し, 7日 目投 与 群 で は1.35, 14日 目投 与 群 で は1.27, 21日 目投 与 群 で は1.36と, INDOを3日 目 以 降 に 投 与 し た 時 に 生 存 日数 比 の延 長 が み られ た.(図5) 以 上 の 結 果 よ り, CYは 腫 瘍 移 植 後3日 目投 与 で最 も高 い 延 命 効 果 を も た ら し, INDOは 逆 に 腫 瘍 移 植 後3日 目以 降 の 投 与 で 高 い 延 命 効 果薬 物学 的摘 脾 の可能 性,お よび摘脾 と免 疫 化学 療法 の効 果
1129
図4 Indomethacin投 与 時 期 と 生 存 日 数
〓: 5×105 MH-134 cells inoculated s. c. in C3H/He mice. 〓: 0.2mg/mouse indomethacin(INDO) was administered i. p.
生存日数比=投与群の平均生存日数/対
照群の平均生存日数
図5 MH-134担 癌C3H/Heマ ウ ス に 対 す るindomethacin投 与 と 生 存 日数 比 を あ ら わ した.こ の 事 はCYとINDOが 担 癌 生 体 に は 全 く逆 の 作 用 を 示 す も の と思 わ れ た. 2. OK-432とCYの 投 与 の タ イ ミ ン グ(図6) C3H/Heマ ウス にMH-134腫 瘍5×105 cells/ mouseを 移 植 し た 時 に は,平 均 腫 瘍 径 は移 植13 日 目 で11mm, 21日 目で17mmと な っ た が, CY単 独 投 与 群 ①(図6の ●), CYプ ラ スOK-432投 与 の す べ て の 群 ②(図6の ×), ③(図6の △), ④(図6の □),で 有 意 に 腫 瘍 増 殖 が 抑 制 さ れ た. しか し, CY単 独 投 与 群 ①, OK-432のCY投 与 前 群 ②, CY直 後 投 与 群 ③, CY後 投 与 群 ④, に お い て 各 群 間 の 腫 瘍 増 殖 傾 向 に 差 は み ら れ な1130 由 井 治 郎 図6 免疫 化 学 療 法 の 投与 法 と腫 瘍径 か っ た. 3.免 疫 化 学 療 法(OK-432, +CY)の 生 存 日数 (図7) CYとOK-432を 併 用 す る 免 疫 化 学 療 法 の 効 果 を 生 存 日数 で み た.対 照 群 で の 生 存 日 数 は 25.8±9.2日 で あ っ た.そ れ に 対 し てCYを 腫 瘍 移 植 後7日 目に 投 与 し た群 ① で の 生 存 日数 は 42.7±14.2日 と著 し く延 長 され た. OK-432をCY の 前 に 投 与 し た 前 投 与 群 ② で の 生 存 日 数 は 30.0±16.6日 とCY単 独 投 与 群 よ り も生 存 日数 が 短 縮 さ れ た.そ れ に 較 べ て, OK-432をCY投 与 後2日 後 よ り投 与 し た 直 後 投 与 群 ③ で の 生 存 日数 は48.7±5.3日, 7日 後 よ り投 与 開 始 し だ し た 後 投 与 群 ④ で は46.4±10.2日 と, CY単 独 投 与 群 ① よ り生 存 日数 が 延 長 し,特 に 直 後 投 与 群 の 方 が わ ず か に 長 か っ た. 以 上 か ら,癌 治 療 に は 化 学 療 法 単 独 よ り も免 疫 療 法 を併 用 した 免 疫 化 学 療 法 の 方 が よ り延 命 を も た らす が,化 学 療 法 剤 と免 疫 療 法 剤 の 投 与 の タ イ ミン グ は極 め て 重 要 な 意 味 を も ち,そ の 順 序 は 化 学 療 法 剤 の 後 に 免 疫 療 法 を 行 う時 に よ り高 い 効 果 が 得 られ た. 4.免 疫 化 学 療 法(OK-432, +CY)と 摘 脾 の 併 用 に よ る抗 腫 瘍 効 果(図8) C3H/Heマ ウ ス 背 部 皮 下 に5×10 cellsの MH-134腫 瘍 細 胞 を移 植 し,そ の7日 後 にCYを 投 与 し,更 に9日 目, 11日 目, 13日 目 にOK-432 を投 与 し た群 で は 腫 瘍 移 植 の み の 対 照 群 に 比 し 有 意 の 腫 瘍 増 殖 抑 制 が み ら れ た.免 疫 化 学 療 法 に 腫 瘍 移 植 後3日 目 と担 癌 早 期 の 摘 脾 を併 用 し た群 の 腫 瘍 径 は, sham-op.群 の そ れ よ り腫 瘍 移 植 後28日 目で 小 さ い 傾 向 に あ っ た が,有 意 な も の で は な か っ た.ま た腫 瘍 移 植 後7日 目 の摘 脾 は 腫 瘍 増 殖 に 影 響 せ ず,腫 瘍 移 植 後14日 目の 担 癌 中 期 の 摘 脾 は 抗 腫 瘍 傾 向 を示 した. 5.免 疫 化 学 療 法(OK-432, +CY)と 摘 脾 の 併 用 時 の 生 存 日数 1) CYを 用 い た 検 討 (1)担 癌 前 期 摘 脾 と免 疫 化 学 療 法 の 効 果(図 9) C3H/Heマ ウ ス に5×105 cells/mouseのMH -134腫 瘍 細 胞 を移 植 し た の み の 対 照 群 ① の 生 存
薬 物学 的摘 脾 の可能 性,お よび摘 脾 と免 疫化 学療 法 の効 果
1131
図7 免 疫 化 学 療 法 の 投 与 法 と 生 存 日 数
〓: 5×105 MH-134cells inoculated s. c. in C3H/He mice
〓: 100mg/kg cyclophosphamide(CY)was administered i. p. on day 7. ↑: 1KE/mouse of OK-432 was administered i. p.
1132 由 井 治 郎
図9 摘 脾 と 免 疫 化 学 療 法 の 併 用 と 生 存 日 数
〓: 5×105 MH-134 cells inoculated s. c. in C3H/He mice.
〓: 100mg/kg cyclophosphamide(CY)was administered i. p. on day 7. ↑: 1KE/mouse of OK-432 was administered i. p.
Spx〓: splenectomy Spx〓: sham op.
日数 は25.8±9.2日 で あ り,そ れ にCYとOK-432免 疫 化 学 療 法 を付 加 した 群 ② で の 生 存 日数 は 33.8±14.9日 で 免 疫 化 学 療 法 で 平 均8日 間 の 延 命 が み られ た. そ れ に 対 して,腫 瘍 移 植 後3日 目摘 脾 に 免 疫 化 学 療 法 を 付 加 し た 群 ③ の 生 存 日数 は38.8± 11.0日 で あ り3日 目 のsham-op.群 ④ の 生 存 日 数 は34.0±18.3日 で あ っ た. ま た 腫 瘍 移 植 後7日 目の 摘 脾 の 効 果 を み る と sham-op.群 ⑥ の生 存 日数 が29.3±15.6日 で あ っ た の に 対 し,摘 脾 群 ⑤ で は33.1±15.6日 とや は り摘 脾 に よ る延 命 が み られ た. こ の よ うに 担 癌 前 期 に 摘 脾 の 効 果 が 認 め ら れ た こ とは 手 術 侵 襲 に よ る 影 響 も 当 然 入 る と考 え ら れ た. (2)担 癌 中 期 摘 脾 と免 疫 化 学 療 法 の 効 果(図 10) 腫 瘍 移 植 後14日 目 の 担 癌 中期 の 摘 脾 を免 疫 化 学 療 法 に 併 用 し た群 ② の 生 存 日数 は37.4±11.8 日, sham-op.群 ③ で の 生 存 日数 は38.8±15.6と 摘 脾 有 無 で 生 存 日数 に 差 が み ら れ な か っ た. (3)担 癌 後 期 摘 脾 と免 疫 化 学 療 法 の 効 果(図 10) 腫 瘍 移 植 後21日 目 の 担 癌 後 期 の摘 脾 を免 疫 化 学 療 法 に 併 用 した群 ④ の生 存 日数 は27.9±5.5日 とsham-op.群 ⑤ の生 存 日数33.6±5.0日 に 比 較 して む し ろ 短 縮 し た が有 意 な も の で は なか っ た. 2) INDOを 用 い た検 討 CYの 場 合 と同 様 にINDO投 与 を腫 瘍 移 植7 日 目, OK-432投 与 を腫 瘍 移 植 後9日 目, 11日 目, 13日 目,と 一 定 に し た上,摘 脾 の 時 期 を変 え て 検 討 した. (1)担 癌 早 期 摘 脾 と免 疫 療 法 の 効 果(図11) 腫 瘍 移 植 後3日 目 摘 脾 群 ② の 生 存 日 数 は, 38.7±7.0日 とsham-op.群 ③ の28.0±10.5日 に 較 べ て 著 しい 延 命 が み ら れ た.(P<0.05)腫 瘍 移 植 後7日 目摘 脾 群 ④ の 生 存 日 数 は, 35.7± 10.7日 とsham-op.群 ⑤ の39.2±10.4日 に 較 べ て む しろ 生 存 日数 が 減 少 し た が,有 意 な もの で は な か っ た. (2)担 癌 中 期 摘 脾 と免 疫 療 法 の 効 果(図12) 腫 瘍 移 植 後14日 目 の 摘 脾 群 ② の 生 存 日数 は, 23.0日 とsham-op.群 ③ の32.3±8.5日 に 較 べ て 著 し い 短 命 と な っ た.こ の 結 果 はINDOとOK -432を 併 用 す る時 に は 脾 臓 の 存 在 が 必 要 で あ る こ と を裏 付 け た. (3)担 癌 後 期 摘 脾 と免 疫 療 法 の 効 果(図12) 腫 瘍 移 植 後21日 目 の 脾 臓 群 ④ の 生 存 日数 は,
薬 物学 的摘 脾 の可能 性,お よび摘 脾 と免 疫化 学療 法 の効果
1133
図10 摘 脾 と 免 疫 化 学 療 法 の 併 用 と 生 存 日 数
〓: 5×105 MH-134 cells inoculated s. c. in C3H/He mice.
〓: 100mg/kg cyclophosphamide(CY)was administered i. p. on day 7. ↑: 1KE/mouse of OK-432 was administered i. p.
Spx〓: splenectomy Spx〓: sham op.
図11 摘 脾 と 免 疫 化 学 療 法 の 併 用 と 生 存 日 数
〓: 5×105 MH-134 cells inoculated s. c. in C3H/He mice.
〓: 0.2mg/mouse indomethacin(INDO)was administered i. p. on day 7. ↑: 1KE/mouse of OK-432 was administered i. p.
Spx〓: splenectomy Spx〓: sham op.
26.0±4.8日 とsham-op.群 ⑤ の36.6±10.5日 に 比 較 して 担 癌 中 期 摘 脾 併 用 の 場 合 と同 様 に 摘 脾 に よ り短 命 が もた ら さ れ た.
6.臨 床 胃癌例 での 成績
1)摘 脾 の有無 と生存率
上 中部 胃癌 胃全 摘例 での摘 脾 の有 無に よる生
存率 をstage別
に み た. Stage I例 での 非摘 脾
1134 由 井 治 郎 り,非 摘 脾 群 で の4年 生 存 率, 5年 生 存 率 は77.0 %, 77.0%で あ っ た の に 対 し,摘 脾 群 で は そ れ ぞ れ85.7%, 85.7%と 摘 脾 群 で わ ず か に 高 か っ た が,全 般 的 に は 両 群 で の 値 に 大 差 な か っ た. そ れ に対 してstage II例 で は非 摘 脾 群 での4年 生 存 率, 5年 生 存 率 は54.9%, 45.2%で あ っ た の に 対 し,摘 脾 群 で は 各72.9%, 72.9%と 摘 脾 群 で の 生 存 率 が か な りの 差 で 高 く,中 等 度 進 行 胃 癌 で の 摘 脾 が 延 命 を も た ちす 結 果 を示 した.ま た, stage I, II両 群 を 合 わ せ た 例 で の 生 存 率 は 図14の 如 くで あ り術 後4, 5年 生 存 率 で 比 較 す る と非 摘 脾 群 での4年 生 存 率, 5年 生 存 率 は66.5 %, 63.1%で あ っ た の に 対 し,摘 脾 群 で の そ れ は76.6%, 76.6%と や は り術 後4, 5年 目 で摘 脾 の 延 命 効 果 が み られ た.そ れ に 対 して 進 行 胃 癌stage III例で は 非 摘 脾 群 の5年 までの 生 存 率 は 図12 摘 脾 と 免 疫 化 学 療 法 の 併 用 と 生 存 日 数
〓: 5×105 MH-134 cells inoculated s. c. in C3H/He mice.
〓: 0.2mg/mouse indomethacin(INDO)was administered i. p. on day 7. ↑: 1KE/mouse of OK-432 was administered i. p.
Spx〓: splenectomy Spx〓: sham op.
図13 摘 脾 の 有 無 と生 存 率
薬 物学 的摘 脾 の可能 性,お よび摘 脾 と免疫 化 学療 法 の効果
1135
各81.6%, 52.6%, 36.0%, 29.8%, 26.3%, で あ っ た の に 対 し,摘 脾 群 で は 各68.4%, 48.9 %, 48.9%, 34.9%, 30.8%で あ り,術 後4, 5年 で 摘 脾 群 で の 生 存 率 が わ ず か に 高 か っ た が, 摘 脾 の 延 命 へ の 効 果 は な い.同 時 にstage IV例 に つ い て み る と,非 摘 脾 群 の 生 存 率 は 各38.5%, 25.7%, 25.7%, 17.1%, 8.6%,に 対 し て,摘 脾 群 で は 各58.5%, 34.4%, 34.4%, 22.8%, 18.7%,と 後 者 が 前 者 よ り5年 ま で 常 に 高 い 生 存 率 を 示 し た が,有 意 差 は な い.(図15)(stage I)+(stage II)
図14 摘 脾 の 有 無 と生 存 率
---:非 摘 脾 群 -:摘 脾 群
2)摘 脾 と免 疫 療 法 の 有 無 と生 存 率
免 疫 療 法 の 併 用 はstage III, IV例 に つ い ての み 行 っ て い る の で,そ の 併 用 の 有 無 に つ い て も分 け て 生 存 率 を 検 討 し た. ま ず, stage III例に つ い て の 検 討 結 果 をみ た. (図16) 非 摘 脾 群 に つ い て み る と非 免 疫 療 法 例 の 術 後 1年 か ら5年 ま で の 生 存 率 が 各76.5%, 52.3%, 32.2%, 24.1%, 24.1%,で あ っ た の に 対 し, 免 疫 療 法 例 で は 各90.0%, 77.1%, 64.2%, 51.4 %, 51.4%,と,免 疫 療 法 を 加 え る こ と に よ り, 高 い 生 存 率 が 得 ら れ た.そ れ に対 してstage III摘 脾 群 で は,非 免 疫 療 法 例 で で の 生 存 率 と,免 疫 療 法 例 で の 生 存 率 は 各 年 で近 似 し て お り,免 疫 療 法 の 効 果 は な い と い え た.す な わ ち, stage III 例 で は 脾 臓 を 温 存 し,免 疫 療 法 を併 用 す る と, 延 命 が み られ た. Stage IV例 に つ い て も同 様 に 検 討 し た.(図17) 非 摘 脾 群 に つ い て み る と非 免 疫 療 法 例 の 生 存 率 は 免 疫 療 法 例 の 生 存 率 と大 き な 差 は な か っ た. そ れ に 対 し て 摘 脾 群 で は,非 免 疫 療 法 例 の1年 よ り5年 ま で の 生 存 率 は 各60.9%, 33.9%, 33.9 %, 13.5%, 6.8%,で あ っ た の に 対 し,免 疫 療 法 例 で は 各55.6%, 34.8%, 34.8%, 34.8%, 34.8%,と,術 後4, 5年 で 免 疫 療 法 例 で の 生 存 率 が 非 免 疫 療 法 例 よ りか な り高 い も の とで あ っ た.す な わ ちstage IV例 で は 脾 臓 を摘 出 した 上 で免 疫 療 法 例 を行 っ た 時 に 延 命 が み ら れ た.
stage
III
stage
IV
図15 摘 脾 の 有 無 と生 存 率
1136 由 井 治 郎
stage
III
摘脾群
非摘脾群
図16 摘 脾 と 免 疫 療 法 の 有 無 と 生 存 率 ---:非 免 疫 療 法 例 -:免 疫 療 法 例stage
IV
摘脾群
非摘脾群
図17 摘 脾 と 免 疫 療 法 の 有 無 と 生 存 率 ---:非 免 疫 療 法 例 -:免 疫 療 法 例 考 察 生 体 が 癌 に 侵 さ れ た 時 そ れ を 認 識 す る の が 免 疫 監 視 機 構34)であ り,そ の 認 識 後 の 指 令 の 下 に 生 体 の 免 疫 反 応 が 惹 起 され る.こ の 免 疫 反 応 の 主 役 はTリ ンパ 球 や マ ク ロ フ ァ ー ジ で あ り,異 物 で あ る癌 細 胞 を殺 した り,活 動 を 弱 め た り,封 じ込 め て し ま っ た りす る よ うに 働 く.そ の 反 面, 免 疫 反 応 に は こ の よ う な 癌 細 胞 に 有 利 に働 く機 構 だ け で な く,逆 に 担 癌 生 体 の 免 疫 能 を 抑 制 す る よ うに 働 く機 構 も あ る. 教 室 に お い て は,臨 床 胃癌 例 で の 摘 脾 の 有 無 で そ の 生 存 率 を検 討 し た と こ ろ, stage I, IIの 前 期 の 胃癌 例 で は 摘 脾 を併 用 し た 方 が 摘 脾 し な か っ た例 よ り延 命 の 傾 向 に あ る こ とをみ て いる35). そ こ で, Ehrlich癌 をマ ウ ス背 部 皮 下 に移 植 して, 担 癌 各 時 期 で 摘 脾 した 群 とsham-op.群 を 作 り そ の 生 存 日数 を 比 較 し た と こ ろ,癌 細 胞 を 移 植 す る前7日 目の 摘 脾 と,担 癌5日 目の 摘 脾 が 延 命 を も た ら し た18).人 癌 の 発 育 に 類 似 す るslow growingのMH-134腫 瘍 細 胞 をマ ウス に移 植 し, 臨 床 担 癌 例 に な ら い,担 癌 前 期,中 期,後 期 に 相 当 す る,腫 瘍 移 植 後3日 目, 7日 目, 14日 目, 21日 目,に 各 々 摘 脾 す る群 とsham-op.群 を作薬物 学 的摘 脾の 可能性,お
よび摘 脾 と免疫 化 学療 法 の効果
1137
り そ の 生 存 日数 を 比 較 した と こ ろ,担 癌3日 目 の 前 期 の 摘 脾 と担 癌21日 目の 後 期 の 摘 脾 が延 命 を もた ら し た. 山 岸 ら20)は担 癌 初 期 と後 期 の 脾 臓 に はサ プ レ ッ サ ー 細 胞,特 に マ ク ロ フ ァー ジが 充 満 し て い る と して い る.そ の 証 拠 と して 彼 ら は そ れ らの 脾 細 胞 よ り免 疫 抑 制 物 質 を抽 出 し,そ の 投 与 が 腫 瘍 増 植 を促 進 す る と して い る.新 井36)は癌 患 者 末 梢 血 リン パ 球 に は,非 特 異 的 細 胞 性 免 疫 能 を抑 制 す る細 胞 活 性 を 認 め,癌 を完 全 に 切 除 す る と 徐 々 に 低 下 して,つ い に は 消 失 す る傾 向 を示 し, 逆 に 再 増 植 や 転 移 の 出 現 に 伴 っ て 再 上 昇 を示 し た と報 告 し て い る.し か し担 癌 生 体 脾 臓 の 働 き が 常 に 免 疫 抑 制 的 に働 い て い る とい う報 告37)や, 免 疫 抑 制 的 に 働 いて い ない とす る報 告38,39)もあ り, 担 癌 時 期 に よ り脾 は 二 相 性 に 働 く可 能 性 が 指 摘 さ れ て い る. また,免 疫 系 に 作 用 す る薬 剤 と してCyclopos phamide(CY), Indomethacin(INDO)が あ る. CYは 少 量 投 与 に よ っ て サ プ レ ッ サ ーT細 胞 の 機 能 を抑 制 す る40)ことがか な り以 前 よ り報 告 さ れ て い る.今 回 の 実 験 結 果 で は, 100mg/kgと 少 量 のCYは 担 癌 初 期 の 投 与 で 延 命 を も た ら し て お り,こ の 結 果 は 担 癌 初 期 の 脾 に は サ プ レ ッ サ ーT細 胞 が 充 満 し て お り,そ の 時 期 のCY投 与 が 担 癌 初 期 の 摘 脾 と同 様 に,サ プ レ ッサ ーT 細 胞 の 除 去 に 役 立 っ た の で あ ろ う と想 定 で き る. そ の 確 証 に はCY投 与 後 の 担 癌 生 体 脾 臓 内 の 細 胞 動 態 の 究 明 が 必 要 で あ る. 癌 細 胞 や マ ク ロ フ ァ ー ジが 多 量 の プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン(PGE2)を 産 生,分 泌 し, PGE2は 各 種 の 免 疫 担 当 細 胞 の 活 性 を直 接 あ る い は 間 接 に 抑 制 す る こ とが 知 ら れ て い る が41∼43),イ ン ド メ サ シ ン(INDO)は プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン に 拮 抗 し て 細 胞 性 免 疫 能 の 低 下 を 回 復 させ る作 用,す な わ ち免 疫 調 節 作 用 を有 す る こ とが知 られて い る43). 今 回 の 著 者 の 成 績 で は, INDOは 担 癌 初 期 以 外 の 時 に 延 命 を も た ら して お り,中 期 以 降 の 脾 の マ ク ロ フ ァー ジ よ りの プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン に 拮 抗 す る も の とい え よ う. 化 学 療 法 剤 と免 疫 療 法 剤 と の 併 用 に よ る 免 疫 化 学 療 法 の 効 果 に つ い て は 多 くの 報 告15,44∼46)が あ る.ま ず 免 疫 化 学 療 法 剤 の み の 効 果 に つ い て み る と, CYは そ の 投 与 日 を腫 瘍 移 植 後3日 目, 7日 目, 14日 目, 21日 目 の4回 に 分 け て 投 与 し て 比 較 した が,抗 癌 剤 は 移 植 後 早 期 に 投 与 す る 方 が 効 果 が 大 き い の は 論 を ま た な い が,そ れ 以 降 の 時 期 の 投 与 で の 効 果 に 大 差 な い の はCY投 与 が 抗 癌 剤 の み と し て で は な く,免 疫 学 的 に も 作 用 す る為 と思 わ れ る. 免 疫 賦 活 剤 と化 学 療 法 剤 と の 投 与 の タ イ ミン グ47)につ い て は種 々 の 薬 剤 につ いて 多 くの 検 討 が な さ れ て い る.一 般 的 に は化 学 療 法 剤 の 前 に 免 疫 賦 活 剤 を 投 与 す るの はcell cycleや 肝 臓 で の 酵 素 活 性 の 点 よ り良 くな い との 報 告 が 多 い47).今 回 の 実 験 結 果 で も, CYの 前 にOK-432を 投 与 した と き に はCY単 独 投 与 に 較 べ て 著 しい 短 命 とな っ て お り,橋 本 ら25)の成 績 と 同様 な結 果 に 終 わ っ て い る.化 学 療 法 剤 に 引 き続 い て の 免 疫 賦 活 剤 の 投 与 は,今 回 の 成 績 に も み る 如 く,化 学 療 法 剤 投 与 後1日 に お い て の 投 与 が 良 い 結 果 を もた ら し て い る.同 様 な 結 果 はOK-432の よ う な 免 療 増 強 剤 だ け で な く,レ バ ミゾ ー ル の よ う な 免 疫 調 整 剤 で も得 ら れ て い る.こ の 投 与 タ イ ミ ン グ47)が有 効 な メ カ ニ ズ ム と して,抗 癌 剤 が 癌 細 胞 に 作 用 し て,そ の 抗 原 性 を 明 確 に し た所 へ 免 疫 賦 活 剤 が 有 効 に 作 用 す る た め,抗 腫 瘍 効 果 が も た ら さ れ るの で あ ろ う とす る見 解 が あ る. 免 疫 化 学 療 法 と摘 脾 の 併 用 に よ る 抗 腫 瘍,延 命 効 果 に 関 し て の 報 告 は 少 な い. 今 回 の 結 果 で は 腫 瘍 移 植 後3日 目の 初 期 に 摘 脾 と免 疫 化 学 療 法 を併 用 した 場 合 に の み,摘 脾 に よ る 延 命 が み ら れ た.こ れ はCYとOK-432, INDOとOK-432相 方 で 同様 な 結 果 が 得 ら れ て お り,共 に 有 意 差 を示 し た.よ り進 行 し た 時 期 で は,免 疫 化 学 療 法 時 の 摘 脾 は む し ろ 短 命 を も た ら し た が,有 意 な もの で は な か っ た.担 癌 初 期 の 摘 脾 と免 疫 療 法 の 効 果 はBDF1マ ウ ス に 担 癌 摘 脾 とOK-432を 併 用 し た 報 告48)が あ る. こ れ らの 結 果 か ら統 合 す る と,摘 脾 の 抗 腫 瘍, 延 命 効 果 が 担 癌 初 期 に み ら れ る こ とは ほ ぼ 容 認 さ れ る よ う で あ る.進 行 癌 で の 摘 脾 の 延 命 効 果 が 必 ず し も一 般 的 で な い 理 由 は,担 癌 中 期 で は 脾 臓 が む し ろ 免 疫 化 学 療 法 の 場 と して 必 要 な 為 で あ ろ う.ま た 担 癌 後 期 に あ っ て は 担 癌 生 体 自 身 が 癌 に よ る侵 襲 の た め,ま た摘 脾 に よ る 手 術1138 由 井 治 郎 侵 襲 が 大 き く加 わ る た め,摘 脾 や 免 疫 化 学 療 法 の 効 果 が も は や 出 に く い の で あ ろ う. 臨 床 胃 癌 症 例 で 摘 脾 の 抗 腫 瘍,延 命 効 果 を追 求 す る の は む ず か しい.何 故 な ら,胃 癌 例 に お け る 摘 脾 の 目的 は 免 疫 化 学 的 な 考 え に 基 づ い て 行 わ れ て き た も の で は な く,胃 癌 の 漿 膜 侵 襲 が 脾 門 部 や 脾 動 脈 に 及 ん だ り,脾 門部 リ ンパ 節 へ の 癌 の 転 移 が 摘 脾 の 主 目 的 で あ っ た か らで あ る. そ こ で 摘 脾 の 是 非 を,免 疫 学 的 に検 討 す る た め に は 症 例 の 均 一 化 が 必 要 な こ と よ り,対 象 症 例 を上 中部 胃全 摘 例 と し た. Stage I, II例 で は 胃 癌 の 漿 膜 侵 襲 や リ ン パ 節 転 移 度 の 差 は な い.そ の 観 点 よ りみ て も,初 期 胃癌stage I, II例,特 に 後 者 で の 今 回 の 摘 脾 群 の 延 命 効 果 は真 に 摘 脾 の み の 効 果 を 示 して い る もの と い え よ う.初 期 の 胃 癌 例 で の 摘 脾 の 効 果 は 山岸 ら20),峠 ら6)によ っ て も報 告 さ れ て い るが,杉 町 ら28)吉野 ら27)の否 定 的 な成 績 も あ る.
Stage III, IV,胃 癌 例 に つ い て は,摘 脾 の 有 無 に よ る 胃 癌 の 漿 膜 侵 襲,所 属 リン パ 節 へ の 転 移 を 比 較 して み る と,摘 脾 群 の 方 が よ り漿 膜 侵 襲 が 強 く,脾 門 部,脾 動 脈 幹 リ ンパ 節 へ の 転 移 が 著 しか っ た の で,こ れ ら の 症 例 に お い て は 摘 脾 群 の 方 が 予 後 が 悪 い は ず で あ る.し か しstage IV 例 で の 予 後 は 摘 脾群 で よ り良 か っ た 事 実 は 摘 脾 自体 に よ る延 命 を 意 味 す る と 思 え た.同 様 な 結 果 は 峠 ら6)によ っ て も報 告 さ れ て い る.ヒ トの 胃 癌 例 で の 脾 臓 は 進 行 期 に か か わ ら ず,す べ て 免 疫 抑 制,短 命 に 働 く もの と考 え ら れ よ う.し か し杉 町 ら28),吉野 ら27)はこれ ら の症 例 に お いて も 摘 脾 の 無 益 な こ と を報 告 して い る.進 行 癌 症 例 に お け る 摘 脾 と免 疫 化 学 療 法 の 併 用 効 果 で は, 著 者 は レ バ ミ ゾー ル とマ イ トマ イ シ ンC,フ ト ラ フ ー ル を用 い て い るが,進 行 癌stage III例で は こ れ ら免 疫 化 学 療 法 が 有 効 な た め に は 脾 臓 の 温 存 が 必 要 で あ り,末 期 癌stage IV例 で は 逆 に 摘 脾 が 必 要 で あ っ た. Stage III例の 脾 臓 に は 免 疫 活 性 細 胞 が 充 満 して い る の で あ ろ う し, stage IV例 の 脾 臓 に は 免 疫 抑 制 細 胞 が 充 満 し て い る と考 え れ ば 説 明 が つ く. こ の よ うに 日常 摘 脾 の よ く行 わ れ る 胃癌 例 に つ い て,臨 床 例 で の 摘 脾 の 抗 腫 瘍,延 命 効 果 に 関 す る検 討 を行 っ た が, stage I, IIの 比 較 的 早 期 の 胃 癌 に つ い て は 動 物 実 験 と併 せ 考 え て,摘 脾 す る と免 疫 増 強,抗 腫 瘍,延 命 効 果 は 充 分 期 待 出 来 よ う.し か し,進 行 癌stage III, IVで は 癌 の 浸 潤,リ ン パ 節 転 移 の 問 題 が か ら ん で く る た め 問 題 の 解 決 は む ず か しい. 結 論 担 癌 マ ウ ス を用 い て, CYとINDOに よ る 摘 脾 効 果 の 可 能 性 と,化 学 療 法 と免 疫 療 法 の タ イ ミン グ,外 科 的 摘 脾 と免 疫 療 法 の併 用 に つ き検 討 し,併 せ て 胃癌 症 例 で の 摘 脾 お よ び 摘 脾 と免 疫 化 学 療 法 の 意 義 を検 討 し た. 1.担 癌 動 物 へ の 担 癌 各 時 期 へ のCY投 与 は, 担 癌3日 目の 初 期 の 投 与 で 延 命 を も た ら した. ま たINDO投 与 で は逆 に 担 癌3日 目投 与 のみ が 短 命 を もた ら し た. 2.抗 癌 剤CYと 免 疫 賦 活 剤OK-432と の 投 与 の タ イ ミン グ を み る と, OK-432をCYの 前 に 投 与 す る とむ し ろCY単 独 投 与 よ り も生 存 日 数 の 短 命 が もた ら さ れ, OK-432をCY投 与2 日後 よ り投 与 す る 場 合 最 も延 命 が み られ た. 3. CY投 与 を腫 瘍 移 植 後7日 目 と し, OK-432を そ の2日 後 よ り隔 日に 投 与 す る 免 疫 化 学 療 法 の も とで,摘 脾 日 を変 え て 腫 瘍 増 殖 曲 線 と生 存 日数 をみ た.腫 瘍 増 殖 曲 線 よ りみ る とsham-op. と比 較 して も摘 脾 の 抗 腫 瘍 効 果 は み られ な か っ た.生 存 日数 で の 検 討 で は,担 癌3日 目の 初 期 に 摘 脾 を 行 い そ の 後 に 免 疫 化 学 療 法 を行 う と延 命 が み られ た. CYの 変 わ りにINDOを 用 い た 検 討 結 果 も 同 様 で あ っ た.担 癌14日 目, 21日 目 の 摘 脾 と免 疫 化 学 療 法 の 併 用 は延 命 を も た ら さ な か っ た. 4. Stage I∼IV上 中 部 胃 癌 全 摘 例 へ の 摘 脾 の 効 果 を 生 存 率 よ り 比 較 検 討 し た. Stage I, stage II特 に 後 者 で は摘 脾 群 の 生 存 率 が非 摘 脾 群 の そ れ よ り著 し く高 か っ た. Stage III例で は 両 群 間 の 生 存 率 に 差 は な く, stage IV例 で は わ ず か に 摘 脾 群 の 生 存 率 が 高 か っ た.
Stage III例, stage IV例 に つ い て は 摘 脾 と免 疫 化 学 療 法 の 有 無 で の 生 存 率 に つ い て み た. Stage III例で は 脾 臓 を温 存 して 免 疫 療 法 を行 っ た 時 に
著 し く生 存率 が 上 昇 し, stage IV例 で は 摘 脾 を し た上 で 免 疫 化 学 療 法 を 行 っ た 時 に 生 存 率 が 高 か
薬 物学 的摘 脾 の可能 性,お よび摘 脾 と免疫 化 学療 法 の効果
1139
っ た. 稿 を終 え る にあ た り,御 指 導,御 校 閲賜 りま した 恩 師 折 田薫 三 教 授 に 深甚 な る感謝 の意 を表 します と ともに,御 協 力頂 き ま した半 田祐 彦先 生 及 び 教室 員 各 位 に感 謝 申 し上 げ ます. な お,本 稿 の要 旨の一 部 は,第43回 日本 癌 学 会 総 会,第25回 日本 消 化器 外 科 学 会総 会,第33回 日本 化 学療 法 学 会総 会,第12回 日本 臨床 免 疫学 会 総 会 に て 発 表 した. 文 献 1) 関 川 敬 義, C. H. Shatney,菅 原 克 彦:摘 脾 と感 染.臨 床 外 科(1983) 38, 195-202. 2) 折 田 薫 三:免 疫 と再 発.最 新 医 学(1987) 42, 2546-2551. 3) 折 田 薫 三:癌 免 疫 外 科 研 究 会 を 代 表 し て.癌 と 化 学 療 法(1989) 16 (4, Part-II), 912.4) Fujimoto S, Greene MI and Sehon AH: Regulation of the immune response to tumor antigens I.
Immuno-suppressor
cells in tumor-bearing
hosts. J Immunol (1976) 116, 791-799.
5) Fujimoto S, Greene MI and Sehon AH: Regulation of the immune response to tumor antigens II.
The nature of immunosuppressor
cells in tumor-bearing
hosts. J Immunol (1976) 116, 800-806.
6) Toge T, Hamamoto S, Itagaki E, Yajima K, Tanada M, Nakane H, Kohno H, Nakanishi K and
Hattori T: Concanavalin A-induced and spontaneous suppressor cell activities in peripheral blood
lymphocytes and spleen cells from gastric cancer patients.
Cancer (1983) 52, 1624-1631.
7) Toge T, Kameda A, Yamada H, Seto Y, Aratani K, Fujita T and Hattori T: Role of the spleen
on immunosuppression
in esophageal and gastric cancer. Jpn J Surg (1986) 16, 300-335.
8) 峠 哲 哉,柳 川 悦 朗,山 口圭之,黒 井 克 昌,沢 村 明広,服 部 孝 雄:胃 が ん 患 者脾 の 免 疫抑 制 へ の 関 与 と脾 摘 の 意義.日 本 消化 器 外 科会 雑 誌(1988) 21, 2478-2481.
9) Sampson D, Grotelueschen C and Kauffman HM: The human splenic suppressor cell. Transplanta tion (1975) 20, 362-367.
10) Sampson D, Kauffman HM, Grotelueschen C and Metzig J: Suppressor activity of the human spleen and thymus. Surgery (1976) 79, 393-397.
11) Hurbert C, Delespesse G and Govaerts A: Concanavalin A-activated suppressor cells in normal human peripheral blood lymphocytes. Clin Exp Immunol (1976) 26, 95-102.
12) Orita K, Konaga T, Kunisada K, Yumura M and Tanaka S: Effect of splenectomy in tumor bearing mice and gastric cancer patients. Jpn J Cancer Res (Gann) (1977) 68, 731-736.
13) Kanayama H, Hamazoe R, Osaki Y, Shimizu N, Maeta M, Koga S: Immunosuppressive factor from the spleen in gastric cancer patients. Cancer (1985) 56, 1963-1966.
14) Shibata Y, Tamura K and Ishida N: In vivo analysis of the suppressive effects of immunosuppres sive acidic protein, a type of ƒ¿1-acid glicoprotein, in connection with its high level in tumor-bearing mice. Cancer Res (1983) 43, 2889-2896.
15) 佐 治 董 豊,中 里 博 昭,小 池 明 彦,大 橋 靖 雄,種 村 廣 巳,加 藤 健 一,坂 本 純 一,手 良 向 聡:胃 癌 術 後 免 疫 療 法 に お け る摘 脾 の 功 罪 と術 前 血 清IAP値 の 意 義 に つ い て-中 部 地 区 胃癌PSK研 究 会 の 成 績 か ら-. Biotherapy(1992) 6, 175-182. 16) 木 場 文 男,秋 吉 毅,有 永 信 哉,白 坂 千 秋,竹 内 義 彦,辻 秀 男:胃 癌 患 者 脾 細 胞 のKiller活 性-進 行 例 に つ い て.日 本 消 化 器 外 科 会 雑 誌(1984) 17, 1088. 17) 折 田薫 三,合 地 明:胃 癌 に お け る 摘 脾 の 問 題 点.手 術(1987) 41, 675-681. 18) 岡 田 剛:摘 脾 の 腫 瘍 増 殖 と 細 胞 性 免 疫 に 及 ぼ す 影 響 に 関 す る実 験 的 研 究.岡 山 医 誌(1980) 92, 39-51.
1140 由 井 治 郎
methylcholanthrene-induced
fibrosarcomas.
Cancer Res (1980) 40, 2756-2761.
20) Yamagishi H, Pellis NR and Kahan BD: Effect of splenectomy upon tumor growth:
characteriza
tion of splenic tumor-enhancing
cell in vivo. Surgery (1980) 87, 655-661.
21) 白 石 守 男,神 代 龍 之 助,玉 田 隆 一 郎,狩 野 巌,井 上 文 夫,平 本 陽 一 郎,安 部 能 成,能 獄 隆 之,児 玉 好 児, 杉 町 圭 蔵,井 口 潔:摘 脾 の 担 癌 生 体 に 及 ぼ す 影 響 に 関 す る 実 験 的 研 究,脾 の 抗 腫 瘍 性 に 関 す る相 反 二 面 性 に つ い て.第82回 日本 外 科 学 会 総 会 記 事(1982) pp 424. 22) 池 田 正 英,清 水 法 男,貝 原 信 明,金 山 博 友:消 化 器 悪 性 腫 瘍 と脾 摘.外 科(1992) 54, 1524-1529. 23) 中 田 芳 孝,鍋 谷 欣 市,花 岡 建 夫,加 来 朝 王,小 林 肇,山 田 輝 司,浜 窪 悟,小 井 土 昭 二 郎,黒 田 豪:脾 摘 が 胃 癌 手 術 後 の 細 胞 性 免 疫 能 に 与 え る影 響.杏 林 医 学 会 雑 誌(1993) 24, 223-232. 24) 鳩 嵜 明 一,三 輪 恕 昭,橋 本 修,守 山 稔,岡 哲 秀,中 村 憲 治,守 屋 直 人,折 田 薫 三:腫 瘍 の 外 科 的 切 除 と そ の 補 助 療 法-C. parvum, OK-432の 効 果 と 摘 脾 の 併 用 効 果 に つ い て.第82回 日 本 外 科 学 会 総 会 記 事 (1982) pp 362. 25) 橋 本 雅 明:エ ー ル リ ッ ヒ の 担 癌 マ ウ ス の 延 命 に 及 ぼ すBCG及 び 摘 脾 の 効 果.岡 山 医 誌(1979) 91, 567-576. 26) 佐 治 董 豊,横 山 幸 夫,山 本 悟,竹 腰 知 治,国 枝 篤 郎,坂 田 一 記:ラ ッ ト実 験 腫 瘍(MRMT-1)に お け る 担 癌 脾 摘 時 の 各 種 免 疫 賦 活 剤 の 効 果.日 本 癌 治 療 学 会 雑 誌(1982) 17, 1168-1169. 27) 吉 野 肇 一,春 山 克 郎,中 村 修 三,松 本 純 夫,山 田 好 則,磯 部 潔,久 保 田 哲 郎,熊 井 浩 一 郎,石 引 久 弥,阿 部 令 彦:生 存 率 か らみ た 脾 摘 の 意 義-胃 癌 手 術 に お け る 脾 摘 の 意 義 と 問 題 点-.日 本 消 化 器 外 科 会 雑 誌 (1979) 12, 944-949. 28) 杉 町 圭 蔵,児 玉 好 史,岡 村 健,白 石 守 男,桑 野 博 行,井 口 潔:胃 全 摘 に お け る 脾 摘-予 防 的 脾 摘 批 判 の 立 場 か ら-.手 術(1981) 36, 337-343. 29) 玉 田 隆 一 郎,杉 町 圭 蔵,岡 村 健,平 本 陽 一 郎,能 塚 隆 之,是 永 大 輔,井 口 潔:胃 癌 に 対 す る 胃 全 摘 に お け る 脾 合 併 切 除 の 適 応 と意 義.日 本 外 科 会 雑 誌(1985) 86, 1124-1127. 30) 佐 藤 裕 俊,佐 藤 博,磯 野 可 一,小 池 良 夫,小 野 田 昌 一,石 川 達 雄,塚 原 則 幸,小 出 義 雄:進 行 胃 癌 に お け る 膵 脾 合 併 切 除 の 意 義.日 本 消 化 器 外 科 会 雑 誌(1979) 12, 989-992. 31) 高 橋 誠:胃 癌 手 術 に お け る 脾 合 併 切 除 の 細 胞 性 免 疫 能 へ 及 ぼ す 影 響.癌 の 臨 床(1979) 25, 1059-1065. 32) 渡 部 忠 信,佐 久 間 晃:上 部 胃 癌 の 壁 内 進 展 お よ び リ ンパ 節 転 移 よ りみ た 手 術 術 式 選 択 に 関 す る 臨 床 病 理 的 研 究.日 本 外 科 会 雑 誌(1978) 78, 395-407. 33) 大 橋 一 郎,高 木 国 夫,太 田 博 俊,神 谷 順 一,中 越 享,梶 谷 鐶:進 行 胃 癌 に お け る 膵 脾 合 併 切 除 の 意 義-と くに リ ン パ 節 転 移 に つ い て-.日 本 消 化 器 外 科 会 雑 誌(1979) 12, 993-999. 34) 折 田 薫 三,田 中 紀 章:腫 瘍 に 対 す る免 疫 監 視 機 構 の 展 望;解 説 臨 床 免 疫 学 広 瀬 俊 一 編,科 学 評 論 社,東 京 (1987) pp 321. 35) 湯 村 正 仁,林 茂 夫,岡 田 剛,山 元 勇,福 田範 三,三 輪 恕 昭,万 波徹 也,小 長 英 二,国 米 欽 明,折 田薫 三,田 中早 苗:癌 免 疫 療 法(2)脾 合 併 切 除 を併 用 した癌 免 疫 療 法 の可 能性 について.日 本 外 科会 雑 誌(1975) 76, 1076-1078. 36) 新 井 徹: Indomethacinの 非特 異的 細 胞 性 免 疫 能 に及 ぼ す 影 響 に つ い て-各 種 癌 患 者 に お け る検 討-. 日本 大 学 医学 会 雑 誌(1987) 46, 581-588. 37) 冬 廣雄 一:胃 癌 患 者 に おけ る術 前 術後 の細 胞 性 免疫 能 の変 動 と脾 摘 の影 響.日 本癌 治療 学 会 雑 誌(1984) 19, 19-31. 38) 秀 島 輝,神 代 龍 之助,浦 池 寿,土 器 辰雄,奥 研 二,魚 返 英 寛,犬 塚 貞光:末 梢 血 リンパ 球 サ ブセ ッ ト の 変動 か らみ た 胃癌 手術 に お け る脾 臓 合併 切 除 の生 体 免 疫 能 に 与 え る影 響.癌 と化 学療 法(1987) 14, 1268 -1273 . 39) 渡 辺 章:脾 摘 お よび 脾 摘 後 自家 移 植 マ ウ ス に お け る細 胞 性 免 疫 反 応 に 関 す る検 討.日 本 医 科 大 学 雑 誌
薬 物学 的摘 脾 の可 能性,お よび摘 脾 と免 疫化 学療 法 の効 果
1141
(1985) 52, 306-314.
40) 細 川 真 澄 男:免 疫 系 に 作 用 す る 癌 化 学 療 法 剤.免 疫 薬 理(1984) 2, 153-155.
41) 加 藤 幸 太 郎,室 田 誠 逸:生 体 防 御 の 機 能 発 現 と プ ロ ス タ グ ラ ン デ ィ ン.生 体 防 御(1985) 2, 81-97. 42) 大 内 和 雄: Tumor promoterと ア ラ キ ドン 酸 代 謝.生 体 防 御(1988) 5, 49-57.
43) Goodwin JS and Ceuppens J: Regulation of the immune response by prostaglandins. J Clin Immunol (1983) 3, 295-315. 44) 塚 越 茂:進 行 結 腸 癌 に 対 す る5-fluorouracilとlevamisoleと の 併 用 療 法.消 化 器 癌(1992) 2, 389-393. 45) 中 里 博 昭,坂 本 純 一:比 較 対 照 誠 験 に よ るBRM評 価 方 法 の 意 義-NCIに よ る レ バ ミ ゾ ー ル と5FUの 大 腸 癌 に 対 す る 臨 床 試 験 か ら-. Biotherapy (1990) 4, 1364-1367. 46) 折 田 薫 三:胃 ・十 二 指 腸 の 外 科IV胃 癌-化 学 療 法,免 疫 療 法,放 射 線 療 法;新 外 科 学 大 系22D,出 月 康 夫, 川 島 康 生,杉 町 圭 蔵,高 木 弘,戸 部 隆 吉,堀 原 一,武 藤 輝 一,森 岡 恭 彦 編,中 山 書 店,東 京(1987) pp 183-248. 47) 折 田 薫 三:胃 ・十 二 指 腸 の 外 科IV胃 癌-化 学 療 法,免 疫 療 法,放 射 線 療 法;新 外 科 学 大 系22D,出 月 康 夫, 川 島 康 生,杉 町 圭 蔵,高 木 弘,戸 部 隆 吉,堀 原 一,武 藤 輝 一,森 岡 恭 彦 編,中 山 書 店,東 京(1987) pp 242. 48) 鳩 嵜 明 一:主 腫 瘍 切 除 に 伴 う転 移 巣 増 殖 防 止 の た め の 補 助 療 法 に 関 す る実 験 的 研 究-免 疫 賦 活 剤OK-432 の 術 前 腫 瘍 内 投 与 お よ び 摘 脾 の 併 用 効 果-.岡 山 医 誌(1982) 94, 1009-1022.
1142 由 井 治 郎
