（最終講義）呼吸不全－30年の歩み

(1)

総説 ( 東女医大誌第時第5号

i

頁 166~176 平成

7

2

年1

0

月j

最終講義

呼吸不全一

0

3 年の歩み

東京女子医科大学東医療センタ一日暮里クリニック総合診療部東京女子医科大学附属青山病院睡眠総合診療センター

山口佳喜博

( 受理平成

7

2

年

7

月

1

3

日) F i n a l Lecture R e s p i r a t o r

y :eruliaF Advancements Over Years 03 Kazuhiro Y AMAGUCHI C o m p r e h e n s i v e and lanretnI enicideM i， roppiN cinilC ， Tokyo Women's lacideM ytisrevinU lacideM retneC tsaE C o m p r e h e n s i v

e lacdieM retneC Sfopeel sredrosiD ， Aoyama atipsoH ，l Tokyo Women's lacideM ytisrevinU

R e s p i r a t o r y eruliaf )FR( si one fo eht most antrotimp scipot ni eht dleif fo pulmonary .enicdiem isTh si b e c a u s e gnitceles eht etairporpap tnmetaert rof RF islaitnesse rof yleensivpehrcom managing stneitap htiw a v a r i e t

y rfoyrotaripse .sesaesid RF is 1 aylclaciss dedivid otni two :seirogetac cinorhc RF and etuca RF. The most t y p i c a l esaesid ot ceduin cinorhc RF isdetaicossa-gnkioms-lautibah icnorhc evitcurtsbo pulmonary esaesid ( C O P D ) . On teh erhto hand ， eht lapicnirp esaesid otticile etuca RF is etcua gunl yrujni )ILA( ， ni1 udcing teuca r e s p i r a t o r

y ssertsid syndrome (ARDS) ， which sidezrietacrach by teh eutca noissregorp lfo gun yrujni upon e n c o u n t e r i n

g ralucitrap .stlusni eviatusaC sceanstubs taht ecduin ALI/ ARDS era yllacidar tnereffid from esoht t h a t eucndi cinorhc F.R yeltnqunesoC ， ehtlacigoloisyhpohtap stecpsa fo ache RF dreffi yltcnitsid taciteneg ， m o l e c u l a r ， rand/o ralullec .slevel nInoitidda ot eshet two seypt RFfo ， eht rhouta soesporp taht tnettimretni h y p o x i

a evoked by rdtepeae ciepna seodsipe ngridu peels peels( apnea syndrome )AS(S ) sdlouh be cdreeidson a s teh driht ypet RF ， fo .e.i tne， titmretni RF. tnI eh tenserp eviewr ， eht orthau ylevisnetxe sessucsid eht 1 ic-in c a l l y tnairpmo ，t edlvnsou seussi gmaininer ni eht ereht esypt fo :RF )1(noitadicule fo ehtlacigoloisyhpohtap a s p e c t

s sfodetaicsosa-gnikom COPD gtacitene and ralueclom slevel )， 2( lsaopopr a novefo ，lralcueolm gnitegrat method elbaliava rof gnitaert AL I/ ARDS )， 3( development fo a nlevo method gniwlola noitamitse tfo eh rapa 四 s y m p a t h e t i c evnre ytivitca and stiytilibats nistneitap with revese sanepa ngridu .peels Key W o:sdr yrotaripser eruliaf ， COPD ， ALI/ ARDS ， SAS

はじめに臨床医学にあつて“不全"と呼ばれる状態は不全"¥，“肝不全"¥，“腎不全"など各臓器に存在するが，必ずしも共通の基盤をもって定義されている訳ではない.それらの中で“呼吸不全"は，非結核性呼吸器疾患(慢性閉塞性肺疾患 (iconhrc etivrucstbo pulmonary eassedi : COPD) ，肺線維症など)が主流を占め，それらに対する病態生理の研究が盛んになった

0

4

9

1

年代以降に体系化された呼吸不全は急性と慢性に分類されるが慢性呼吸不全と急性肺損傷 (tecua lung ryjuni : AL I)，急性呼吸促迫症候群 ( a c u t e yroatpirser ssetrsid syndrome : ARDS)

を

図:山口佳喜博干1

1

6

0

0 -

7

0

東京都港区北青山

3

1 -

7 -

2

プラセオ青山ピル内東京女子医科大学附属青山病院睡眠総合診療センター E -m a i l : pj.en.nco.suiris@cugamay n b

(2)

Basic

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and

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conditions

of COPD

1 )erusopxE notsuoixo p aseはlci grosesa ' s m o k i n g ( 3 ) Systemic features(Comorbidities) ' o c c u p a t i o n a l serusopxe . tuo d o o r dnaroodni p o l l u t a n t s 2 ) nguL htworg eruliaf 3 )ipseR 悶yrotnoitcefni ( c h i l d h o o d ) 4 )/ytrevoP p o o r noitirtun 5 )gnigA dna redneg 6 )pecsuS t i b i l i t y otsuoixon s u b s t a n c e s ( 4 ) Overlap Syndromes "Asthma-COPO palervo (ACOS) " C h r o n i c pulmonary emphysema and sisorbif PEF)(C " L u n g rsceanc 圃epleS apnea syndrome (SAS)

I

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COPD

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airways

" C a r d i o v a s c u l a r eseasdi " O i a b e t e s " siroopoteOs s " A n x i e t y and niossrepde " S k e l e t a l muscle d y s f u n c t i o n " C a c h e x i a " icocytNorm anemia Progression ni lung t i s s u e destruction

i

• Peripheral

airways

• Lung

parenchyma

)2( Local 陶Pulmonary resfeatu noisenterphy (Complications)

• Pulmonary

vasculature

₎₁₍ _Exacerbati sistaci" ehcnorB

" Pneumothorax F i g . 1 Bcias scitsiretcarahc and detaler snoitidnoc cfocinorh evitcurstbo pulmonary -sid e a s e C h r o n i c evitcurtsbo pulmonary esaesid (COPD) sidezirectarahc by pevissergor -， sisrep t e n t wolfria .noitatimil tIsidetaicossa hwti an enhanced cinorch yraotammlfni enspoesr t o suiooxn selcitrap rod/na essga ， ni which eht most tnrtapomi latnmenorivne rotcaf si h a b i t u a l g.inokms nInoitidda ot suoixon senctabssu ， ungl growth mtnearipmi gindur g e s t a t i o n and odohldich ， eerves yrotaripser noitcefni grindu dohodilhc noiti， rtun-lam ， and p o v e r t y era tantropmi latmneonrivne srotcaf taht may eucndi nglu eussit yrujni ni-ria ways ， parenchyma ， and eruatlucsav ， gniadel otevitcurtsbo yrotalitnev impediment and h e n c e a greater alnuan enilced fo FEV .1 Furthermore cis， nirtni srotcaf hcus sa ingag ， g e n d e r ， and ytilibitpecsus ot suiooxn senctabsus edmineret(d ta a gcitene )level ifymod t h

e pdnemtoleve and nosisreogrp fo COPD. There era ruof major snoitidnoc detaler ot COPD: )1(;snoitabrecaxe )2(snoitacilpmoc produced by llaco noissegrorp COPD fo ni eht l

u n

g ;eussit )3(sietidirbomoc cimetsys( )serutaef deticile by hnoitalfnirepy ， abnormal asg exchange ， and edsearnci strodaiem nignitalucric ;doolb and )4( ginpaprlveo syndromes s

u c

h sa asthma-COPD plareov syndrome ， combined pulmonary sisorbif and emphysema syndrome ， glun srecnac ， and peels apnea e.syndrom

中心とする急性呼吸不全とは質的に異なる病態であり，同じレベルで論ずるべき内容ではない.さらに，筆者は睡眠時無呼吸症候群 eep(sl apnea syn-drome:

SAS)

に伴う夜間の間駄的ガス交換異常も呼吸不全の一環として取り扱わなければならないことを提唱してきた(間歌的呼吸不全) .本稿では，慢性呼吸不全として

COPD

，急性呼吸不全として

ALI/

ARDS

，開局欠的呼吸不全として

SAS

をとり上げ，筆者らのグループがこの

3

0

年の聞に明らかにした重要な知見に焦点を絞り記述するものとする. 1.慢性呼吸不全の分子生物学一喫煙関連

COPD

を中，むに慢性呼吸不全は種々の肺疾患によって惹起されるが，本項では喫煙関連

COPD

をとり上げる.

COPD

は組織傷害性物質の慢性吸入曝露に起因する肺組織全体(気道，気腔，微小循環)の進行性炎症であり，臨床的には閉塞性換気障害の程度をもって重症度を定義する

.

g

i

F

(

.

)

1 COPD

の病態にあって最も興味深い事項は習慣的喫煙(環境/外的因子)に対する肺の組織傷害性反応が人種あるいは個人によって有意に異なることである.世界

2

9

ヵ国における

COPD

の発症頻度(全人口に対する比率)は平均が

6 .

7 %

(3)

-167-(

A

)

8 (

F i g . 2 Dtnereffi ytilibitpecsus ot smoking ( A ) : A 66 -reay dlo- man htiw gnoa l-efil etteragic nopitmnusoc 4fosraey-kcap-0 ， ni whom no s i g n i f i c a n t hplmyacnera noitcurtsed s)aemyhpme( was .deifitnedi :)B( A dlo-raey-96 man w i t h gna ol-efil etteragic noitpumsnoc fo 04sraey-ckap . shiT tneitap showed usuocpisonc p a r e n c h y m a l noitcurtsed ， neev ghthou thob ega and etteragic noitumpsnoc were ylraen t h e same satcejbus .)A( であるのに対し北米では5 %，欧州 17 ヵ国の平均は7 %，東南アジアでは 10 %と無視できないバラツキを認める)1 本邦の COPD 発症頻度は

5.

1

%と北米諸国と同様の値が報告されている2) 以上のように COPD 発症頻度には人種差が存在する.さらに，同一人種であっても COPD 発症において個人差が存在することが証明されている.

2 i

g

.

F

にほぼ同年齢，同等の生涯喫煙量を有する

2

名の習慣的喫煙者の CT 画像を示したが，肺野気腫病変は症例 B)( で著明であるのに対し症例

)

A

(

ではほとんど認めない. 過去の疫学データでは習慣的喫煙者の 20~30 %にしか臨床的に問題となる COPD が発症しないと報告されている3) COPD 発症ならびに進展に対する習慣的喫煙の影響を考える時，

2

つの内的因子の関与を考慮しなければならない; ①喫煙量自体に個体差が存在しないかどうか(喫煙量を規定する内的因子) ，②タバコ煙に対する反応性に個体差が存在しないかどうか(喫煙関連疾患感受性を規定する内的因子) .①のテーマを解析するにあたり，筆者らはタバコ依存(ニコチン依存)を規定する因子の一つであるニコチン代謝酵素 (CYP2A6) の遺伝子変異に注目した.ニコチン依存の形成には，中脳辺縁の脳内報酬系に存在するニコチン性アセチルコリン受容体(ニコチン受容体)ならびにニコチン代謝酵素が重要な役割を果たす4)5) 中枢神経性ニコチン受容体は喫煙習慣のすべてに関与するのに対しニコチン代謝酵素は主として喫煙量を規定する因子として作用する6) 生体内に存在するニコチンの

0

8

%はチトクローム

P

制に所属するCYP2A6 によって代謝される. CYP2A6 はニトロソアミンを活性化し喫煙関連肺癌の発生にも関与する7)8) CYP2A6 の発現は第19 染色体長腕 ( 1 9 q 1 3 . 2 ) に位置する CYP2A6 遺伝子によって規定されるが，この遺伝子には人種特異性を示す種々の多型が存在する9)叶筆者らの解析によると， CYP2A6 の遺伝子多型には，変異を認めない*1型 (野生型)， exon 3の160T /A 変異(塩基:チミン→ アデニン置換，アミノ酸:ロイシン→ヒスチジン置換)を有する *2 型変異， exon 3， 6， 8がCYP2A7 の各成分と置換されたな型変異， CYP2A6 遺伝子全体が消失した欠損型変異 led( 変異)が存在することが判明した(Table

)

1

6). 2* ， *3， lde 変異はCYP2A6 のニコチン代謝機能を著明に障害しこれらの変異を有する人では喫煙後の血中ニコチン濃度の低下が

(4)

緩徐であり，喫煙量が少なく維持される

.

g

i

F

(

.

)

3

興味深いことに， CYP2A6 の遺伝子変異には人種差が存在し白人ではワ型変異が中心であるのに対し日本人では

l

e

d

変異が中心であることが証明された6)凡さらに，白人のCYP2A6 遺伝子変異保有率が3. 8 %であったのに対し日本人のそれは 18.7 %と白人の約

5

倍の値を示した

e

b

l

T

a

(

.

)

1

以上の結果は，本邦におけるCOPD 発症率が世界平均を下回る理由として，日本人には喫煙量を少なく維持する CYP2A6 の遺伝子変異を有する人の割合が多いことが関与する可能性を示唆する. 次に，②のテーマである COPD 発症に関与する喫煙関連疾患感受性を規定する内的因子について考察する. 同じ喫煙量を有する人でも臨床的に問題となるCOPD を発症する人とそうでない人が存在する Taelb 1 lelA le frequency fo CYP2A6 -polymor phisms ni White and J apanese persons

* 1 2* 3* leD ( W i l d ) )tnairaV( )tnairaV( )tnairaV( W h i t e 69 .2 0.3 0 0.8 J a p a n e s e 2 .8l 0 0.2 6.71 * 1 : No niottaum ni CYP2A6 ;eneg :2* 160T /A notitaum ni e x o n ;3:3* tenmeaclspid fo xone 3， 6， dan 8 by tesoh fo CYP2A ;7:leD notiatum hitw who el nege .noiteled gntiouQ( f r o m .fer 6 adn )31 (pack-years) 1 0 0

~

)A( 8 0 * * 1: 0.O<p VS. dliw nda reteh

。

*: 50.O<p VS. dliw 6 0 40 20

。

W i l d teroHe Homo ( 叶 l叶吋Ide )l del/(de )l という事実は，タバコ煙によって惹起される肺組織 (気道，気腔，微小循環)炎症の程度に個人差が存在することを意味する.筆者らはタバコ煙の組織傷害性を規定する内的因子として肺内に存在する蛋白分解酵素の遺伝子変異に注目した数多くの蛋白分解酵素の遺伝子変異と COPD 病態との関連を検討した結果，第20 染色体長腕 ()3-12q102 に存在するメタロプロテアーゼ-9 (MMP-9) 遺伝子のPromotor 領域における，1- 652C /T 変異(塩基:シトシン→チミン置換)が COPD の発症・進展と有意に関連することを見出した

.

g

i

F

(

)

4

川この変異は，日本人の 3 2 %に認められ喫煙者の 20~30 %にしか COPD が発症しないという疫学データと矛盾しない結果であった. これらの人ではMMP-9 の蛋白発現ならびに蛋自分解機能が充進しており喫煙量が同じでも肺組織傷害がより促進される . MMP-9 以外にも MMP-12 などの蛋白分解酵素数多くの組織傷害性サイトカイン (TNFA ，TGFB1 ， LR-1I など)，蛋白分解酵素に対する阻害物質 (SERPINA1 など) ，抗酸化物質 (mEPHX ，l GSTM ，l GSTP1 など)の遺伝子変異と COPD 病態が関連することが示唆されており，喫煙関連COPD の発症/進展は

r

i

a

l"な内的因子によって規定されるものと考えられる. 2010 年以降，上述したプロテアーゼ/抗プロテアーゼ，酸化物質/抗酸化物質の不均衡と直接的な関、 ‘ . ，， V J a ) A U R M ，，，， t 、

s

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L K

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n v ，， . . _、 2 . 0 1 . 0

。

W i l d roHete Homo ( 叶 / 叶吋 Ide )l e/del(d )l F i g

. 3 Importance fo ctineeg polymorphism fo CYP2A6 rof gniintmreed etteragic con

-sumpt lOn

* 1: Wi ld type fo CYP2A6 ， e.i .， no m.ontitau Del : de lnoite tnioatum fo CYP2A6. :)A( -efil l

o n

g ettergaic consumption .)sraey-kcap( )B( : iad ly cetetragi consumption scka(p /.)yad The citeetrga consumpt ion ni sjbu stec hvinga ‘der mutat noi was much lower than thta i

n sub jstec wiutoth any inoutatm dliw( .)epyt Values were detneserp sa means t:: SD. ( Q u o t i n g from er.f)6 ハ吋 d ハhU

(5)

げ，筆者らが長年研究してきた分子標的治療の可能性について述べる. グラム陰性梓菌敗血症に起因する AL1/ARDS はエンドトキシン(li cedirahcaspylopo : LPS) への急性暴露によって発現する. LPS は細胞内に存在する種々なるキナーゼを活性化しその情報はキナーゼの末梢に位置する炎症性転写因子 (NF 幽，31K AP-，l ATF-2 など)に伝達される.活性化された炎症性転写因子は核内に移行し炎症を誘発する種々なる遺伝子を活性化する.その結果として，炎症性サイトカイン，蛋自分解酵素，活性酸素，接着分子など炎症を促進する諸物質の発現が充進する. LPS に起因した ALIIARDS における細胞内シグナル伝達の特色は，伝達の途中で多くのシグナルが転写因子 NF- K13に集約されることである .giF( .)5 この事実は， NF- K13が LPS 関連 AL1/ARDS の全炎症過程において“扇の要(共通路)"として作用することを意味している.それ故，筆者らは NF- K13を分子標的として，その核内移行を抑制する方法について検討した)22 通常の状態では， NF 四1占は細胞質内で 1K31

α

-と結合して存在するため核膜を通過できず過剰な転写活性を発現しない.しかしながら， LPS 暴露によって 11 占-

α

がリン酸化/分解されると NF- K13は核膜を自由に通過し核内に入る.核内に移行した NF- Kは31 目的遺伝子のK13サイトに結合し転写活性を充進させる.その結果として，炎症関連諸物質が過剰に発現し肺組織は重篤な損傷を受ける.筆者らは， LPS 刺激下で、 1K31

α

-

の分解を抑制する方法を検索した)22 多数の薬物，細胞環境を検討したが，細胞毒性が少なく臨床的に適応可能であった方法は，薬物の中には存在せず，唯一，細胞環境を高 CO 2状態 (r-ypeh c a p n i c )niotindoc に維持することであった. Normo-c a p n i a 環境下では LPS に暴露された血管内皮細胞内で 11 占ーαは急速にリン酸化され NF- Kの13 DNA 結合が著明に充進した (.giF .)6 一方， hypercapnia 環境下では 11 仁α-B のリン酸化が抑制され NF-1 仁B と DNA 結合も有意に抑制された.この結果として， hypercapnia 環境下で、は NF- K13に依存する種々の炎症性物質の合成が抑制された (TNF-α ，1IsL- ， 6-L1 ， 1 L

-8 ，活性酸素， 1CAM- ，l VCAM- ，l PECAM- ，l Enit同celes など) .さらに，小動物を用いた生体実験において， hypercapnia 環境は LPS 暴露による AL1/ ARDS の発症を組織学的に抑制した (.giF .)7 以上の結果より，最も治療困難な LPS 惹起性 ALIIARDS に対して hypercapnia 環境が NF- K31 -DNA 結合の抑 * : 05O.p< .sv dliw 10 4 8 6 2 ω@ 』 0 0 ω 4 4 」 M u t a t i o n ( C / T + T)/T F i g . 4 tceffE fociteneg msihorpymplo fo MMP-9 no p a r e n c h y m a l noitcurtsed Low noitaunetta aera :)AAL( eht tnetxe pfo-yhcnera m a l noitcurtsed detamitse CT ino .segam -，12C/65 T mnoitaut ni eht rotmoorp noiger fo MMP-9 ne 聞 h a n c e d detaicossa-gnikoms yrotmamalfni esnopser ， l e a d i n g ot inadesaercn noitamrof foeht wlo -unetta a t i o n .aera seulaV era detnseerp sa means t:SD. ( Q u o t i n g mofr .fer )41 W i l d ( C / C )

o

係を有さない COPD 疾患感受性規定遺伝子座が網羅的遺伝子解析法 (genome-wide niotaciossa study :

GW

AS) を用いて同定された日)-ゆそれ故，この分野における今後の焦点は，現在までに明らかにされた種々の COPD 疾患感受性規定因子が COPD の発症，病態の進展に対してどのような有機的連関を有するかを検証していくことである.

2 .

急性呼吸不全の分子生物学一分子標的治療の

試み

AL1/ARDS を中心とする急性呼吸不全は慢性呼吸不全とは質的に異なる分子生物学的病態を呈する. AL1/ARDS 発症時における細胞内炎症性シグナルの動態に関しては筆者らを含め多くの研究者によって検討がなされてきた (.giF

.

)

5

AL1/ ARDS を惹起する原因は直接侵襲と間接侵襲に分別される. 胃液の誤飲，重症肺炎(細菌，ウイルスなど) ，脂肪塞栓，高濃度酸素暴露，虚血/再潅流，肺挫傷，切迫溺死などは直接侵襲として作用する.一方，敗血症 (グラム陰性梓菌などに胸部以外の外傷，過剰輸液，心-肺バイパス術，急性降炎薬物中毒などは間接侵襲として作用する)20 これらの原因の中でグラム陰性梓菌敗血症に起因する AL1/ARDS はステロイド抵抗性であり，現在においても有効な治療法が確立されていない21)それ故，本稿では，治療抵抗性のグラム陰性梓菌敗血症に伴う AL1/ARDS をとり上ハ U ウ d

(6)

F i g . 5 Slangi noticudsnatr ni a clle upon eruxspoe oetdirahcacsylopopil Among a vyteiar fosuoirujni secntabssu edirahcc， asylopopil )SPL( si eht most ttanorimp i n laa cinilc gnittes ， satsiticile reeves nul g iyrujn taht siylhgih tnatsiser otdiorets eslup t h e r a p y . ngwiloolF LPS uersopxe ， numerous sseanik era detavitca ni due rerdo ， gnidael t

o ehtnoitavitca vfo ar isounoitpircsnart srotcaf gniudlcni NF-KB ， AP- ，l ATF-2 ， and TCF /

Ell-k ， lla which fo promote ryomatflamin sesonpser ni eht lec.lAmong eseht noitpircsnart

f a c t o r s ， NF-KB siylralucitrap ttnapromi ni decudnPLiS- etuca glun yrujni /etuca -aripser t o r

y ssertsid syndrome ILA( / ARDS) ， sa eht NFK-B-mdetadie pathway setuibrtnoc ot eht

g e n e r a t i o n fo a slaitnatsbu number ifosuoirujn secnatbsus such psayrotammlanfi-or oytc -k i n e s e， vitcaer oxygen seiceps ， onsiedha selcuelom ， and .sesaetorp tnI eh mplascyto ， NFKB -e x i s t

s ni a form combined thwi α-BKI ， which stibihni NF-KB noitacolsnart otni eht .suelcun However det， aivtca-SPL IKKαphosphorylates and decomposes α-BKI gni， tluser nieerf NF-KB in eht .maslpotyc The eerf NFBK- moves from eht smoplacyt ot eht suleucn and bonds

t o KB setis nisuoirav .esneg orerefehT ， eht gnilangis pathway fo IKB-NF-KB nca ceb-disno e r e d sa a latovip tniop fo eht eritne noitamamlfni sscerop ginrud decudni-SPL ALI / ARDS ， s u g g e s t i n

g taht IKB and / NF-KB ro nac tca sa eht ralucelom tegrat when gnitiolpxe -areht p

e u t i

c methods tsniaga ddecunSi-PL ALI / ARDS.

制を介して分子標的治療になることが示唆された. Hypercapnia 環境の生体に及ぼす影響については数多くの研究がなされ，心血管傷害，低酸素性脳傷害，虚血/再潅流肺傷害，人工呼吸器関連肺傷害，低酸素性血管内皮傷害に対して保護的作用を有することが報告されている却~ザ今後， hypercapnia 環境の治療的有効性が種々の臓器レベルでさらに検証されることを熱望するものである. hypoxia:

1

旧H) が発生し慢性呼吸不全とは異なる病態を呈する却掛抑)口3羽叫0

3 .

間歌的呼吸不全

-SAS

と副交感神経活動無呼吸を伴わない通常の慢性呼吸不全では持続的低酸素 (sustained hypoxia : SH) が病態の本質を形成する.一方，

SAS

では睡眠中に繰り返される無呼吸/低呼吸によって間歌的低酸素(i ntermi entt t

素誘導因子 (hypoxia i凶ndu山1児lebic f白acto ぽαal-r: HIF-laα)

を分解する酵素活性が抑制され， HIF-lα は細胞核内

に移動する31) その結果， HIF-lα は種々の遺伝子上

に存在する HRE (hypoxia response element) と結

合し，ヘモグロビン増加，血管新生，血管拡張，糖代謝の充進をもたらす斗これらは生体の低酸素適応反応と考えられ，臓器保護的に作用する.一方， IH の場合，睡眠中に繰り返される無呼吸によって虚血/再潅流と同様の病態が発現し過剰の活性酸素 ( r e a c t i v

e oxygen species : ROS) が産生される29)30)

ROS は種々のキナーゼを活性化し最終的にIKB を

(7)

-h

，

B ・α IKB-s Normocapnia

c J

。

O' " "，.);'1 Hypercapnia £

vJ

。。。

。

O' " "' );'1 NF-KB 圃DNA biding リン酸化し，

I

と3lr

NF-

rl3の結合を阻害する.その結果，

NF-

rl3は核内に移動し種々の炎症性物質の発現が促進される.すなわち，

IH

は急性呼吸不全の一種である虚血/再潅流に起因する

ALIIARDS

と質的に同様の(しかし量的に異なる)細胞内シグナル動態を示すものと考えられる.

IH

における

NF-

3lr 関連炎症性サイトカインの過剰発現は臨床例においても検証されている捌 LPS ・ ( + ) ( ・ ( + ) F i g . 6 Estceff fo ainpacrepyh on l-ediarhccasylooppi e l i c i t i n

g nolitaguernwod fo IKB and NF-KB-DNA b i n d i n g ytivitca

IKB noissrepxe and NF-KB-DNA gnidinb ytivitca were measured ngsiu human lacilibmu inev -doen t h e l i a

l sllec under normocapnic %5( C0 2 ni)ria and h y p e r c a p n i c 10%( C02 ni)ria.snoitidnoc CT:L -noc t r o l measurements utthowi edirahccasylopopil )PSL( a d m i n i s t r a t i o n . 5.0 h， 1 h， 2 h， and 3 h ietacidn eht measurements rtaevictepse semit retfa LPS n-admi i s t r a t i o n . nI iosnarpmoc htiw normocapnic -idnoc t i o n s ， apnicperchy snoitidnoc yltnacifingis detibihni

IKB-αdownregulation and ， yltuneqesbus ， reduced

NF-KB-DNA ginndbi ytivitca ni human lacilibmu v e i n lailehtodne sllec upon ersupoxe Lot .SP ginotQu( from .fer )22

SAS

を基礎とした間易駄欠的呼吸不全のもう一つの特徴は，著明な自律神経機能の異常である.自律神経異常は，治療抵抗性高血圧，心不全，心筋梗塞，脳卒中などの心血管病変に対する危険因子として作用する却~サ自律神経異常のなかで，交感神経活動の充進が心血管病変の直接原因として作用するが，その代償機構として副交感神経系がどの程度活性化されるかも重要な問題である73) 自律神経機能は主として心拍の周期的ゆらぎ(heart rate ytilibiarav :

HRV)

をもとに解析されてきた刻一心拍は交感神経と副交感神経による桔抗的支配を反映しその定性的・定量的分析法として時間領域 (time

domain) ，周波数領域 (frequency domain) 解析が

存在する.現在では，より定量的であることから，周波数領域解析が利用されることが多い.周波数領域解析の代表はスペクトル分析であり，心拍に含まれる周期的な変動(周波数とその振幅)を測定する. F i g

. 7 Comparison fdoecudni-eidrhacacsylopopil nglu yrujin between normocapnic and h y p e r c a p n i c noitalitnev ni eht vniovi tar model ( A )

: Normocapnic noitalitnev ithw eth deripsni asg gniniatnoc FI02 fo 60% and FIC02 o

f.orez nIsiht noitidnoc lai， retra PC02 and pH were denitnaiam ta 83 mmHg and 24.7 ，

r e s p e c t i v e l y . :)B( ainpccepyHr noitalitnev gnius eht deripsni sag ithw FI02 fo 60% and FIC02 fo 5% ， gnitluser ni taht PaC02 and pH were idnetaniam ta 72 mmHg and 7.1 8，

r e s p e c t i v e l y . aHinpccrepy noitalitnev yllaitnatsbus edatnuteta eht tyireves lfo-casylopopi c h a r i d e -e l i c i t e d gunl .yrujni ginotuQ( from er.f)22

(8)

-172-0.400 0.320 ( A ) .0240 O . 160 0.080 1200 I t1 ( 8 ) 900

~'-'y"'.ぃ戸山.~.へ'~"

.

"

-

.

，，-:庁内~~~_.~"..-，片山・『~~hh

M 山 J

門

ー

へ

|ー~. ~由明・匂・ ① ( C )

争

( 3 ) ( 0 ) 20.0 VLF A t tmei t

。

LF P a r a s y m p a t h e t i c ervne ytivitca Main HF peak ( C F : 0.24 Hz) 0.200 Frequency (H)z A t tmei t₁ 0.100 No main HF peak ( o n l y small HF) F i g . 8 Isuoenanttasn yncueeqfre-mit sisylana ginurd NREM peels rof eht tecjbus ithw s e v e r e peels apnea syndrome

Data were deinabto from eht tcebjus who was a 5dlo-raey-4 man ithw n oa lvlare -anepa hypopnea xndei 5fo3.7 sntvee erp .ruoh :)A( A hghi ecnyuerqf )HF( ytisned spectrum -ra r

a

y map rof eht diorep ， thiw tedeaper neasap gindru NREM .peels lacitreV :sixa -enuqerf c

y.)zH( latonziroH :sixa eimt :nim( .)ces Green band steoned eht elbats HF band with c e n t r a l yuencfreq noitairav nithiw t:0.140 Hz . :)B( R-R slavretni hfotrae staeb ni( .)cesm ( C ) : ciaphnogryolmosp .atad ① laro wolfria measured ithw selpuocomreht ，② lasan a i r f l o

w by nlasa ria erusserp ，①and ④decudni-niot: aripser cicaroht and inalabdom mo-t i o n s dedcorre by pcirtceleozei tleb sorsnes .ylevi， tcepser :)D( cyueneqrf artceps ta eimt t

ol(tfe )lenap and ta meit tl thgir( )lenap ni eht HF- ytisned spectrum yrara map. Abbre-v i a t i o n s

: VLF: component ithw yerv low cyquenfre ， F:L component thwi wol ncyequefr ， H

S

: ncihomra arcteps daetrneeg by VLF and /ro LF ， llmaS HF: HF bands formed ni eht v i c i n i t y tfoeh main HF p.kae gnituoQ( from er.f)04 古典的スベクトル分析には， tsfa Fourier transform (FFT) ，自己回帰モデル，最大エントロピー法 (maximum entropy method:

MEM)

などがある

が，これらの方法は正常呼吸の持続を大前提としており，無呼吸など心拍を分の単位で質的に変化させる病態には適用できない州1) それ故，無呼吸/低呼吸が無秩序に出現する

SAS

患者にあっては，古典的スペクトル解析ではなく心拍の周波数成分と振幅の継時的変化を評価できる新たな解析法の導入が必要である.この問題を解決するため，筆者らは瞬時スペクトルの継時的変化を測定できる complex demodulation

(

C

D

)

法必)による瞬時時間一周波数解

キ

1 f

Gnstantaneous time-frequency sisnalya )

を

SAS

患者に応用することを考え臨床的に有用なプログラムを開発した40))[4 筆者らが開発した

CD

法の時間分解能は

7 .

6

秒，周波数分解能は

2

0

0 .

0 Hz

であり，種々なる持続時間を示す無呼吸存在下でも自律神経機能の評価を可能にした.古典的スペクトル法ならびに

CD

法を適用するに当たり重要な注意点は，これらの方法によって副交感神経機能の評価は可能であるが交感神経機能の評価は困難であるという事実である.理由は，交感神経が

0. 1 5

Hz

以下の低周波数 Oow frequency : LF) 周期を有する心拍変動を惹起するのに対し副交感神経は1.

0 Hz

前後までの

(9)

-173-( A ) 15 500:.*O=p v s . B e f o r e REM t :O<p . 0 0 0 1 v s . NREM n u R U 官。腕 E } 0 3 2 2 a E 何 LZ

。

B e f o r e retfA CPAP CPAP B e f o r e retfA CPAP CPAP ( B ) 60 _NREM n U A 『 ( 渓 } υ B C N H h z 安:=p O . 0 0 1 .esrvofeB t :O<p . 0 0 0 1 .svNREM 2 0 REM

。

B e f o r e retfA CPAP CPAP B e f o r e retfA CPAP CPAP F i g . 9 Pcitehtapmysara veren ytivitca and ytilibats nistneitap htiw peels pneaa -nys drome erofeb and retfa suouintnoc evitisop ayirwa erusserp pyrathe ( A )

: eht cithepatysmarap evern )NP( ytivitca was dteaimtes from eht sueontanastni am-p l i t u d

e tfo eh main ghih 同ycenurqef )F(H .kaep Data were denaitob from 28 stcejbus hitw o b s t r u c t i v

e peels apnea and were dentseerp sa means t:.DS The PN aytivitc was much s m a l l e

r ni REM speel anht taht ni NREM .peels Furthermore ， tiwas dseareced ni NREM s l e e p tbu ton ni REM peels retfa suounitnoc evitisop ayairw erusserp P(C AP) eneatmtr .t ( B )

: ehtytilibats PN ffo noitcnu was detamitse from ehtevitaler eimt fo eht same main HF peak gnitsal rof tatsael 02 ces es02HF%( .)c The ce0s2FH% was yltnacifingis erllams ni REM speel nhat taht ni NREM .peels %HF20 蹴 wasyltnacifingis desaecrni hotb ni NREM s

l e e

p and REM peels retfa CP APgni， tacidni taht ehtytilibats fo PN fnoitcnu was -mi proved by CP AP. gntiouQ( from .fer )04

広範囲な周波数を有する心拍変動を惹起する.すなわち，

0. 1 5 Hz

以上の周波数成分(高周波 high f町田 quency: HF) の分析から副交感神経の情報を単独に検出することは可能である. しかしながら，交感神経活動を反映する

0. 1 5

Hz 以下のLF 領域には交感神経と副交感神経の情報が重なり両者を確実に分離する方法が存在しないことに注意する必要がある)34 必以上の事実をもとに，筆者らはSAS 患者の副交感神経機能を CD 法によって評価することを試みた44)0 )1 Fig.8 に重症SAS 患者の

NREM

(non-rapid

eye movemen )t 睡眠における心拍周波数変動の時

間経過を示すHF-DSA map (high-frequency density spectrum array map) とto，t1時点における瞬時周波数分布を示したこの患者は

1

分おきに無呼吸を繰り返し LF 領域からHF 領域にかけて複雑な周波数分布を示したこれらの周波数成分の中で

0

1 .

5

Hz 以上のHF 領域にあって最大の瞬時振幅を示す成分をmain HF peak と定義し副交感神経活動の定量的指標とした.さらに， main HF peak の周波数を中心周波数 ltracenC frequency: CF ， Fig.8 では

0 .

2

4

Hz) と定義し同じCF が

0

2

秒以上持続する場合 (HF s20e

J

をもって副交感神経機能は“安定"していると仮定した. 重篤な無呼吸/低呼吸を有する SAS 患者の睡眠中の副交感神経の動態を解析するため，

8

2

名の中等症以上の SAS 患者において持続気道~圧治療 (contin uous ivesitpo airway pressure : CPAP) 前後でmam HF peak の推移， %HF 2ces0

(NREM

あるいは

REM

( r a p i d eye movement) 期の睡眠時間に対するces02FH の占める割合)を測定した必その結果， CPAP によって無呼吸 / 低呼吸指数 (apnea/hypopnea

index : A H I)を正常範囲まで減少させると，

NREM

期の副交感神経活動は低下

REM

期のそれも低下傾向を示した .giF(

.

)

9

さらに， CPAP によって副交感神経活動の安定性は

NREM

，

REM

の両睡眠相において改善した.以上の結果は SAS 患者における睡眠中の副交感神経活動は上昇しているがその安定性は障害されていることを示唆する.このような安定性に問題がある副交感神経活動の上昇が交感神経活動の克進に対して緩和作用を有するか否かは不明であり，今後，多数例の解析をもとに，その臨床的意義(心血管系病変の予防作用)を明らかにする必要がある.

.

5

1

0

2 (

.

3 1.於弥生記念講堂)

本論文に関し，開示すべき利益相反はない.

(10)

-174-文献 1 ) tHalber RJ ， iltoaN JL ， Gano A et:la labolG -rub d e n COPD: fo citametsys wevier and.sisylana-atem Eur ripseR J 2:8 235-235 ， 6002 2 ) Fukuchi Y， Nishimura M， cIesoinh M e at:l COPD i n :napaj eht Nippon COPD ygolomiedipe .yduts R e s p i r o l o g y :965-4584 ，0420 3 ) Rennard S， Decramer M， yelrevlaC PM et :la I m p a c

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(11)

a p n e a . J Cnil tsenvI :69 041997-18 ， 5991 3 4

) Vanninen E ， Tuunaianen A ， Kansanen M et :la

C a r d i a c sympathovaga l ecanlab gnirud peels pneaa e p i s o d e s . CnilloisyhP :61 092 -162 ， 6919 3 5 ) Narkiewicz K， Montano N， itailgoC C et :la A l t e r e d uscvaodirac lraytilibairav nievitcrutsbo s l e e p apnea noita. lucriC :89 77-107110 ， 8919 3 6 ) Narkiewicz K， Kato Msp， illihP BG et:la urNoct -n a l usuointnoc evitisop yarwai resuserp esasecrde d a y t i m e cetiathymps ciffart nievitcurtsbo peels a p n e a . noitalucriC :001 2332 -5332 ， 9919 3 7 ) Chrysostomakis SI ， sikatirnamiS EN ， izaSch SE e t:la usnuontiCo evitisop ayrwia erusserp yrapthe l o w e r s algva enot nistneitap ithw evitcrutsbo s l e e p aeonypoph-aeonpa .eomnrdys cinelleH J -raC d i o l :74 203-1 ， 6200 3 8

) Akselrod S， Gordon D ， Ubel F A te:la Power

s p e c t r u m sisylana fotrahe etar:noitautculf a n-uaq t i t a t i v e robep fo ateb ot ateb ralucasvoirdac -noc t r o.lceniecS :312 202 -222 ， 1819 3 9

) Task Force f to he European yteicoS of C-lodira ogy and eht North American tyiecoS Pacing of E l e c t r o p h y s i o l o g y : rtHea etar.ytilibairav -natS d a r d s fo measuremen ，tlacigoloisyhp -aterpretni t i o n ， and lacinilc .esu noitalucriC :39 560-14301 ，略歴学歴山口佳書博教授昭和05 年 3 月慶磨義塾大学医学部卒業昭和0 年5 4 月慶謄義塾大学大学院医学研究科 ( 内科学専攻)入学昭和4 年5 3 月慶慮義塾大学大学院医学研究科修了職歴，研究歴昭和45 年 4 月慶慮義塾大学助手 ( 医学部内科学 ) 昭和75 年 1 月ドイツ Max-Planck 実験医学研究所 ( enngtitGo ) に留学昭和26 年21 月東京医科大学非常勤講師(内科第一講座) 平成 3 年 4 月慶磨義塾大学専任講師 ( 医学部内科学) 平成21 年 4 月慶磨義塾大学助教授 ( 医学部内科学 ) -176-1 9 9 6 4 0

) Yamaguchi K ， Ohki N ， Kobayashi M te:la-itsE

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-n e n t tfoeh treah etarytilibairav :murtceps a orpo maker focitehtapmys .ytivitca Am J loisyhP :672 H215 -H 322 ， 9919 4 4 ) iusartoN CF ， lerBut GC ， Ando :SnoitaicossiD between hciraporgneurocmi and rtaeh etar irav a b i l i t y setaimtse fo citehtapmys enot ni lnorma s u b j e c t s and stneitap hwit traeh .eruliaf nilC icS 9 6 : 56557-5 ， 9991 平成61 年01 月佐野厚生総合病院副院長平成2 年2 3 月東京女子医科大学教授平成22 年 4 月東京女子医科大学日暮里クリニッククリニック長平成22 年 6 月東京女子医科大学附属青山病院副院長平成25 年 4 月東京女子医科大学東医療センター副院長平成25 年8 月東京医科大学客員教授平成27 年 3 月東京女子医科大学退任所属学会 ( 理事，代議員評議員 ) 日本呼吸器内視鏡学会(理事，評議員) ，日本呼吸器学会 (代議員) ，日本呼吸ケア・リハビリテーション学会(代議員) ，日本結核病学会 (代議員) ，日本脈管学会(評議員) ，日本微小循環学会(評議員) ，日本肺癌学会 (評議員)，日本気管食道学会(評議員) ，日本内科学会関東地方会(幹事)， ATS: iveutxecE Member fo ryAdviso Group ， ACCP: iveutxecE Member folacinilC Pulmo

n a r y Network 学術雑誌の編集委員rlauger( lairotide )board R e s p i r a t o r y yogolsihyP & boiroueN logy ， anoitanretnI l S c h o l a r l

y hesearcR Network Pulmonology ， PLoS ONE ， World larnuoJ Rfoyogolrpies ， tinusA lanruoJ fopeelS D i s o r d e r s ， Asia P-cifica sieudtS ， cniorhC saseseDi I narnet anoit l，気管支支学，呼吸器科(編集アドバイザー，) 日本呼吸器学会誌，呼吸と循環， Home Care Today その他の主たる公的活動文部科学省科学研究費委員会専門委員厚生労働省呼吸不全調査研究班班員日本呼吸器学会COPD ガイドライン作成委員日本呼吸器学会呼吸機能検査ガイドライン作成委員