背 景
微 小 血 栓 性 血 管 障 害 症（TMA； thrombotic microangiopathy）は血管内皮細胞障害により微 小血管において血小板血栓が形成され，微小循 環不全から多臓器障害を起こす予後不良な病態 である。 TMAの原因は様々であるが，薬剤による TMAとしてこれまでに抗癌剤，抗血小板剤， 免疫抑制剤などが報告されている。 今回我々はTS-1®によるTMA様病変を来た し，急速 進行性の腎不全，肝萎縮，漏出性難 治性腹水を呈した一例を経験したので報告す る。TS-1
®とは
▶配合剤 ◦テガフール（5FUの前駆体） ◦ギメラシル（5FUの血中濃度上昇効果） ◦オテラシルカリウム（下痢の副作用を軽減） ▶ 近年消化器癌をはじめとする悪性腫瘍に頻用 されている。 ▶ 腎不全では腎排泄性のギメラシルが蓄積する ため，休薬・減量の必要性がある。症 例
症 例：79歳 男性 主 訴：下腿浮腫，腹部膨満感，食欲低下 既往歴：1994年：2型糖尿病（網膜症なし）， 2009年： 早期胃癌（ESD），前立腺肥大症 家族歴：父：脳出血，兄：胃癌 生活歴：飲酒：機会飲酒，喫煙：なし 職業歴：造船所の現場作業 現病歴：2009年4月，進行大腸癌に対して腹 腔鏡下右半結腸切除術施行。2009年5月，TS-1®80mg内服開始。その後，尿蛋白1+，尿潜 血3+，腎機能障害（sCre1.2mg/dl）を認めた。 2009年11月，TS-1®内服終了時より体重増加， 下腿浮腫，腹部膨満感が出現。2010年1月，腎 機能障害，ネフローゼ症候群，腹水貯留を認 め前医入院。利尿剤への反応不良であり，PSL 30mg開始。その後も腎不全は進行し1 ヶ月間 でsCre2.1→7.2mg/dlに上昇。PSLは2週間で内 服中止。2010年2月，セカンドオピニオン目的 に当院へ転院。 入院時現症：身長：158cm，体重：61kg（元 来64kg，前医入院時71kg），体温：36.2℃，血 圧：116/76mmHg，脈拍：82/分・整，眼：眼瞼 結膜貧血あり，眼球結膜黄染なし，表在リンパ 節：触知せず，心音：Ⅰ→,Ⅱ→,Ⅲ（-）,Ⅳ（-）, 心雑音なし，呼吸音：ラ音なし，腹部：腹水貯 留，圧痛なし，四肢：両下腿浮腫TS-1
®投与後に難治性腹水とネフローゼ症候群を伴い
急速進行性に末期腎不全に至ったTMAの一例
今 福 礼
1長谷川 詠 子
1住 田 圭 一
1星 野 純 一
1平 松 里佳子
1山 内 真 之
1澤 直 樹
1竹 本 文 美
1串 田 夏 樹
1永 澤 元 規
1服 部 吉 成
1早 見 典 子
1諏訪部 達 也
1乳 原 善 文
1高 市 憲 明
1大 橋 健 一
2図1 図2 ＜血算＞ WBC 3500 /μL Neu 62 % Eo 4 % Baso 1 % Mono 7.5 % Lym 25 % RBC 296 /μL Hb 10.1 g/dL MCV 103.4 Fl MCHC 33 % Plt 115000 /μL Ret 64000 /μL FRC 0.43 % ＜代謝＞ HbA1c 5.1 % GA 17.4 % FBS 86 mg/dL Tchol 199 mg/dL TG 206 mg/dL ＜生化＞ TP 4.8 g/dL Alb 1.1 g/dL AST 19 IU/L ALT 19 IU/L LDH 324 IU/L （isozymeType1） ALP 558 IU/L （isozymeType2） ChE 109 mg/dL TBil 0.7 mg/dL UN 69 mg/dL Cre 7.2 mg/dL UA 8.6 mg/dL Na 134 mmol/L K 4 mmol/L Cl 102 mmol/L Ca 6.1 mg/dL IP 5.3 mg/dL CRP 3.6 mg/dL ESR >110 mm ＜腫瘍マーカー＞ CEA 2.6 μg/L CA19-9 22 U/mL sＩL2-R 2750 U/mL ＜免疫＞ ANA(ELISA) <5.0 Index RF 1 U/mL PR-3 ANCA <10 EU MPO-ANCA <10 EU 抗GBM抗体 <10 EU IgG 1240 mg/dL IgA 399.1 mg/dL IgM 56.7 mg/dL CH50 52 U/mL C3 89 mg/dL C4 28 mg/dL 血清・尿蛋白免疫電気永動 M蛋白なし，BJPなし ＜凝固＞ APTT 32.3 秒 PT 84.2 % PT INR 1.1 ADAMTS13活性 27 % ADAMTS13 inhibitor negative vWF活性 435 % ＜静脈血ガス＞ pH 7.36 PaCO2 41 Torr HCO3- 22 mmol/L BE -2.2 mmol/L ＜その他＞ ハプトグロビン 155 mg/dL VEGF 41.2 pg/mL ＜内分泌＞ TSH 1.83 μIU/mL fT3 224 pg/dL fT4 0.7 ng/dL BNP 55.4 pg/mL ＜随時尿＞ 比重 1.01 蛋白 3+ 潜血 2+ 沈査 蛋白定量 4.2 g/gCre RBC 多数 個/HPF ＜蓄尿＞ CCr 5.2 ml/min 蛋白定量 2.26 g/day α1MG 94.2 mg/L NAG 61 IU/L 血液検査
図3 図4 図5 図6 図7 図8
図9 図10 図11 図12 図13 図14
図15 図16
画像所見（図3）
＜胸腹部レントゲン＞右下肺野に網状影あり ＜心電図＞Sinus，HR84, ST-T changeなし ＜胸腹部単純CT＞ 腹水貯留あり。肝萎縮あり。 腎は左右とも径10cm大腹部超音波（図4）
肝臓： 両葉とも著明に萎縮，dull edge，内部粗， SOLなし，門脈血流は順向性 腎臓： 皮 質 エ コ ー レ ベ ル 上 昇， 左10cm， 右 11cm 脾臓： 軽度脾腫（径11cm），多量の腹水貯留あ りその他
＜腹水＞漏出性，細胞診classⅠ ＜心臓超音波＞ EF72%，normal LV contraction， 拡張障害なし ＜下部消化管内視鏡＞ 右半結腸切除後吻合部 に腫瘍の遺残・再発なし ＜骨髄穿刺＞Normocellular bone marrowProblem List
#1 腎不全，血尿，蛋白尿 ▶TS-1®内服後の血尿，蛋白尿，腎不全 ▶ TTP/HUSの臨床所見は乏しいが，ADAMTS13 活性低下 ▶ 腎生検上内皮細胞の腫大とmesangiolysisが主 体だが血栓形成は明らかでない ▶ DMに関しては，これまでに網膜病変や蛋白 尿の指摘なし #2 肝萎縮，腹水貯留 ▶ #1と同時に出現した著明な肝萎縮，漏出性 難治性腹水 ▶ 肝臓にも何らかの血管内皮細胞障害による病 態が推察される ▼ TMA(HUS/TTP)類似の病態??TS-1
®と血管内皮細胞障害
▶ 5FU(+MMC)に よ るTMAの 報 告 は あ る が， TS-1®によるTMAはこれまでに報告されて いない。 ▶5FUによる肝萎縮の報告あり。 ◦ UFT®（テガフール+ウラシル）で肝萎縮， 漏出性腹水出現。 Tr上昇を伴わない肝合成能低下，腹水が 特徴で，内服中止に伴い改善。＜和田郁雄， 日本消化器学会雑誌，2007＞ ◦ HCCに対する5FUの肝動注に伴い，腫瘍 だけでなく正常肝も萎縮した。＜YamanoT, 日本医学放射線学会雑誌，2000＞ ▼ TS-1®による血管内皮細胞障害からTMA様 病変を惹起し腎病変だけでなく肝病変も来した ことが推察される
まとめ
大腸癌術後，TS-1®によるTMA様病変によっ て腎不全，肝萎縮，漏出性難治性腹水を呈した 一例を経験した。 ステロイド，新鮮凍結血漿の投与，血漿交換， 抗凝固療法を施行したが臨床所見の改善は得ら れなかった。 血液透析を導入するとともに，頻回な腹水ド レナージを要した。 DMについてはコントロール良好でこれまで 臨床的に糖尿病性腎症を指摘されたことがな かったが，腎生検では糖尿病性腎症を示唆する 所見も得られた。これらに加えてTS-1®により 血管内皮細胞障害が惹起・加速され，腎病変だ けでなくさらには肝病変まで来したことが推察 された。結 語
TS-1®投与後に難治性腹水とネフローゼ症候 群を伴い，急速進行性に末期腎不全に至った TMA様病変の一例を経験した。討 論
今福 よろしくお願いします。 TS-1投与後難治性腹水とネフローゼ症候 群を伴い，急速進行性に末期腎不全に至った TMAの一例を経験したので，報告させていた だきます。 背景です。血栓性微小血管障害症（TMA thrombotic microangiopathy）は，血管内皮細胞 障害により，微小血管において血小板血栓が形 成され，微小循環不全から多臓器障害を起こす 予後不良な病態です。TMAの原因はさまざま ですが，薬剤によるTMAとして，これまでに 抗がん剤，抗血小板剤，免疫抑制剤などが報告 されています。今回，われわれはTS-1による TMA様病変を来し，急速進行性の腎不全，肝 萎縮，漏出性難治性腹水を呈した一例を経験し たので報告します。 まず，TS-1とは，5-FUの前駆体であるテガ フールにギメラシル，オテラシルカリウムとい う成分が配合された経口の抗がん剤です。副作 用が少なく効果が高いということで，近年，消 化器官をはじめとする悪性腫瘍に頻用されてい ます。 症例は79歳の男性。主訴は下腿浮腫，腹部 膨満感，食欲低下。既往歴として，1994年よ り2型糖尿病がありましたが，こちらのほうは， おおむねコントロール良好でした。そのほかの 既往歴や家族歴はお示ししたとおりです。 現病歴です。2009年4月，進行大腸がんに対 して腹腔鏡下，右半結腸切除術を施行。その後， TS-1の内服を開始しました。その後，尿蛋白（1 ＋），尿潜血（3＋），腎機能障害が出現。TS-1 の半年間の内服期間を終了したころより体重増 加，下腿浮腫，腹部膨満感出現しました。2010 年1月腎機能障害，ネフローゼ症候群，腹水貯 留を認め，前院入院。利尿剤の反応不良でプレ ドニゾロン30mgが開始されました。しかし， その後も腎不全が進行し，1カ月間でクレアチ ニンが2.1から7.2まで上昇。2010年2月セカンド・オピニオン目的で当院へ転入となりました。 まず，TS-1投与中の経過です。大腸がんに 対して手術を施行した後にTS-1の内服を開始 しましたところ，もともと尿潜血，尿蛋白とも 陰性だったのですが，いずれも出現し，それと 共に血清クレアチニンが徐々に増加してきまし た。また，血清アルブミンが徐々に低下してい き，それと共に多量の腹水貯留を認めるように なりました。また，貧血と血小板減少も認めま したが，これらはいずれも軽度な所見でした。 前院での治療経過です。前院入院後，プレド ニゾロン30mgと利尿剤の投与が開始されまし た。しかし，その後も蛋白尿や多量の腹水は改 善を認めず，1カ月間でクレアチニンが2台か ら7台まで急激に増加しました。この時点で， 当院に転入となっております。 当院入院時の現象です。身長は158cm，体重 が61kg，もともと体重は64kgの方で，前院入 院時は71kg，1カ月間で体重は10kg引かれてい ます。そのほか，眼瞼結膜に貧血，腹部には多 量の腹水貯留，両足下腿浮腫を認めております。 血液検査です。軽度の貧血と血小板減少を認 めております。また，著明な低アルブミン血症， 血球由来のIgG1の軽度の上昇を認めておりま す。トランスアミナーゼやビリルビンの上昇は 認めておりません。BUNが69，クレアチニン が7.2でした。また各種自己抗体はすべて陰性 でした。 また，凝固ではADAMTS13活性が27%と低 下していましたが，インヒビターは陰性でした。 また，そのほかVEGFが41.2pg/mlと軽度の上 昇を認めております。尿所見では，蛋白が4.2g/ gCr，赤血球は多数，蓄尿では，クレアチニン クリアランスが5.2でした。 画像所見です。腹部単純CTにて，多量の腹 水貯留と，著名な肝萎縮を認めております。腎 臓のサイズは左右とも，10cmミドル台（？） と保たれていました。 腹部超音波でもCTと同様に，著明な肝萎縮 と，多量の腹水貯留を認めております。 そのほか，大腸がん術後ということですが， 腹水は漏出性で，細胞診もクラス1でした。そ のほかの検査所見はお示ししたとおりです。 平和 まず，病理のほうに行く前に，臨床的に 経過がだいぶ早くプレゼンテーションしていた だいたので，若干質問とかもあるのではないか と思います。病理を見る前に質問等はございま せんでしょうか。 鎌田先生どうぞ。 鎌田 何点か確認をしたいのですけれども，ま ず，大腸がんは完全に切除されていましたか。 今福 大腸がんのほうは完全に切除されてい て，今回，当院でも大腸カメラを施行している のですけれども，病変の離散や再発などは認め ておりません。 鎌田 次に，TS-1は手術後にすぐに投与開始 されているわけですね。 今福 はい。 鎌田 尿所見は，TS-1投与後のどのタイミン グで出ているのでしょうか。 今福 潜血に関しては，内服1カ月後ぐらいか ら（1＋）になっていて，3カ月後ぐらいから 尿潜血（3＋），蛋白尿（1＋）という所見が出 現してきています。 鎌田 1カ月から3カ月ですね。 今福 はい，そうです。1カ月後ぐらいから（3 ＋）と（1＋），その後，3カ月ぐらいから，（3＋） という所見が出てきています。 鎌田 そして，蛋白尿が多くなったのはだいぶ 後ですよね。 今福 蛋白尿も3カ月後ぐらいからです。半年 たったぐらいから（2＋）ぐらいの所見が出て きます。 鎌田 はい。ありがとうございました。 平和 ほかに，ご質問，コメントありませんか。 この方の抄録を見ると，1994年から糖尿病 というふうに記載されていますが，一応，16年， 途中経過はよかったということなのですけれど も，糖尿病に関係することでは何も合併症はな いと考えていいですか。
今福 はい。網膜症は指摘されておらず，TS-1 内服後に蛋白尿を指摘されるより前には，一度 も蛋白尿を指摘されたことはありませんでし た。ごく一時的にのみ，経口糖尿病薬を短期間 使用していた時期もあったのですけれども，こ の大腸がんを指摘された時点では使用していま せんでしたし，おおむね，ヘモグロビンA1cも 5％台でコントロールは良好でした。 鎌田 肝萎縮があるとされていますが，肝萎縮 の原因はどのように考えたのでしょうか。 今福 後のスライドでお示ししているのですけ れど。 鎌田 では，それを楽しみにします。 平和 海津先生どうぞ。 海津 社会保険横浜中央病院の海津です。尿の β2m（ベータ2ミクログロブリン）や，NAG を測っておられましたら教えていただけますで しょうか。 今福 検査所見のスライドを。α1M（アルファ 1マイクログロブリン）と，NAGを測っており ます。学内の所見です。 海津 これは，61というと大変高いのですけ れど，もうちょっと前のデータはありますか。 オペ後のTS-1が始まってからの傾向です。 今福 そのころのデータはありませんでした。 海津 ないですか。 今福 はい。 平和 ほかにご質問はありますか。それでは， 先生，病理のほうをよろしくお願いします。 今福 腎生検の所見です。糸球体は全部で8個。 全節性硬化性糸球体が2個，残存糸球体は虚脱 していました。間質は中等度の線維化，軽度の 炎症細胞浸潤，尿細管は高度萎縮をしていまし た。 PAS染色では，メサンギウム基質の軽度から 中等度の増加，係蹄内に内皮細胞の腫大，炎症 細胞の浸潤を認めております。mesangiolysis， 係蹄腔の拡張，ballooning，基底膜二重化，内 皮下腔，介在などの所見を認めております。 mesangiolysisと血管内皮細胞腫が主体で，血栓 形成は明らかではありませんでした。 尿細管は高度の萎縮変性を示していました。 小葉間動脈，細動脈の内膜肥厚は軽度でした。 蛍光抗体法では，IgGが係蹄壁に線状に沈 着をしていました。サブクラスでは，IgG1， IgG3が有意でした。 C3が係蹄壁に（±）という所見でした。 電顕では，このように内皮下腔種像と，me-sangium融解像が目立つ所見を呈していまし た。 当院入院後の経過です。この時点で当院に入 院しまして，腎生検を施行したところ，先ほど お示ししたような内皮細胞障害を中心とするよ うなTMA様の変化を認めたため，TMA様の病 態ではないかと考え，FFPの輸注と，血漿交換 を3回施行しました。しかし，その後も蛋白尿 や，腹水，腎機能，いずれも改善を認めず，最 終的に血液透析，維持透析に移行しております。 また，このころより抗凝固療法も開始をしまし た。 本例での問題点についてまとめました。まず， TS-1内服後の血尿，蛋白尿，腎不全で，TTP， HUSの臨床所見は乏しいですが，ADAMTS13 の活性の低下を認めました。腎生検では，内皮 細胞の腫大と，mesangiolysisが主体ですが，血 栓形成は明らかではありませんでした。また， これらに加えて，著明な肝萎縮，漏出性難治性 腹水が出現しました。これらから，肝臓にも何 らかの血管内皮細胞障害による病態が推察され ました。 以上から，TMA，HUS，TTP類似の病態で はないかと考えました。 HUS，TTPは共通の臨床像，病理像を呈する 疾患群ですけれども，HUSでは腎不全，溶血 性貧血，血小板減少。TTPでは，これに加えて 発熱，中枢神経障害を呈します。病理学的には， いずれも血管内皮細胞障害，血栓性微小血小板 形成，TMAの相を呈することが知られていま す。 本症例の病態です。本症例は，HUSに特徴
的な溶血性貧血，血小板減少はそれほど著明で はなく，腎不全がメーンの臨床像でした。また， 病理学的には，TMAに特徴的な血栓形成は認 めず，血管内皮細胞障害が中心の病態でした。 また，これらに加えて，著明な腹水貯留を認 めました。 これらのことから，これらがTS-1によるア ティピカルなTMAのような病態ではないのか と考えました。 薬剤によるTMAとして，これまでに抗血小 板剤や抗がん剤，免疫抑制剤などによるもの が知られております。抗がん剤に関しては， MMCによるものが90%以上を占めているとさ れております。また，今回，問題となっている TS-1の主成分である5-FUに関しても，これま でに薬剤によるTMAの報告がありますが，そ のほとんどは，MMCとの併用例であるため， 5-FUは単独でTMAに寄与しているのかどうか は明らかではありません。また，近年，新たな 分子標的薬である抗VEGF抗体によるTMAの 報告も散見されております。 薬剤によるTMAとして，その発症機序とし て，免疫が関与するものや，直接毒性が関与す るもの，VEGFの不活化が関与するものなど， さまざまな説がありますが，明らかな原因はま だ分かっていないとされております。 ここに薬剤による特徴をまとめました。今回 問題となっている5-FUに関しては，TMAの発 症様式は，薬剤使用後半年から12カ月後と先 行性があること，用量非依存性であること，ま たマイトマイシンCの併用例が多いことが知ら れております。病理学的には薬剤による特異的 な傾向はないとされております。予後について は，MMC併用例が多いこともあり，5-FU単独 の予後については詳細不明でした。 次 に，TS-1と 血 管 内 皮 細 胞 障 害 で す が， 5-FUによるTMAの報告はありますが，TS-1に よるTMAは，これまでに報告はされておりま せん。また，今回，問題となった著明な肝萎縮， 腹水貯留に関してですが，これまでに5-FU使 用例において，腹水や肝萎縮が出現したという ケースリポート，学会報告レベルなのですが， 幾つかそういったものも認められました。こ れらから，TS-1による血管内皮細胞障害から， TMA様病変を惹起し，腎病変だけではなく， 肝病変も来したと推察しました。 大腸がん術後，TS-1によるTMA様病変に よって，腎不全，肝萎縮，漏出性難治性腹水を 呈した一例を経験しました。ステロイド，新鮮 凍結血漿の投与，血漿交換，抗凝固療法などを 施行しましたが，臨床所見の改善は得られませ んでした。血液透析を導入するとともに，頻回 な腹水ドレナージを要しました。TS-1により， 血管内皮細胞障害が惹起され，腎病変だけでな く，肝病変まで来したことが推察されました。 以上です。 平和 ありがとうございました。TS-1を使っ て，腎機能，そして肝臓のほうの萎縮も認めた 症例で，腎不全に至って，維持透析が必要になっ たということでございました。 では，質問どうぞ。 遠藤 東海大学内科の遠藤と言います。まず， この症例をHUS，TTPというか，そちらのほう に持っていくのに，臨床の経過と，臨床データ だけではそうは考えなかったのですか。腎生検 所見を見て，改めて，そういう病変だからとい うことで，また検査を加えたわけですか。 今福 そうです。臨床経過からは，当初HUS， TTP様の病変は考えていなかったのですけれど も，腎生検で血管内皮細胞障害主体の所見が得 られたということから，そういったカテゴリー に入るのではないかと。 遠藤 腎生検の読みが気になったのです。 今福 はい。 遠藤 そうすると，右下のと，左下の銀染色で すけれども，これは糖尿病の結節性病変ではな いですか。IgGがリニアというと，主な病変は 糖尿性腎症だと思うのですが，網膜症はなかっ たのですか。
今福 網膜症はありませんでした。 遠藤 右のように結節の周りにこういうふうに 輪を描くような病変は，糖尿病でも見られるし， これは糖尿病でいいのではないかなと思うので す。糖尿病という言葉は全然出なかったのです か。そういうディスカッションは，なかったの ですか。 今福 糖尿病の結節病変は，結構長い糖尿病の 既往もあることからそういったことも考えたの ですけれども，この腎不全の経過と同時に，腹 水と肝萎縮という病態も出てきていることか ら，糖尿病のみでは説明できないというふうに 考えると，血管内皮細胞障害を主体とした病変 と一元的に考えることができないのかと考え て，こういうふうに推察いたしました。 遠藤 逆に，今のHUS，TTPで，肝萎縮とか， 難治性腹水なんていうのが出るのですか。 今福 HUS，TTPとして，これまで知られてい る概念で，肝萎縮，腹水貯留を来すというわけ ではないのですけれども，これまでに，こういっ た抗がん剤使用例において，そういった報告も あるので，一元的にそういうふうに推察できる のではないかと考えました。 遠藤 分かりました。どうもありがとうござい ます。 平和 ありがとうございました。糖尿病性の変 化に組織上は近いということですね。ぱっと見 ると，そういうふうに見えますね。 ほかにコメント，質問はございませんか。 乳原 共演者の虎の門病院腎センターの乳原で す。 IgGがリニアに染まるのは糖尿病でみられ， 糖尿病の要素は少しはあるかもしれないけれど も，全体像を見るとさらに，臨床経過から見る と，短期間に進行しているとか，いろいろなこ とをよく判断すると，糖尿病が主体ではないと 考えております。 平和 ありがとうございました。 ほかにコメント，あるいはご意見，ございま せんか。 肝臓が萎縮するのと腎臓の障害は，やはり並 列で考えたほうがいいのでしょうか。抗がん剤 で細胞毒性がありますから，肝臓がやられてく るのかなと。それと同様に，確かに尿細管は， 抗がん剤で，特に近位尿細管は障害が起きやす いと思うのですが。その辺りは，いかがでしょ うか。 今福 肝臓の急な萎縮や腹水貯留ということに 関しては，調べた範囲では，学会の報告レベル で幾つかの抗がん剤で，そういったことが起 こったということが報告されているのみで，そ の病態もメカニズムも明らかになっているわけ ではないので。それと，今回の腎不全がパラレ ルに起こったのかというのは，ちょっと分から ないのですけれども，臨床結果から見ると，前 医の大腸がん術前の腹部CTなどもあったので すけれども，そのときは明らかな肝萎縮はあり ませんでした。やはり，臨床結果から考えても， 一元的に何かしらの内皮細胞障害が起こってい るというふうに考えられないかなと思っており ます。 平和 これは，糸球体が原発で，腎機能が悪く なったと考えていいですか。やはり，抗がん剤 を使っていての尿細管障害間質性腎炎を起こ して，それで腎機能が悪くなっているというス トーリーは，お考えになってませんか。 今福 腎機能に関してのATNの変化？ 平和 ええ。尿細管間質性腎炎というかたちで 悪くなってしまった。抗がん剤のアレルギー性 のものが結構ありますよね。ですので，そうい うことに関するディスカッションはいかがです か。 かなり派手にやられていて，今でも壊れてい るということですから，相当尿細管障害が強い なというふうに思ったのです。 ほかにコメントやご意見はございませんか。 北沢 市民病院腎臓内科の北沢です。電顕を見 れば，内皮細胞障害もありますし，TMAでい いかなと思うのですけれども，TMAの内皮細 胞障害というのは，普通なら治っていく場合が
多いのです。ところが，この人は不可逆的な腎 不全になってしまいましたよね。その辺は，や はり糖尿病の変化が非常に影響しているのだと お考えですか。いわゆる血管の状態，細動脈の 状態はいかがでしたか。 今福 臨床的には，まず非可逆的であったこと に関しては，糖尿病の要素と，あとは，この方 はTS-1を半年間投与されているのですけれど も，その期間中に既に，腎機能がCcrよりも低 下していて，本来であれば減量の必要性がある ような腎機能に少し低下していたのですけれど も，そのまま同量のままに投薬は継続されてい たということだったので，そのようなことが， 非可逆的になってしまったことに関して寄与し ているかもしれないと考えます。 血管病変については，ちょっと。 北沢 どうも，ありがとうございました。 今福 はい。すみません。 平和 TS-1は三つの薬剤の合剤だと思うので すけれども，これは，血中濃度とかは途中で測 られたりはしたのですか。 今福 血中濃度は，この方は前医で治療をされ ていたということもあって，測定していません。 当院に来てから測定を試みたのですけれども， 測定ができないということでした。 平和 あと，先生のところへ来る前の経過で， 悪くなっていますので，悪くなる原因はたぶん 来る前にあったと思うのですが，TS-1以外に， 例えば抗がん剤に伴う，あるいは何か痛みが あって，ほかの薬を使って尿細管障害を起こす ような，あるいは糸球体障害を起こすようなお 薬というのは，何も使っていなかったでしょう か。 今福 そのほかに使用していたお薬は，前立腺 肥大に対するお薬や胃薬ぐらいで，腎障害を来 す薬は使用はしていませんでした。 平和 よろしいですか。時間もだいぶたちまし たので，では病理の先生のご発表をいただきた いと思うのですが，最初は山口先生ですか。で は，山口先生，よろしくお願いいたします。 山口 この症例は，皆さんからいろいろな質問 が出て，確かに僕もそのとおりではないかなと。 まず，やはり基本的には糖尿病性腎症というの がベースにあって，そのうえでいろいろな現象 が起きているというふうに考えないと，組織像 はなかなかきちんと読み解けないことになると 思います。 【スライド01】肝萎縮に関しては，私は，劇症 肝炎ではないですけれども，恐らく細胞性の障 害が非常にドラスチックに起きて，普通肝萎縮 はTMAだけでは来ないですから，やはり細胞 性に何かドラスチックなことが起きて，それで 強烈な腹水が。なかなか治らない難治性の腹水 というのは，恐らく肝側に問題があるのだろう と思います。 糖尿病のときも，内皮細胞障害がベースにあ るわけで，両方でオーバーラップしてきたとい うことが，その後，ある程度，うまく治療でき なかったということにも絡んでいるのかもしれ ないです。 【スライド02】確かに，TMAで，僕も最初に組 織を見たときに，まず糖尿病しか考えられな いなという印象だったのです。少し分葉状で， mesangial matrixがだいぶ拡大して，リモデリン グの血管様の構造がdoughnut regionができてき ているというの一つです。まだまだ，そんなに 派手な糖尿病とは言えないと思うのですが。 それから，もう一つはやはり，先ほどから， 尿細管上皮障害ですね。こういうように非常に 上皮が薄くなって扁平化しているようなところ もだいぶあります。それから，何か赤血球円柱 で，ちょっと上皮が扁平化している。それから， 間質には，ややcapillaryなのですが，peritubu-lar capil間質には，ややcapillaryなのですが，peritubu-laryに沿って少し浸潤細胞があるという ことです。上皮の剥離像も見られている。 【スライド03】主にこれはどちらかというと， 拡張したcapillaryのところに少し炎症細胞の訴 えが，ぱらぱらと見られているところですね。 ちょっと飛んでしまって，分かりづらいと思い ますが，糸球体は少し外来性の細胞が部分的に
は入り込んでいるというような感じで，全体に ちょっと虚脱した傾向はあります。 【スライド04】ちょっとMassonは厚いのですが， やはりこういうnodular regionを形成して，一 部はepithelialな少し反応があるのですが，どこ か二次的なcapsularな反応だろうというふうに 思います。ここも，同じように尿細管上皮が扁 平化して，内腔がやや拡張している傾向があり ます。細動脈は，ちょっとこれは見えないです ね。間質は瀰漫性にやや線維化が見られる。 【スライド05】こういうように，糖尿病ですと よく見るmesangial nodularで，尿細管極のとこ ろが癒着を起こして，ここからinsulativeな変 化が広がっていく。あちこちにボーマン嚢との 癒着が見られるということになると思います。 ここは，ちょっと赤血球円柱が詰まっていると ころです。それから，上皮の剥離，扁平化，尿 細管系の障害も強いです。ここに左外動脈が出 ていますが，硝子化は，そんなにここでは際立っ ていないです。 【スライド06】ここは，どちらかというと，尿 細管間質を撮っているのですが，ぱっと見ただ けでは。少し尿細管上皮の再生性の変化が出て いるように思ったので，その辺が撮ってあるの だろうと思います。ちょっと全体に暗いので分 かりづらいかもしれないですね。裸核状の核が 所々，こういうように内腔に飛び出しています ので，抗がん剤がダイレクトなのか，二次的な のか，それは分かりません。何らかの尿細管上 皮障害があるのだろうと思います。 【スライド07】似たような，これは赤血球円柱 がちょっと詰まっているところを撮っているの だろうと思うので，尿細管上皮障害のところを medullaly rayに沿って，ちょっと際立っている ところを撮ったのだろうと思います。 【スライド08】銀で見ますと，やはり，こうい うのはもう糖尿病で，もちろん新たなリモデリ ングで，血管腔ができて，外側に内皮下腔の拡 大が広がっている。ですから，これだけ見る と，いわゆるTMAの所見とオーバーラップし てきた場合には，光学顕微鏡的には，私自身は， TMAがあるようには。もちろん細動脈側に何 らかの血栓性の病変があればいいのですが， ちょっと糸球体のタイプですと，ほとんど区別 がつかないです。糖尿病がベースにあった場合 には，二重化も起こりますので，なかなか光学 顕微鏡的には判断は難しいように思います。 【スライド09】細動脈は，確かにそんなに強い 硝子化はないです。少し，ここは内核腔が相当 幅広く広がっているところがあります。糖尿病 でも，場所によってはこのぐらいの変化が来ま すので，これはやはり電子顕微鏡を見ないと， 内皮下腔の拡大が顕著な理由は何なのかという 問題はあると思います。 【スライド10】CD34が染まっています。確か に糸球体は末梢のCD34の内皮が減ってしまっ ている。それから，peritubular capillaryは，大 体は染まっていますけれども，部分的には ちょっと不明瞭になる。TMAでもperitubular capillaryの内皮細胞障害というのは，われわれ も電子顕微鏡で見ていますが，そういう障害が 来てもおかしくないというふうには思います。 【スライド11】あと，ちょっと気になったのは 髄質にこういうようなPAS陽性で，萎縮した尿 細管系が，こういうように見られていますの で，ある程度，nephron massが，この萎縮した 尿細管が何に相当するのかって，ちょっと突き 止められなかったのですが，nephron massがあ る程度，もう79歳ですから当然と言えば当然 なのですが，こういう一つの髄質のまとまり， nephronのまとまり，集合管があって，Henleと 近位尿細管系のまとまりがあると思うのです が，nephronのmassの減少があることは間違い ないようです。 【スライド12】これは，peritubular capillaryの内 皮が少し腫大して，基底膜がやや厚くなってい るかなと。われわれが移植を見ていると，つい 気になって，基底膜がやや厚いかなと。電子顕 微鏡で，もちろん確認しないといけない。 【スライド13】IgGはリニアパターンで，当然
TBMなんかにも出てくると。糖尿病を示唆す る所見です。C3はどういうわけだか，ボーマ ン嚢にやや強く，血管局部にも出てくる。それ から，polar vasculosisとか，そういうところにも， ちょっと出るようには思います。これは癒着か 何かかもしれないです。 【スライド14】電子顕微鏡を見ますと，一つは やはりmesangial matrixが異常に増えています。 それから，GBMもやはりある程度瀰漫性に， homogeneousに肥厚があります。ただ，もちろ ん糖尿病でも，内皮下腔の拡大というのはよく 見られるのですが，これは非常に顕著なように 思います。ですから，糖尿病だけで説明できる， mesangiumがちょっとinterposition様になって いますけれども，あるいはマクロファージ系の 細胞がちょっと入り込んでいますので，糖尿病 性の糸球体硬化症だけでは十分説明できない内 皮下腔の拡大は，やはり顕著なように思います。 【スライド15】先ほど出されたところです。 ちょっと内腔がはっきりしなくなるぐらいに， 毛細血管腔が内皮下腔の拡大で，すぐmesan-gial cellがこうやって出てきてしまっています ので，ここが管腔なのかもしれないのですが， GBMと内皮下の拡大が非常に幅が広くなって， 内腔が不明瞭になっています。ここも恐らくそ うだろうと思います。それから，少し，外来性 のマクロファージ系の細胞が寄ってきていると いうことです。 【スライド16】そういうようなことで，ベース は糖尿病性腎症があって，それだけでは十分説 明できないendtailのinjuryがある。それから， tubular injuryは少し（★00:46:57 ／一語不明） な変化がある。それからperitubular capillaritis があって，腎，nephromasの萎縮を思わせる古 いtubular atrophyがあるということで，両方が 恐らくオーバーラップして，障害が進展したん だろうと思います。以上です。 平和 ありがとうございました。重松先生，よ ろしいですか。先生お願いします。 重松 わたしも，大体の点では見解は似てい ます。diabetesによる腎障害に抗がん剤による， 内皮細胞障害が付加的に起こっているわけで す。diabetesというふうな先行病変が，腎病変 を複雑化したというふうなことになるのかと思 います。 【スライド01】七つぐらいのglomerulusがあっ て，一つは，global sclerosisになっています。 一見して，mesangium matrixが増えています。 matrixがこんなに増えているということを急性 の病変では説明できませんので，これは何か重 なり病変があるに違いないということが，まず 言えると思います。 【スライド02】そしてtubular atrophyです。これ は急性の病変で起こり得るかもしれないけど も，やはりこの慢性の糸球体病変と連動した tubular atrophyというふうなものを，頭に入れ ておかなければいけないと思います。 【スライド03】それで糸球体を見ていくわけで すけれども，hyalinosisがあったり，mesangial matrixがやや増えていたりということで，慢性 の変化がかぶさっています。間質には強い浮腫 がありますから，これは急性の病変が重なって いるということが言えると思います。 【スライド04】PAM染色で見ると，ちょっと血 管腔が狭小化しているところもありますけれど も，目立つのは，matrixが増えているというこ とです。 【スライド05】そして，増えたmatrixの周り に，何やら血管の変化があるということです。 mesangiolytic-likeな変化が周りにある。動脈の ほうも，平滑筋が障害を受けているような，そ ういう病変も見られます。 【スライド06】こういうかたちになってきます と，これは糖尿病性の変化で，この周りの変化 も糖尿病に合併するリモデリング，あるいは血 管再構築の進行を示唆するような変化になるわ けです。ですので，なかなか解析が難しくなっ てきます。 【スライド07】ここは，糖尿病にある滲み込み 病変です。これも，まだ臨床的にはあまり問題
がないが，やはり組織学的病変としては，糖尿 病の滲み込み病変というものを引っ提げて，そ して，foam cellが出てきたり，脂質の代謝異常 を示唆するような変化が随伴しているというこ とであります。 【スライド08】ここなんかは典型的なnodular lesion。ここもです。こういうところが，糖尿 病的なものを色濃く出している。 【スライド09】ここは，mesangiolysisだけが起 こっている所です。こういうところは，薬剤に よる内皮細胞障害というもので説明できる可能 性はあると思います。 【スライド10】これはちょっとわかりにくいの で次をお願いします。 【スライド11】PAM染色でかなり滲み込み病 変が強いところです。mesangiolysisになったと 言ってもいいです。こういう変化が，臨床上は 全然進行性を思わせるような糖尿病の所見がな いのに，こういうふうなことが起こっていると いうことは，糖尿病のほかにプラスアルファの 病変が加わっていると考える必要があるのでは ないかと思います。 【スライド12】それから，血管の変化ですけれ ども，血管の内皮下にも浮腫があります。これ は標本の切れ方によるかもしれませんけれど も，同じような滲み込み病変が，血管腔を覆っ ているような所見もある。狭小化もある。血管 病変も結構あるということです。 【スライド13】こういう基底膜が厚くなってい るというのは，糖尿病によるものだろうと思い ます。そのほかに，細動脈の壁に何か内皮下の 異常が起こっているということがあります。 【スライド14】PTAH染色はfibrinを主に染める 染色ですので，急性の病変があると，血管内に 内皮障害があると，こういうfibrin血栓と言っ てもいいかもしれませんが，そういうものが出 てくるわけです。糸球体に全部ではないけれど も，こういうふうなfibrin thrombus，凝固異常 が起こっている。血管の病変も，これは内皮下 よりも，むしろ血管の外膜よりにかなりの滲み 込みが起こっているというふうなことが示唆さ れます。こういうfibrin様のものを，proximal tubuleの上皮は再吸収していますから，この凝 固異常というふうなものが，diabetesで彩られ た糸球体に，新しい変化として加わっていると いう可能性はあると思います。 【スライド15】内皮細胞のマーカーで染めてみ ると，糸球体を見ますと，染まっているところ もあるし，ぶち状に，きれいに染まっていない ところ，あるいはほとんど染まっていないとこ ろ，つまりかなり内皮細胞障害が進行している というのが，一見diabeticでないものに起こっ ています。ということで，これが，演者がおっ しゃる抗がん剤による内皮細胞障害というもの を表しているのではないかと思います。 【スライド16】この方には，特にIgGと，C3が， 主に滲み込み病変の形で，またボーマン嚢の下， あるいは係蹄壁に滲み込み病変が依然としてあ るということは，内皮細胞障害が緩やかではあ るけれどもある。それにさらに，抗がん剤の強 い内皮障害が加わったというふうに考えること ができるのではないかと思いました。 【スライド17】電顕は，皆さんがお出しになっ たのと同じようなところが出てきていますけれ ども，糸球体の内皮下～メサンギウムに強い浮 腫があります。かなり強い蛋白尿が出ているよ うでしたけれども，上皮の障害もかなり強いで す。こういうふうに細胞がちぎれるような上皮 細胞障害も起こっております。 【スライド18】これも似たようなものです。 mesangium細胞は，これは幼若化というふうな ものではなく，腫大変性所見です。 【スライド19】ここでも，内皮の強い障害があっ て，はがれている。それに劣らず上皮も強い変 化が起こっている。腎機能の低下というのがそ れによっておこっているということが言えると 思います。 【スライド20】これもmesangium細胞の空胞化 をした変性所見です。 【スライド21】山口先生もおっしゃったように，
炎症性の変化が少し加わっているところがあり ます。はい。ということで，やはりdiabetesが ベースにあって，抗がん剤の腎障害がより一層 強く出た。そういうふうな解釈ができるんじゃ ないかと思います。以上です。 平和 ありがとうございました。ということで， 糖尿病性の変化はあるけども，抗がん剤に伴う 内皮障害も乗っかっている，あるいは上皮障害 もあって，腎機能に影響しているだろうという ことだと思います。 全体を通して，病理の所見を含めてご質問， あるいはコメントはございますでしょうか。木 村先生お願いします。 木村 聖マリアンナ医科大学の木村です。病理 の先生方にお伺いしたいんですが，ネフローゼ 症候群は，糖尿病性腎症から来ているというふ うに考えてよろしいでしょうか。 山口 わたしは上皮細胞障害なんです。かなり， バリアーを壊しているというふうに見て。必ず しも，糖尿病はひどくないですよね，糖尿病自 体はね。 木村 ええ。 山口 僕は上皮細胞障害だと。 木村 それで，急性に来たというふうに考えら れるわけですか。 山口 あまり経験的でよく分からないのです が，HUSだけでも，nephrotic rangeのネフロー ゼになるという症例に以前出合ったことがある ので，もし，僕もあまり詳細には見なかったの ですが，内皮細胞障害が，糖尿病による内皮細 胞障害と，それにTAMが加わって，さらに内 皮細胞障害が非常に際立って出たわけで，そう いった上皮細胞だけではなくて，内皮細胞の障 害がちょっとnephrotic rangeの蛋白を起こして きたというふうにも考えられないことはないか なと思います。 木村 ありがとうございます。 平和 海津先生，どうぞ。 海津 社会保険横浜中央病院の海津です。以前， 私どもは，マイトマイシンCで激しい腎不全を 起こし，plasma exchangeや透析まで入って，結 局，透析から離脱できなくて，症例報告した例 を経験していますが，その場合の腎生検は，内 皮細胞障害が結構強くて，しかも核が形態的に 変化していたんですけれども。 病理の先生にお伺いしたいんですが，電顕的 にこの症例の内皮細胞障害は，核まで変化する ほどひどかったかどうかをお聞きしたいんです が，いかがでしょうか。 重松 先生，その内皮細胞って，すぐ再生する んですよね。だから，恐らく先生が，そして， 僕らも剖検例で，マイトマイシンによる幾つか の腎不全を見ていますが，結局，どちらかとい うと，やられて困るのは，mesangial cellなので す。内皮というのは，いくらでも再生できます ので。mesangial cellがいなくなって，非常に糸 球体がシンプル化しちゃうんです。そうすると ろ過できなくなるんです。ですから，血管腔は 残っているんだけど，腎不全に陥るんです。 海津 そうですか。私ども，この症例も透析離 脱できていなかったので。 重松 この症例も，どちらかというとmesan-gial cellがみんなダークになって，萎縮変性し てしまっていることは事実です。だから，内皮 下から，mesangial cell領域に障害が広がって， それで腎不全になっちゃった可能性も。だから， 糖尿病性の変化と，内皮細胞障害によるmesan-giumの障害をきちんと見れば，もうちょっと くわしい解析ができるかも知れません。 だから，内皮細胞障害だけで完全にstructure が壊れてしまえば，その糸球体はfunctionでき ません。それは一つの極限ですけれども，恐ら くそういう像を先生は見ていらっしゃったんだ ろうと思います。 海津 そうですね。そうすると，内皮細胞はリ カバーして，再生して，この症例では，そうい う再生している。 重松 ですから，恐らく，臨床的に考えると， やはり，構造的に糖尿病性の変化もあるけれど も，さらに破壊が進展したと考えれば，腎不全
になった理由が少しは説明できるかなと思いま す。 海津 はい。分かりました。どうも。 平和 ありがとうございました。時間が過ぎて しまいましたので，この辺でこの症例を終わり たいと思います。今福先生，何かございますか。 よろしいですか。ありがとうございました。
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