動 脈 硬 化 29(3):33-39, 2002
Fenofibrate投
与 に よ る リ ポ 蛋 白 各 パ ラ メ ー タ ー の 変 動
-PAGE泳
動 図 に よ るSEAND分
類 の 有 用
性-木
畑
正
義1菊
地
武
志1石
井
啓
太1
櫛
田
あ け み2藤
田
桂
子2三
島
康
男3
は じ め に
トリグ リセ ラ イ ド(TG)の
増 加 す る高 脂 血 症 に フ ィブ
レー ト系薬 剤 は広 く使 われ て い る. 今 日, TGの
増 加 す る病
態 につ い て詳 細 な検 討 が な され た結 果, 粥 状 動脈 硬 化 進 展
を考 え る上 でTG-richリ
ポ蛋 白(TGRL)の
重 要 性 が 認 識
され つ つ あ る1,2).
さ ら にそ れ は レム ナ ン トリポ蛋 白(RLP)
と して理 解 され て い る3). カ イ ロ ミク ロ ン あ るい は超 低 比
重 リポ蛋 白(VLDL)の
リパ ー ゼ に よ る分 解 が 不 十 分 なた
め に血 中 に停 滞 し た もの で あ る が, カ イ ロ ミ ク ロ ン や
VLDLよ
り小型 に な り, また, コ レス テ ロー ル エ ス テル 転
送 蛋 白(CETP)に
よ りコ レス テ ロ ール エ ス テ ル(CE)が
運 び込 まれ て, CEの
豊 富 な リポ 蛋 白 とな り粥 状 動 脈 硬 化
形 成 へ の貢 献 度 が 強 い とみ な され る. 即 ち, 単 にTGが
増
加 して い る こ とを確 認 した だ けで 治療 対 象 とす るだ け で は
な く, RLPの
存 在 す る こ とを見極 め た上 で の 治療 が行 わ れ
るべ きで あ る.
筆 者 ら は従 来 よ り脂 質 代 謝 異 常 を リポ 蛋 白の 質 的 異 常
と と ら え, ポ リア ク リル ア ミ ドゲ ル 電 気 泳 動 法(PAGE)
を 日常 検 査 に使 用 し てRLPの
関与 す る高TG血
症 を見 分
け なが ら診 療 して お り, 陳 旧性 心 筋 梗 塞 患 者 で はTGリ
ッ
チ レム ナ ン トを反 映 したPAGEパ
ター ンの 異 常 を呈 す る
症 例 が, 健 常人 に比 し有 意 に多数 を 占 め る こ とを報 告 し4),
この よ うな異 常 を呈 す る症 例 に対 して フ ィブ レー ト系 の薬
剤 を投与 す る こ とで, か か る異 常 が改 善 す る こ とを報 告 し
て きた5).
本 研 究 は, 最 近 経験 したfenofibrate投 与 の成 績 を
示 し, PAGEパ
ター ンを参 考 にす る こ との意 義 を改 め て考
え る こ と を 目 的 と し て 行 っ た. I. 対 象 お よ び 方 法 対 象 は 当 院 外 来 に 通 院 中 の 高TG血 症 患 者42名 で 他 の 抗 高 脂 血 剤 を 服 用 せ ず, 本 試 験 の 目 的, 主 作 用 お よ び 副 作 用 に つ い て 十 分 説 明 を行 い 同 意 が 得 ら れ た 者 で あ る. 男 性 は20名, 女 性22名 で, 年 齢 は42歳 か ら74歳(平 均58.2 歳)で あ る. 合 併 症 は 高 血 圧 症8例, 2型 糖 尿 病13例, 高 尿 酸 血 症2例 で あ る が 高 尿 酸 血 症 以 外 は い ず れ も適 正 な コ ン トロ ー ル を 維 持 し て 本 試 験 に 入 っ た. 全 症 例 に つ い て 食 事 指 導, 運 動 に つ い て の 指 示 は 行 っ て い る が, 体 重 は 検 討 期 間 で の 変 動 は4%以 内 で あ っ た. 飲 酒 歴 を 有 す る も の は9 例 で い ず れ も男 性 で あ り, 内4例 は 糖 尿 病 で あ っ た. 対 象 症 例 にfenofibrate(Lipantil)150mgを 就 寝 前1回 投 与 と し, 投 薬 前, 投 薬 後4, 8週 後, 外 来 来 院 時 随 時 採 血 よ り分 離 し た 血 清 に つ い て 脂 質 やPAGE, 肝 機 能 な どの 測 定 を行 っ た. 脂 質 の み は 特 に2週 目 も実 施 し た. 原 則 と し て 投 薬 効 果 の 判 断 は8週 目 と し た が, 一 部 症 例 に つ い て は 12, 16週 に わ た っ て 経 過 を 観 察 し た. 一 部 と は8週 で は 効 果 の 判 断 が 不 十 分 と思 わ れ た 症 例 お よ び γ-GTPの 上 昇 例 の 経 過 観 察 を 継 続 し た 症 例 で あ る. 測 定 項 目 は脂 質 と して 総 コ レ ス テ ロ ー ル(TC), TG, 高 比 重 リ ポ 蛋 白 コ レ ス テ ロ ー ル(HDL-C)を 自 動 分 析 に て 測 定 し た. 低 比 重 リ ポ 蛋 白 コ レ ス テ ロ ー ル(LDL-C)は TG値 が400mg/dl以 下 の 場 合 の みFriedewaldの 式6)よ り 算 出 し た. ア ポ 蛋 白 は ア ポA-I, B, C-II, C-III, Eを 免 疫 比 濁 法 に て 測 定 した. 肝 機 能 な ど と し てGOT, GPT, Al-p, γ-GTP, LDH, CPKお よ び 尿 酸 値(UA)を 測 定 し た. これ ら の 実 測 値 相 互 の 関 連 を み る た め に 結 果 の 表 示 は 省 い た が, TC/ア ポB, TG/ア ポB, TG/ア ポC-II, TG/ア ポC-III, TG/ア ポE, HDL-C/ア ポA-I, LDL-C/ア ポB, ア ポ C-II/ア ポC-III, UA/TG, UA/HDL-Cを 求 め た.リ ポ 蛋 白 ポ リ ア ク リル ア ミ ド ゲ ル 電 気 泳 動 はLipoPhor 1 公 立 学 校 共 済 組 合 中 国 中 央 病 院 内 科
2 同 研 究 検 査 科
3 国 立 療 養 所 南 岡 山 病 院 内 科
キ ー ワ ー ド:Fenofibrate, SEAND分 類, LDL-MI, リ ポ フ ォー, TGRL
原 稿 受 取 日:2001年7月17日 採 用 決 定 日:2001年10月4日
34 動 脈 硬 化 Vol.29 No.3 2002
system(Quantimetrix Co, CA, USA, 輸 入 元:(株)常 光, 東 京)を 用 い て 行 っ た. 血 清25μlをSudan Black Bを 含 む ロ ー デ ィ ン グ ゲ ル 溶 液 に加 え, 3%ポ リア ク リ ル ア ミ ドゲ ル に 注 入 し, 30分 の 光 重 合 を経 て 約25分 間 泳 動 を行 っ た. 筆 者 ら は さ ら に デ ン シ トメ ー タ ー(DENSITORON MICON 20-AS, 常 光, 東 京)に て 泳 動 図 を 得, 電 気 泳 動 パ タ ー ン を 観 察 し診 療 に 供 し て い る. す な わ ち 泳 動 図 の う ち 特 にLDL 相 当 部 分 の 形 状 に よ り, S(symmetric), E(eminent), A
(asymmetric), N(nodular), D(disrupted)の5型 に 分 類 し (Fig. 1), そ れ ぞ れ の 型 の 特 質 に つ い て 検 討 し て き た7).こ の う ちN, D型 を 示 す も の はRLPま た はTGRLがVLDL とLDLの 問 に 停 滞 し た 状 態 と考 え ら れ, 特 に 問 題 の あ る パ タ ー ン とみ な し た. 従 っ て 後 半 の 検 討 はTG成 分 の 比 較 的 少 な いS+E+A群 とN+D群 に 分 け て 行 っ た. さ ら にLDL粒 子 サ イ ズ の 指 標 と し てPAGEの 泳 動 図 上 で LDLの 相 対 移 動 度LDL-MI(LDL migration index)を 算 出 し た. LDLとVLDLと の 距 離(a)をHDLとVLDLと
の 距 離(b)で 除 し た 値(a/b=LDL-MI)で, こ の 数 値 は LDL粒 子 サ イ ズ を 反 映 し, 0.4以 上 で あ れ ば 小 粒 子LDL
と判 断 で き る こ と を す で に 明 ら か に し て い る8).
薬 剤 投 与 後 の 有 意 性 は 前 値 に 対 す る 変 化 率 を 算 出 し paired t-testで検 討 し, ま た 群 間 比 較 はWilcoxon検 定 を 用
い た. II. 成 績 1) 全 症 例 に つ い て の 検 討(8週 目 ま で の 結 果) Table 1に42例 の 各 パ ラ メ ー タ ー の 平 均 値 の 推 移, 投 薬 前 値 に 対 す る 変 化 率 を 示 し た. TGは2週 で37.6%(p< 0.001)低 下 し, 8週 で は40.4%と 著 明 な 改 善 を 認 め た. TC の 減 少 は8週 で9.3%(p<0.001)で あ り, HDL-Cは8週 で 12.9%(p<0.001)増 加 し た. ア ポ 蛋 白 で は ア ポA-Iは 上 昇 傾 向 だ が 有 意 な 変 動 で は な か っ た. ア ポBは2週 で10.6%, 8週 で16.5%低 下 し た. ア ポC-III, Eは2週 目 か ら, ア ポ C-IIは4週 目 か ら有 意(p<0.001)に 低 下 し た. 一 方LDL の 粒 子 サ イ ズ を 示 す と考 え られ るLDL-MIは2週 目 か ら 有 意(p<0.001)な 低 下 を 確 認 し た. TC/ア ポBは2週 目(p<0.05), 4週 目(p<0.01), 8週 目(p<0.001)と 明 らか な 増 加 を 示 し た. さ ら にLDL-C は あ ま り変 化 し な か っ た が, LDL-C/ア ポBも2週 目 か ら 有 意(p<0.001)な 増 加 を 示 し た. ア ポB, C-II, C-III, E は い ず れ も低 下 し た が, TG/ア ポB, TG/ア ポC-II, TG/ ア ポC-III, TG/ア ポEは い ず れ も2週 目 よ り有 意 に 減 少 し た. ア ポC-II/C-IIIは 全 経 過 中 ほ ぼ 一 定 で あ っ た. 尿 酸 は ほ ぼ 全 例 で 低 下 した が, 平 均 値 で は4週 目 で す で に 有 意 (p<0.001)で そ の 後 継 続 し た. UA/TGは 増 加 し た が こ れ はUAの 低 下 がTGの 低 下 率 に つ い て い け な か っ た か ら で あ る. 肝 機 能 は γ-GTP, CPKの 増 加 傾 向 が う か が わ れ る が, 統 計 的 な 有 意 性 は認 め な か っ た. 男 性 と女 性 に 分 け て 検 討 す る と体 重 と年 齢 に 有 意 差 が み られ た. SEAND分 類 の 分 布 に 差 は み ら れ な か っ た. 2) S+E+A群 とN+D群 と の 比 較(8週 目 ま で の 結 果) 本 薬 剤 投 与 前 のLipoPhorに よ る 型 分 類 で はS型1例, E型1例, A8例, N型29例, D型3例 で あ り, N型29例
36 動 脈 硬 化 Vol.29 No.3 2002
の うちS型
また はA型
に変 化(改 善)し た もの は22例, A
型 は2例 の み がSに, D型3例
は いず れ もNに
変 化 した.
そ こで全 体 をS+E+A群,
N+D群
に大別 して検 討 した.
それ ぞ れ10例
と32例
とな る. こ の2大 別 群 の 全 経 過 を
Table 2に 示 す. 投 与 前 の 値 で はTG, ア ポC-II, C-III,
LDL-MIに お い て 両 群 間 に差 を認 め(い ず れ もp<0.05)N+D
群 は いず れ も高値 で あ った. 投 薬 に よ り両 群 は ほ ぼ類 似 の
変化 を た どるが, N+D群
で は前 値 に対 してHDL-Cの
増
加, アポB, C-II, C-III, Eの 減 少, LDL-MIの
低 下 な どが
明 らか で, 投薬 後 の時 点 で の平 均 値 の推 移 は両 群 間 に有 意
の差 は な いが前 値 に対 す る変 化 率 は, N+D群
で は有 意差
が 認 め られ た. さ ら に同 様 に成 績 に は 表 示 し な か っ た が
TG/ア ポB, TG/ア ポE, UA/HDL-Cの
前値 に対 して 有 意
の低 下, HDL-C/ア
ポA-I, LDL-C/ア
ポB, UA/TGの
前
値 に対 して 有意 の増 加 がN+D群
で の み認 め られ た.
III. 考
察
多 くの大 規 模 臨床 試 験 が報 告 され, 高脂 血 症 対 策 が 広 く
行 わ れ て そ れ な りに 目的 を果 た して い る と考 え られ るが,
一 方 で
, 個 々 の症 例 に適 切 な投 薬 が な され, そ の効 果 が 十
分 把握 され て い るか につ い て の確 か な成 績 の報 告 は 尚不 十
分 で あ る. TCやTGの
改 善 の み を 目的 に す るだ けで は十
分 で は な く, リポ蛋 白代 謝 異 常 に よ る表現 型 を詳 し く観 察
す る こ とで適 正 な治 療 法 の選 択 が な され59), 治 療 に よ って
正常 な表 現型 に戻 る こ とを確 認 し, そ の結 果 と して血 管 障
害 の形 態 的 あ るい は機 能 的 な改 善 を認 め る こ とが で き るな
らば そ の手 法 は間 違 って な か った とい え よ う.
筆 者 らは そ れ ぞ れ の 症 例 の 異 常 の本 質 を知 る努 力 と し
て, PAGEに
よる観 察 の意 義 を説 い て きた. PAGEの
泳動
図 のLDLの
形状 か ら従 来 よ りS, A, N, Dの4型
に分類 し
そ れ ぞれ の脂 質 代 謝 面 の特 徴, 更 に動脈 硬 化 性 疾 患 との 関
連 に つ いて検 討 して 来 た が4,5,9),
家 族 性 高 脂 血症IIa型 に属
す る症 例 がS, A, N, D分 類 で は相 当 す るパ タ ー ンが ない こ
とか らLDLの
ピー ク が顕 著 に 高 いE(eminent)型
を新 た
に加 え, S, E, A, N, D分 類 と して評 価 した7). S型 は正 常
で理 想 的 なパ ター ンで あ る の に対 し他 の形 状 を呈 す る例 は
そ れ ぞれ に問題 が あ る. 特 にN型
で は心筋 梗 塞 症 例 との 関
連 が強 く, また被 酸 化性 が最 も強 い こ とな ど明 らか に して
きた4,10).
即 ち, 血清 に銅 を添加 し24時 間, 37℃ で 保 存 す
る ときLipoPhorの
形 状 の 変 化 に加 え血 清 の諸 成 分 は酸 化
され減 量 す る. 特 にN群
で その 変化 は著 明 で, ビタ ミ ンE,
ア ポ蛋 白A-I, C-III, E, ビ リル ビ ン の有 意 な減 少 が認 め ら
れ た. なか で も ビタ ミンEの 減 少 は酸化 を消 去 す るた め に
消費 され た結 果 と考 え酸 化 の指 標 と見 な さ れ る もの して報
告 して きた10,11).
本 報 告 で は 改 め て こ の 分 類 の 意 義 を 問 う べ く,
fenofibrate投 与 症 例 に つ い て 検 討 し た. 今 回 は 採 血 を 空 腹 時 に 限 定 せ ず あ え て 随 時 と し た. 臨 床 現 場 で は 空 腹 に 限 定 す る こ とが 必 ず し も容 易 で は な く また 実 際 的 で は な い. 中 井 も同 様 の 提 言 を し て い る2). TGを 問 題 に す る時 この 点 は 極 め て 議 論 の あ る と こ ろ だ が, 脂 肪 含 量 の 多 い 食 事 の 影 響 は あ る と し て も 今 回 は い ず れ も午 前 の 外 来 の 採 血 で あ り PAGEで 経 過 を 観 察 し た 限 り こ の 方 法 は 十 分 評 価 に 耐 え る もの と判 断 し た. FenofibrateはTGの 高 い 例 に 用 い ら れ る が12), な か で もTGRL, RLPが 強 く発 現 し て い る 例 に 投 与 さ れ る べ き と考 え ら れ る. Nお よ びD型 を 呈 す る の は VLDLで は な く, ま たLDLに な り き っ て い な いTGRL, あ る い は レ ム ナ ン トが 存 在 す る こ と を 示 し て い る. 筆 者 の 成 績 で はS+E+A群 に 比 較 し て, N+D群 で 前 値 の 高 い TG, ア ポC-II, C-III, Eな ど で 有 意 にfenofibrateの 効 果 が 認 め られ た. HDL-Cの 増 加 も こ の 群 で 明 確 で あ っ た. PAGE泳 動 図 か らLDL-MIを 計 測 しLDLの 相 対 移 動 度 か らLDL粒 子 サ イ ズ を 知 る こ と が 出 来 る こ と を す で に 報 告 し て い る が8), 今 回 の 成 績 で は, N+D群 でLDL-MIは 大 き く, fenofibrate投 与 で の 有 意 な 改 善 が 明 らか で あ っ た. 即 ち, N+D群 のLDLは よ り小 型 で あ る が 治 療 に よ り正 常 な い し 大 型 に 改 善 さ れ た. 動 脈 硬 化 促 進 へ のsmall, dense LDLの 意 義 は す で に 報 告 が 少 な く な い が13,14), 日常 の 臨 床 例 で そ の 存 在 の 把 握 は 十 分 に行 わ れ て い な い. LDL-MIは そ れ を 補 う 方 法 で あ る が8), 今 回 はLDL-C/ア ポBに も 注 目 した. 単 位 リポ蛋 白 あ た り即 ち ア ポB1つ あ た り の コ レ ス テ ロ ー ル 量 は リ ポ 蛋 白 の サ イ ズ を 反 映 し て い る と考 え る こ とが で き れ ば, 投 与2週 目 よ り増 加 し8週 目 に 最 も大 き く な っ た. た だ し成 績 に は 表 示 し て い な い がLDL-C/ア ポ-B値 はS+E+A群 で は1.07か ら1.25に 増 加 し た の に 対 しN+D群 で は1.03か ら1.19に 増 加 す る に と ど ま っ た. ア ポC-II/ア ポC-IIIは わ ず か に 上 昇 の 気 配 が み られ た が 有 意 で は な か っ た. PPAR-α が ア ポCの 産 生 の 調 整 を し て い る と報 告 さ れ て い る が15), 結 果 で 見 る か ぎ り は ア ポ C-IIの 有 意 な 増 加 に は 反 映 さ れ な か っ た. そ れ は ア ポC-II を 含 む リポ 蛋 白 の 代 謝 が 著 し く亢 進 し た た め と考 え る こ と も出 来 る. 脂 質 以 外 の 値 の う ち, 尿 酸 の 低 下 は 全 例 に 認 め られ た. す で に 報 告 さ れ て い る と こ ろ に よ る と低 下 の 機 序 は ク リア ラ ン ス の 増 加 に よ る16). 投 与 前9.9mg/dl, 8.7mg/dlの2例 を 含 め て い ず れ も4週 目 に て 正 常 範 囲 と な りそ の ま ま 推 移 して い る. 肝 機 能 の う ち γ-GTPの 推 移 は 注 意 深 く観 察 し た. 8週 目 で 増 加 し た4例, 投 与 前 か ら高 値 を示 し た4例 な ど を ふ くめ20週 ま で 投 与 を 中 断 す る こ と な く観 察 し た が, 良 好 に 推 移 し て い て 投 与 の 継 続 に 支 障 を 来 た す こ と は な か っ た. 我 々 の め ざ す 治 療 効 果 は 全 て の 症 例 がPAGE上S型 に38 動 脈 硬 化 Vol.29 No.3 2002 な り そ の 状 態 を 続 け る こ とで あ る.と く に 明 ら か な 動 脈 硬 化 病 変 を 示 す 場 合, 例 え ば 頚 動 脈 に ソ フ トプ ラ ー ク が 確 認 さ れ る 例 な ど で は 脂 質 値 の 改 善 と と も にPAGEパ タ ー ン が 正 常 化 す る こ とが 望 ま し い と考 え る. 今 回 の 成 績 で は10 例 はD型, N型 に 留 ま っ た. そ の 改 善 に は, fenofibrateの 増 量 も考 慮 す べ き だ が, 一 方 ス タ チ ン の 併 用 を 積 極 的 に 行 うべ き と考 え 現 在 症 例 を 選 ん で 検 討 し て い る. ま た, 併 用 の 有 用 性 に つ い て 近 年 次 第 に 認 識 さ れ 注 目 さ れ は じ め て い る17). Fenofibrateの 糖 尿 病 で の 有 用 性 に つ い てDAIS (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study)18)に よ り明 ら か に さ れ た が, 糖 尿 病 で はNお よ びD型 の 異 常 が 極 め て 多 く見 ら れ こ と を 既 に 報 告 し て お り19)こ の 観 点 か ら の 検 討 も さ ら に 進 め た い. IV. ま と め (1) Fenofibrate 150mg投 与 に よ りTGの 著 明 な 減 少 に 加 え て, 種 々 の 脂 質 の パ ラ メ ー タ ー の 改 善 が 見 ら れ た. 特 に, 小 粒 子LDLの 改 善 を 示 す と考 え るLDL-MI値 は8週 目 で 低 下 し(0.43か ら0.40), LDL-C/ア ポBは 増 加 し た (1.03か ら1.20)(た だ しS+E+A群 で は1.25, N+D群 で は1.19).こ れ ら の 数 値 は 臨 床 の 指 標 と な る と 考 え る. (2) PAGE泳 動 図 に よ る 分 類 のN+D群 はS+E+A 群 に比 較 し て 投 与 前 値 はTG, ア ポC-II, C-III, E, LDL-MI 値 は 高 く, fenofibrate投 与 に 強 く反 応 し, 投 与 前 値 に 対 す る 変 化 率 はHDL-Cの 増 加, ア ポB, C-II, C-III, Eの 減 少 LDL-MIの 低 下 が 有 意 で あ っ た. (3) 尿 酸 値 は 全 例 で 低 下 し正 常 範 囲 とな っ た. (4)PAGEに よ り リ ポ 蛋 白 の 表 現 型 を 観 察 す る こ と は, fenofibrate投 与 を 選 択 し, そ の 結 果 を 判 断 す る 上 で 極 め て 有 意 義 な 情 報 で あ り手 段 で あ る こ とが 確 か め ら れ た.
文
献
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