はじめに
歩行障害は脊椎脊髄疾患によく認められる症状であ り，歩きにくいことを主訴として外来受診する患者は多 い．しかし，歩行障害は脊椎脊髄疾患以外でも多くの原 因がある．また，そのような患者は神経内科のみならず， 整形外科や脳神経外科など多科を受診することが多い． 本稿では，神経内科領域で慢性進行性の歩行障害をきた す脊髄小脳変性症と，その中で最も多い病型である多系 統萎縮症，さらに進行性核上性麻痺について，おもに臨 床症状や画像所見について概説し，それらと脊髄疾患や Parkinson 病との鑑別について述べる．1
．脊髄小脳変性症
脊髄小脳変性症（spinocerebellar degeneration：SCD） は，小脳性ないし脊髄性の運動失調を主症状とし，小脳 や脊髄またはその連絡線維に変性をきたす疾患群の総称 である．さまざまな病型があり，小脳症状を主症状とす る型，多系統が障害される型と，脊髄症状を主体とする 型などがある．一般に発症は緩徐であるが進行性で，病 型により家族性に発症するものも多い1）．本邦での患者 数は人口 10 万人あたり 10∼20 人と考えられている． SCD は，かつては神経病理学的所見に基づいて，脊髄 性，脊髄小脳性，小脳性に分類されたが，現在では臨床 的にまず，遺伝性と非遺伝性に分類する．本邦では遺伝 性が全体の 3 分の 1，非遺伝性が 3 分の 2 で，遺伝性の ものが多いことが特徴である．遺伝性のものでは常染色 体優性遺伝が 9 割と大部分を占め，常染色体劣性遺伝の ものは約 2％と少数である（Fig. 1）2）．常染色体優性遺 伝のものは，本邦では地域差があるものの，Machado− Joseph 病（MJD／SCA3）が最多で，脊髄小脳失調症 6 型 （spinocerebellar ataxia type 6：SCA6），脊髄小脳失調症31 型（SCA31），歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（dentato− rubro−pallido−luysian atrophy：DRPLA）の順に多い（Table
1）．常染色体劣性遺伝型式をとるものは，海外では Frie-dreich 失調症が最多だが，日本人にはその遺伝子異常が 確認された例はない．本邦では約 3 分の 2 が眼球運動失 行と低アルブミン血症を伴う早発発症型失調症（early− onset ataxia with oculomotor apraxia and hypoalbumine-mia：EAOH／AOA1）といわれている（Table 2）． 非遺伝性群は，高齢発症で，変性が小脳に限局する皮 質性小脳萎縮症（cortical cerebellar atrophy：CCA）と， 小脳系以外にも自律神経系，錐体外路系，錐体路など多 系統に変性が及ぶ多系統萎縮症（multiple system atro-phy：MSA）に分けられる．非遺伝性群の 3 分の 2 は MSA が占めている（Fig. 1）．また，厚生労働省の難治性 疾 患 克 服 研 究 事 業 で は， SCD に 遺 伝 性 痙 性 対 麻 痺
自治医科大学医学部内科学講座神経内科学部門／〒329−0498 下野市薬師寺 3311−1〔連絡先：嶋崎晴雄〕
Address reprint requests to：Haruo Shimazaki, M. D., Division of Neurology, Department of Internal Medicine, Jichi Medical Uni-versity School of Medicine, Yakushiji 3311−1, Shimotsuke−shi, Tochigi 329−0498, Japan
Review
−Opinion for Spine Surgeons
認定医−指導医のためのレビュー・オピニオン
Key words：
spinocerebellar degenera-tion
multiple system atrophy progressive supranuclear
palsy
Parkinson disease spinal cord disease
Spinal Surgery 26（3）278−283，2012
脊髄小脳変性症，多系統萎縮症，
進行性核上性麻痺
―疾患概念の変遷と，脊髄疾患ならびに
Parkinson 病との鑑別―
Spinocerebellar Degeneration, Multiple System
Atrophy and Progressive Supranuclear Palsy
―Transition of the Disease Concepts and
Differential Diagnosis for Spinal Cord Disease
and Parkinson Disease―
嶋
崎
晴
雄 中
野
今
治
（hereditary spastic paraplegia：HSP）が含まれている． HSP も常染色体優性遺伝，常染色体劣性遺伝，X 連鎖性 劣性遺伝形式のものがある．常染色体優性遺伝のものは， 痙性対麻痺のみを呈する純粋型が多く，常染色体劣性遺 伝形式をとるものは知能障害や末 W神経障害，筋萎縮や 小脳症状などを合併する複合型が多い．最も多いのは常 染 色 体 優 性 遺 伝 で 純 粋 型 を と る spastic paraplegia 4 （SPG4）であり，約半数を占めている3）．劣性遺伝のも のでは，脳梁菲薄化や知能障害を伴う SPG11 が最も多い （Table 3）． SCD の画像所見は，MRI で小脳を中心とした萎縮を認 める．CCA では，小脳のみの萎縮が認められる（Fig. 2 a，b）．小脳症状のみでなく，錐体路症状などを伴う MJD／ SCA3 などでは，脳幹の萎縮も認められる（Fig. 2 c，d）． 治療は，TRH 製剤の注射（ヒルトニン），内服（セレ ジスト），機能維持のためのリハビリテーションが行われ る．特に最近，入院による短期集中リハビリテーション が有効であることが示された4）．また，HSP や一部の SCD では，下肢の高度の痙性に対して，バクロフェン （少量持続）髄腔内投与療法が考慮される． 予後は，緩徐に進行し，病型により異なるが，発症後 10∼20 年くらいすると車いすが必要になる．進行すると Table 1 本邦でみられるおもな常染色体優性脊髄小脳変性症（頻度順） 小脳失調以外の症状 原因遺伝子産物 病型 錐体路障害，眼球運動障害， 末 W神経障害，ジストニア Ataxin−3 SCA3／Machado−Joseph disease （MJD） なし Calcium channel subunit
（CACNA1A） SCA6 難聴 （BEAN／TK2） SCA31 ミオクローヌス，けいれん， 不随意運動，認知症 Atrophin−1 Dentate−rubro−pallido−luysian atrophy （DRPLA） 緩徐眼球運動，末 W神経障害 Ataxin−2 SCA2 錐体路障害，眼球運動障害 Ataxin−1 SCA1 Table 2 本邦でみられるおもな常染色体劣性脊髄小脳変性症（頻度順） 小脳失調以外の症状 原因遺伝子産物 病型 末 W神経障害，不随意運動， 低アルブミン血症，高脂血症 Aprataxin
Early−onset ataxia with oculomotor apraxia and hypoalbuminemia（EAOH／AOA1）
錐体路障害，末 W神経障害，
網膜有髄線維増生 Sacsin
Autosomal recessive spastic ataxia of Charevoix−Saguenay（ARSACS）
末 W神経障害，
AFP，CK 上昇 Senataxin
Ataxia with oculomotor apraxia type 2 （AOA2／SCAR2）
末 W神経障害
α−Tocopherol transport protein Ataxia with isolated vitamin E deficiency
（AVED） Fig. 1 本邦の脊髄小脳変性症の疫学（文献 2 より改 変） 本邦の脊髄小脳変性症は，孤発性が約 7 割を占め，残 りの 3 割は遺伝性である．遺伝性の約 9 割は常染色体 優性遺伝が占める． 孤発性の約 65％は多系統萎縮症で，35％は皮質性小脳 萎縮症が占めている． 遺伝性痙性 対麻痺 4.70% 皮質性 小脳萎縮症 35.30% 多系統 萎縮症 64.70% 常染色体 劣性遺伝 1.80% その他 1.50% 常染色体 優性遺伝 27.00% 孤発性 67.20%
嚥下障害が出現し，呼吸器や尿路などの感染症を併発す ることが多い．
2
．多系統萎縮症
多系統萎縮症（multiple system atrophy：MSA）とは，非 遺伝性オリーブ橋小脳萎縮症（olivopontocerebellar atro-phy：OPCA），シャイ・ドレーガー症候群（Shy−Drager syndrome：SDS），線条体黒質変性症（striatonigral degen-eration：SND）を包括する病理学的概念である．最近で は小脳系の変性の強いもの（OPCA）を MSA with pre-dominant cerebellar ataxia（MSA−C），錐体外路系の変性が 強いもの（SND）を MSA with predominant parkinsonism
（MSA−P）と呼ぶ5）．いずれも病理学的には以下の特徴を 有し同一の疾患とされている． 病理組織学的には被殻，黒質，橋，小脳皮質，下オリー ブ核，脊髄中間外側核などを中心として神経細胞変性脱 落，髄 N淡明化，グリオーシスを呈し，オリゴデンドロ グリアを中心に，ニューロンにも不溶化したα−シヌク レ イ ン が 過 剰 に 沈 着 し て glial cytoplasmic inclusion （GCI）や neuronal cytoplasmic inclusion（NCI）として知
られる嗜銀性封入体を形成する6）．α−シヌクレインの過 剰蓄積という分子病態から，Parkinson 病やびまん性レ ビー小体病とともにα−synucleinopathy の一病型として も分類されている． SCD の項で述べたように，本邦の SCD の約 40％を占 めており，発症年齢は 40∼60 歳前後である．日本では MSA−C が多いが，欧米では MSA−P が多い7）． MSA−C は小脳失調による歩行障害や構音障害で発症 する．初期には小脳症状のみで皮質性小脳萎縮症と鑑別 が困難なことがあるが，MSA−C のほうが進行が速く， 後に自律神経症状や Parkinson 症候群が加わることで鑑 別される． MSA−P は振戦にて発症することは少なく，動作緩慢 や無動症状で発症することが多い．初期には Parkinson 病と区別が困難なことも多いが，症状に左右差がなく進 行が速いことや，早期から易転倒性や嚥下障害，自律神 経障害が出現すること，L−ドーパなどの抗 Parkinson 病 薬がほとんど効かないことなどで区別される． シャイ・ドレーガー症候群は，排尿障害や起立性低血 圧などの自律神経症状で発症し，その後小脳症状や Parkinson 症候群が現れる．
MSA では，MRI の T2 強調像や FLAIR 像で，被殻外 側のスリット状の高信号，中小脳脚の高信号（Fig. 3 a）
や，橋の十字状高信号（十字サイン）を認める（Fig. 3
Fig. 2 CCA，MJD／SCA3 の MRI 画像
皮質性小脳萎縮症（CCA）患者の頭部 MRI T1 強調矢状断像（a）と T2 強調軸位断像（b）．小脳の萎縮がみられ小脳溝の開大
がみられる（a 矢印，b）が，脳幹の萎縮は認められない．
Machado−Joseph 病（MJD／SCA3）患者の頭部 MRI T1 強調矢状断像（c）と T2 強調軸位断像（d）．小脳の萎縮と，軽度脳幹
の萎縮が認められる（c 矢印，d）．
a
b
c
d
Table 3 本邦でみられるおもな遺伝性痙性対麻痺（頻度順） 痙性対麻痺以外の症状 原因遺伝子産物 遺伝形式 病型 なし，まれに認知障害 Spastin 常染色体優性 SPG4 なし Receptor expression enhancing protein 1（REEP1） 常染色体優性 SPG31 なし（若年発症） Atlastin 1 常染色体優性 SPG3A 末 W神経障害，脳梁菲薄化，認知障害 Spatacsin 常染色体劣性 SPG11
b，d）．また，矢状断像で小脳や脳幹の萎縮が高度であ る（Fig. 3 c）． MSA の治療としては，対症療法がおもで，症状に応じ て Parkinson 症状に対し抗 Parkinson 病薬，小脳症状に タルチレリン，起立性低血圧に昇圧薬内服や，弾性ストッ キングなどが試みられる．また，α−シヌクレインの凝集 を抗結核薬のリファンピシンが抑制したとの動物実験結 果8）が報告されており，リファンピシン内服により MSA の病状進行抑止を目指した臨床試験も計画されている （石川欽也ら，運動失調症の病態解明と治療法開発に関す る研究班 平成 24 年度ワークショップ）． 予後は，ほかの SCD よりは進行は速く，平均発症 5 年程度で車いすレベルとなり，10 年程度で臥床状態とな る．睡眠時無呼吸や，声帯外転麻痺で急に呼吸困難をき たすことがあり，注意を要する．
3
．進行性核上性麻痺
進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy： PSP）は，1964 年に Steele，Richardson，Olszewski によ り報告され疾患概念として確立した9）．発症年齢は 40 歳 以上で，緩徐進行性の経過をとる．その症候は，垂直性 眼球運動障害，頚部後屈位，認知症，姿勢の不安定性で ある．垂直性眼球運動障害は，頭位眼反射が保たれるた め，核上性とされ，病名の由来ともなっている．頚部は 筋強剛を伴った後屈位をとる．発症 1 年以内にみられる 転倒を伴う姿勢の不安定性が，垂直性眼球運動障害とと もに PSP の診断上の重要項目となっている10）． 画像では，頭部 MRI で中脳被蓋の萎縮や，第三脳室拡 大を認める．また，矢状断像では，中脳被蓋の萎縮を反 映して同部位がハチドリのくちばし状に見える hum-ming bird sign を呈する（Fig. 4 a）．また，FLAIR 像では 橋被蓋から中脳水道周囲が高信号を示す（Fig. 4 b）． PSP には以下の臨床亜系が知られている．まず，純粋 無動症を呈する PSP である．この病型の中核的症状はす くみ足で，筋強剛や振戦を認めず L−ドーパに反応しな いため，純粋無動症と名づけられた11） ．次に，PSP−parkin-sonism（PSP−P）で，発症時に振戦などの症状に左右差 があり，L−ドーパに初期は反応し，Parkinson 病と紛らわ しい群である12）．さらに，小脳型進行性核上性麻痺（PSP− C）という小脳失調が先行する特殊型も報告されてい る13）． 治療としては，抗 Parkinson 病薬は一般に無効で，抗う つ薬のアミトリプチンや安定剤のタンドスピロンが有効 のことがあり，試みられている．転倒を繰り返すため大 腿骨頚部骨折や硬膜下血腫をきたすことがある． 予後であるが，ADL 低下の進行は速く，車いす使用と なるのに 2∼3 年，寝たきりになるのは 4∼5 年とされ る．平均罹病期間は 5∼9 年という報告が多い．死因は 肺炎や喀痰排出不全などが多い．
Fig. 3 MSA の MRI 所見
多系統萎縮症（MSA）の発症初期の頭部 MRI FLAIR 軸位断像（a）と
T2 強調軸位断像（b），MSA 進行期患者の頭部 MRI T1 強調矢状断像 （c）と T2 強調軸位断像（d）． a では中小脳脚の高信号を認める（矢印）．また，小脳の萎縮と，高度 の脳幹の萎縮が認められる（c 矢印）．b，d では橋の十字サインが認め られる（黒矢印）．
a
b
c
d
4
．脊髄疾患ならびに Parkinson 病との鑑別
1 脊髄疾患との鑑別 脊髄疾患との鑑別で問題になるのは，SCD や HSP で 錐体路徴候や末 W神経障害がおもな症状で，両下肢の痙 性や四肢の感覚障害が強い病型である．頚椎症性脊髄症 とは，頚椎 MRI で鑑別は可能であろう．ただ，頚椎症は 頻度の高い病気で，しばしば SCD に合併することがあ り，両者の鑑別が困難なこともある． 2 Parkinson 病との鑑別 最も Parkinson 病との鑑別が問題となるのは，MSA−P の初期である．MSA−P であっても，初期には固縮の左 右差が認められ，L−ドーパに反応を示すことがあり， Parkinson 病と鑑別が困難である．しかし，前述のよう に，MSA−P は振戦にて発症することは少なく，動作緩 慢や無動症状で発症することが多い．また，進行が速い ことや，早期から易転倒性や嚥下障害，自律神経障害が 出現することが多い，頭部 MRI 所見は Parkinson 病では 小脳や被殻の萎縮などの異常がないことで鑑別可能であ る．また，［123I］MIBG 心筋シンチグラフィーでの心臓の 取り込み低下が Parkinson 病では認められるが MSA の 初期では認められないことや，嗅覚機能低下が Parkin-son 病では認められるが MSA−P では認められず，両者 の鑑別に役立つとされる14）． また最近，PET においてα−シヌクレインに対するリ ガンドとして［11C］BF−227 などが開発され，MSA の診 断に有用であることが報告された15）．今後， Parkinson 病 との鑑別に利用されることが期待される． 次に鑑別が困難な疾患として，PSP−P の初期が挙げら れる．前述のように，発症時に振戦などの症状に左右差 があり，L−ドーパに初期は反応し，Parkinson 病と紛らわ しい．しかし，次第に易転倒性や垂直性眼球運動障害が 出現し，L−ドーパへの反応が悪くなり，頭部 MRI でも 中脳や橋被蓋の萎縮や信号変化が出現し，鑑別される． なお，まれではあるが，遺伝性の SCA216）や SPG1117） で L−ドーパ反応性 Parkinsonism を呈することがあり， 家族歴を認める場合は留意すべきである．5
．おわりに
神経内科領域で緩徐進行性の歩行障害を示す代表的な 病型である脊髄小脳変性症，その中で最も多い多系統萎 縮症と，Parkinson 症候群の 1 つである進行性核上性麻 痺について述べた．いずれも典型例では病歴や症状， MRI 所見で診断可能であるが，非典型例では脊髄疾患と の鑑別が困難となることもある．また，頚椎や腰椎疾患 と神経変性疾患の合併もあり，脊椎外科医と神経内科医 の連携も必要な場面が少なからずあると考えられる． 文 献 1） 西澤正豊：脊髄小脳変性症．脊椎脊髄 25：107−112， 20122） Tsuji S, Onodera O, Goto J, et al：Sporadic ataxias in Japan―a population−based epidemiological study. Cerebel-lum 7：189−197, 2008
3） 瀧 山 嘉 久：遺 伝 性 痙 性 対 麻 痺． Annual Review 神 経
2008：198−211，2008
4） Miyai I, Ito M, Hattori N, et al：Cerebellar ataxia reha-bilitation trial in degenerative cerebellar diseases. Neu-rorehabil Neural Repair 26：515−522, 2012
5） Gilman S, Low PA, Quinn N, et al：Consensus state-ment on the diagnosis of multiple system atrophy. J Neu-rol Sci 163：94−98, 1999
6） Wakabayashi K, Yoshimoto M, Tsuji S, et al：Alpha− synuclein immunoreactivity in glial cytoplasmic inclu-sions in multiple system atrophy. Neurosci Lett 249： 180−182, 1998
7） Ozawa T, Tada M, Kakita A, et al：The phenotype spec-trum of Japanese multiple system atrophy. J Neurol
Neu-a
Fig. 4 PSP の MRI 所見
進行性核上性麻痺（PSP）患者の頭部矢状断 MRI T1 強調像（a），FLAIR 像（b），正常対
照者 T1 強調像（c）．
PSP 患者では正常者に比較し中脳背側部が萎 縮しており，ハチドリのくちばし状になる， いわゆる humming bird sign を呈している（a，
b 矢印）．同部位は FLAIR で高信号となって
いる（b 矢印）．
rosurg Psychiatry 81：1253−1255, 2010
8） Ubhi K, Rockenstein E, Mante M, et al：Rifampicin reduces alpha−synuclein in a transgenic mouse model of multiple system atrophy. Neuroreport 19：1271−1276, 2008
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11） 今井壽正，楢林博太 º：アキネジア―純粋アキネジア
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and olfactory test. Parkinsonism Relat Disord 17：698− 700, 2011
15） Kikuchi A, Takeda A, Okamura N, et al：In vivo visuali-zation of alpha−synuclein deposition by carbon−11− labelled 2−［2−（2−dimethylaminothiazol−5−yl）ethenyl］− 6−［2−（fluoro）ethoxy］benzoxazole positron emission tomography in multiple system atrophy. Brain 133： 1772−1778, 2010
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17） Guidubaldi A, Piano C, Santorelli FM, et al：Novel muta-tions in SPG11 cause hereditary spastic paraplegia associ-ated with early−onset levodopa−responsive Parkinsonism. Mov Disord 26：553−556, 2011
