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MDV 薬物動態試験の概要文 目次 薬物動態試験の概要文 まとめ 分析法 吸収及び血中濃度 分布 代謝 排泄...35

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目次

2.6.4 薬物動態試験の概要文...3 2.6.4.1 まとめ...5 2.6.4.2 分析法...8 2.6.4.3 吸収及び血中濃度...12 2.6.4.4 分布...22 2.6.4.5 代謝...24 2.6.4.6 排泄...35 2.6.4.7 薬物動態学的薬物相互作用...37 2.6.4.8 その他の薬物動態試験...37 2.6.4.9 考察及び結論...37 2.6.4.10 図表 ...39 2.6.4.11 参考文献...39

表2.6.4- 1 略号及び用語の定義一覧...3 表2.6.4.2- 1 非臨床試験における生体試料中薬物濃度測定法...10 表2.6.4.2- 2 ラット又はイヌに14C-MDV3100 を投与したときの試料分析法 ...12 表2.6.4.3.2- 1 MDV3100 をヒト,マウス,ラット,イヌ又はサルに単回若しくは反復 経口投与したときの血漿中MDV3100 の薬物動態パラメータ ...13 表2.6.4.3.2.5- 1 イヌに MDV3100 を種々の製剤として単回経口投与したときの相対バ イオアベイラビリティ...21 表2.6.4.5- 1 第I 相代謝物の化学構造 ...25 表2.6.4.5- 2 第II 相代謝物の化学構造 ...26 表2.6.4.5.2.3- 1 ヒト,ラット及びイヌに MDV3100 を反復経口投与したときの血漿中 M1 の薬物動態パラメータ...34 表2.6.4.5.2.3- 2 ヒト,ラット及びイヌに MDV3100 を反復経口投与したときの血漿中 M2 の薬物動態パラメータ...35 表2.6.4.6.1.1- 1 ラットに14C-MDV3100 を単回経口投与したときの放射能排泄率...36 表2.6.4.6.1.2- 1 イヌに14C-MDV3100 を単回経口投与したときの放射能排泄率 ...37

(2)

図2.6.4.2- 1 MDV3100 の化学構造 ...8 図2.6.4.3.2.1- 1 マウスに MDV3100 を 50 mg/kg 単回経口投与したときの血漿中 MDV3100 濃度 ...14 図2.6.4.3.2.1- 2 マウスに MDV3100 を単回経口投与したときの投与量補正した AUC24h と投与量の関係...15 図2.6.4.3.2.2- 1 ラットに MDV3100 を 20 mg/kg 単回経口若しくは静脈内投与したとき の血漿中MDV3100 濃度 ...16 図2.6.4.3.2.2- 2 ラットに MDV3100 を反復経口投与したときの投与量補正した AUC24h と投与量の関係...17 図2.6.4.3.2.3- 1 イヌに MDV3100 を 3 mg/kg 単回経口若しくは静脈内投与したときの 血漿中MDV3100 濃度 ...18 図2.6.4.3.2.3- 2 イヌに MDV3100 を反復経口投与したときの投与量補正した AUC24hと 投与量の関係...19 図2.6.4.3.2.4- 1 サルに MDV3100 を単回経口投与したときの血漿中 MDV3100 濃度 ...20 図2.6.4.5.2.1- 1 ラットにおける推定代謝経路 ...30 図2.6.4.5.2.2- 1 イヌにおける推定代謝経路...32 図2.6.4.5.2.3- 1 ラット,イヌ及びヒトにおける推定代謝経路 ...33

(3)

2.6.4

薬物動態試験の概要文

本項で使用した略号及び用語の定義一覧を表2.6.4- 1 に示す。

表2.6.4- 1 略号及び用語の定義一覧

略号及び用語 定義

AUC24h Area Under the Plasma Concentration versus Time Curve from Time Zero to 24 Hours after Dosing:投与後 0~24 時間における血漿中濃度–時間 曲線下面積

AUC7d Area Under the Plasma Concentration versus Time Curve from Time Zero

up to 7 Days:投与後 0~7 日目における血漿中濃度–時間曲線下面積

BCS Biopharmaceutics Classification System

Caco-2 細胞 Human Colon Cancer Cells:ヒト結腸癌由来細胞

Cb/Cp比 Blood-to-Plasma Radioactivity Concentration Ratio:全血/血漿中放射能

濃度比

CMC Carboxymethylcellulose:カルボキシメチルセルロース

Cmax Maximum Concentration:最高濃度

eq Equivalents:当量

GLP Good Laboratory Practice

Gluc Glucuronic Acid:グルクロン酸

HPLC High-Performance Liquid Chromatography:高速液体クロマトグラフ法

IV Intravenous:静脈内

LC-MS/MS Liquid Chromatography–Tandem Mass Spectrometry:液体クロマトグラ

フィー–タンデム質量分析法

LC-MSn Liquid Chromatography–Multiple-Stage Mass Spectrometry:液体クロマ

トグラフィー–多段階質量分析法

LSC Liquid Scintillation Counting:液体シンチレーション検出法

M1 Metabolite MDPC0001:代謝物 MDPC0001,MDV3100 カルボン酸体 M2 Metabolite MDPC0002:代謝物 MDPC0002,MDV3100 N-脱メチル体 M3 Metabolite MDPC0003:代謝物 MDPC0003,M4 N-脱メチル体 M4 Metabolite MDPC0004:代謝物 MDPC0004,MDV3100 ヒダントイン 体 M5 Metabolite MDV3105:代謝物 MDV3105,M4 カルボン酸体 M6 Metabolite MDV3106:代謝物 MDV3106,MDV3100 水酸化体 M7 Metabolite MDPC196:代謝物 MDPC196,MDV3100 シアノ水和体 M9 M2 シアノ水和体,M7 N-脱メチル体

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略号及び用語 定義 M10 M1 シアノ水和体,M7 カルボン酸体,M9 カルボン酸体 M11 Metabolite MDPC197:代謝物 MDPC197,M1 グルクロン酸抱合体 M12 Metabolite MDPC198:代謝物 MDPC198,M5 グルクロン酸抱合体 M13 Metabolite MDPC200:代謝物 MDPC200,MDV3100 N-メチル-S-グル タチオン抱合体 M14 MDV3100 N-メチル-S-システイニルグリシン M15 MDV3100 N-メチル-S-システイン M16 MDV3100 N-メチル-S-アセチルシステイン M17 M5 タウリン抱合体 NA Not Applicable:該当せず ND Not Determined:測定せず NS Not Sampled:採取せず

Papp Apparent Permeability Coefficient:透過係数

QD Once Daily:1 日 1 回

QWBA Quantitative Whole-Body Autoradiography:定量的全身オートラジオグ

ラフ法

S9 画分 9000×g Supernatant:9000×g 上清画分

SD Standard Deviation or Sprague-Dawley : 標 準 偏 差 若 し く は

Sprague-Dawley

SSC Solid Scintillation Counting:固体シンチレーション検出法

t1/2 Elimination Half-Life:消失半減期

Tau Taurinyl

TK Toxicokinetics:トキシコキネティクス

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2.6.4.1 まとめ

マウス,ラット,イヌ及びサルにMDV3100 を投与したときの吸収,分布,代謝及び排泄の特 徴を明らかにするために,放射性標識体及び非標識体を使用して,種々のin vitro 及び in vivo 試験 を実施した。これらの試験で使用された動物種はいずれも本薬の薬理及び毒性試験で使用された ものと同じであり,投与経路は薬理及び毒性試験と同様に臨床での投与経路である経口投与を主 体とした(2.6.2 薬理試験の概要文;2.6.6 毒性試験の概要文)。経口投与に用いた投与液は,投与 形態の検討試験を除き,毒性試験や臨床試験と同じく 溶液とした。一部の試験においては,薬物動態の検討に主眼をおいて投与経路,投与 液及び投与量を適宜選択した。 複数の非臨床薬物動態試験ではヒト主要代謝物MDPC0001(M1)及び MDPC0002(M2)も合 わせて評価した(表2.6.4.5- 1)。M1 は MDV3100 のアミド基が加水分解されカルボン酸となった 代謝物であり,M2 は MDV3100 の N-メチル基が脱メチル化された代謝物である。M1 は MDV3100 様の薬理活性を示さないが,M2 は MDV3100 と同程度の薬理活性を示すことが明らかとなってい る(2.6.2.2.6 代謝物の効力を裏付ける薬理作用)。 分析法 マウス,ラット,イヌ及びサルの血漿中及び脳内MDV3100,M1 及び M2 濃度は液体クロマト グラフィー–タンデム質量分析法(LC-MS/MS)により測定した。14C で標識された MDV3100 及び 代謝物を用いた試験における試料中放射能は,液体シンチレーション検出法(LSC)又は定量的 全身オートラジオグラフ法(QWBA)により測定した。代謝物プロファイルは高速液体クロマト グラフ法(HPLC)により得られた画分を固体シンチレーション検出法(SSC)により定量して検 討し,代謝物同定は液体クロマトグラフィー–多段階質量分析法(LC-MSn)により実施した。 吸収及び血中濃度 MDV3100 は水への溶解性が低い低分子であり(3.2.S.3.1. 構造その他の特性の解明),ヒト結腸 癌由来細胞(Caco-2 細胞)単層膜において透過係数(Papp)が31 × 10−6cm/s 以上と高い透過性を

示すことから,本薬はBiopharmaceutics Classification System(BCS)クラス 2 に分類される(2.7.1.3.1. Biopharmaceutics Classification System(BCS))。

イヌにMDV3100 を 溶液として経口投与したときのバイオアベイラビリティは, 懸濁液,カルボキシメチルセルロース(CMC)懸濁液やナノ粒子懸濁液として投与した場合と比 べて高かった。また, 溶液に他の溶媒や界面活性剤を加えてもバイオアベイラビリティの 更なる改善はみられなかった。以上の結果から,非臨床及び臨床試験では 溶液を使用する こととした。 マウス,ラット,イヌ及びサルにおいてMDV3100 は良好な吸収性を示した。低用量の MDV3100 を経口投与したときの絶対バイオアベイラビリティは,ラットで97%,イヌで 73%であった。ま

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た,MDV3100 をマウス,ラット,イヌ及びサルに経口投与したとき,バイオアベイラビリティは 投与量の増大とともに減少した。 ラット及びイヌにMDV3100 を単回静脈内投与したときの分布容積の平均値は体内総水分量の 約2 倍に相当し,薬物が血管外まで広く分布していることが示唆された。MDV3100 の消失半減期 (t1/2)はげっ歯類において8~12 時間,イヌとサルにおいて 28~50 時間であり,いずれの動物種 においても消失は緩やかであった。全身クリアランスはラット及びイヌにおいて肝血漿流量の5% 以下と小さかった。 MDV3100 を 1 日 1 回反復経口投与したとき,平均蓄積係数は,ラットで約 1~3,イヌで約 1 ~4 であった。本結果は投与間隔に比し t1/2が長いことを反映しているものと考えられた。なお, ヒトの蓄積係数は8.3 であり,ラット及びイヌの蓄積係数よりも高値であった(2.7.2.2.2.2. 患者 を対象とした第I 相用量漸増試験(第 I 相試験[S-3100-1-01]))。動物の単回及び反復経口投与後 の血漿中濃度から,代謝の自己誘導や自己阻害は示唆されなかった。ラットでは血漿中薬物濃度 に性差が認められたが(雌のAUC24hは雄の約2 倍),マウス,イヌ及びサルでは性差は認められ なかった。ヒトにおいては性差の有無は不明である。 分布 ラットにMDV3100 の14C 標識体(14C-MDV3100)を単回経口投与したとき,放射能は全身に速 やかに分布した。多くの組織において,放射能濃度は投与後4 時間に最高値を示し,そのときの 濃度は消化管を除くと肝臓で最も高く,次いで脂肪及び副腎の順であった。放射能濃度のt1/2は肝 臓で最も長く(29.5 時間),視床下部で最も短かった(7.27 時間)。 ラットに14C-MDV3100 を 1 日 1 回 21 日間反復経口投与したとき,血漿中放射能濃度に反復投 与による明確な変化は認められなかった。最終投与後の組織内放射能濃度は投与初日の0.8~2.3 倍であり,最終投与後168 時間には最高濃度(Cmax)の3.83%以下に低下した。 マウス及びラットにMDV3100 又は14C-MDV3100 を経口投与したとき,MDV3100,M1 及び M2 が脳において検出され,これらが血液脳関門を透過することが明らかとなった。マウスにおい ては脳/血漿中濃度比から,MDV3100 と M2 は血液脳関門を容易に透過できると考えられたが, M1 は血液脳関門の透過性が低いと考えられた。 MDV3100 の in vitro 血漿蛋白結合率はマウスで 95%~97%,ラットで 94%,ウサギで 88%~90%, イヌで94%~96%,ヒトで 97%~98%であり,いずれの動物種でも高値を示した。また,検討し た薬物濃度範囲[0.05~25 µg/mL(雌性ウサギのみ 0.5~25 µg/mL)]では,MDV3100 の蛋白結合 率に明らかな濃度依存性は認められなかった。ヒトの血漿における主要結合蛋白はアルブミンで あった(2.7.2.2.1.2 蛋白結合及び血球移行性,9785-ME-0008)。M1 の in vitro 血漿蛋白結合率はマ ウス,ラット,ウサギ,イヌ及びサルにおいて92%~97%であり,ヒトでは 98%であった。M2 のin vitro 血漿蛋白結合率はマウス,ラット,ウサギ,イヌ及びサルにおいて 86%~94%であり, ヒトでは95%であった。検討した薬物濃度範囲(0.5~25 µg/mL)では,M1 及び M2 の蛋白結合 率に明らかな濃度依存性は認められなかった。

(7)

14C-MDV3100 をラット及びイヌに経口投与したときの全血/血漿中放射能濃度比(C b/Cp比)は 0.456~0.660 であり,血球移行性は極めて低いと考えられた。血球移行性に関しては,ヒトにお いても同様の結果が得られている(Cb/Cp比=0.55;2.7.2.2.1.2 蛋白結合及び血球移行性)。 代謝 14C-MDV3100 をラット,ウサギ,イヌ及びヒトの血液,肝 9000×g 上清画分(S9 画分)及び凍 結保存肝細胞とインキュベートしたとき,ヒト特異的な代謝物の生成は認められなかった。血液 においてはラット,ウサギ,イヌのいずれにおいてもM1 が主代謝物として検出されたが,ヒト ではM1 は検出されなかった。肝 S9 画分では M6 が,凍結保存肝細胞では M1 及び M2 がラット, ウサギ,イヌ及びヒトのいずれにおいても主代謝物として認められた。 MDV3100 は,ラット,イヌ及びヒトのいずれにおいても同様の第 I 相代謝(脱メチル化,酸化 及び加水分解)を受けると考えられた。いずれの動物種においてもカルボン酸を官能基に持つ代 謝物が主たる第I 相代謝物であり,更に第 II 相抱合代謝を受けると考えられた。第 II 相代謝物と してはグルクロン酸抱合体とその転位体,グルタチオン抱合体とその逐次代謝物,及びタウリン 抱合体が検出されているが,いずれも動物の胆汁のみで認められた。ヒトでは第II 相代謝物は検 出されていないが,ヒトでは胆汁中の代謝物を分析していないことが一因として考えられた。な お,現時点までに反応性代謝物の生成を示唆するデータは得られていない。 ヒトで観察されたほとんどの代謝物はラット及びイヌでも検出された。ヒト特異的な代謝物は いずれもシアノ水和体(M7,M9 及び M10)であり,これらはヒトの尿及び糞において検出され たが,ヒト血漿にはほとんど認められなかった。ヒト血漿中の主要代謝物はM1 及び M2 であり, これらはいずれもラット及びイヌの血漿中で検出された。ラット1 週トキシコキネティクス(TK) 試験(2.6.6.3.2.1 ラット 1 週間反復投与 TK 試験,9785-TX-0011)及びイヌ 39 週毒性試験の TK 中間報告(2.6.6.3.3.3 イヌ 39 週間反復投与毒性試験 投与 8 週 TK 中間成績,9785-TX-0013)に おけるこれら代謝物の最高曝露量の平均値は,ヒト臨床用量(160 mg)における定常状態の曝露 量の平均値と比較して,M1 ではそれぞれ 31%~62%及び 96%~125%であり,M2 では両動物種と も10%未満であった。 排泄 14C-MDV3100 を経口投与したとき,ラットでは尿中排泄と糞中排泄は同程度に重要な排泄経路 であった。イヌでは,ラットと異なり,尿中排泄が主要な放射能排泄経路であり,ヒトと類似し ていた(2.7.2.2.2.1 健康被験者を対象とした単回投与マスバランス試験(マスバランス試験 [CL-0001]))。また,ラットでは薬物由来成分の腸肝循環も認められた。すべての動物種におい て,尿中の放射能の主成分はカルボン酸体(M1 及び M5)であった。未変化体や M2 はヒトの尿 では極微量検出されたが,ラット及びイヌの尿では全く検出されなかった。未変化体は糞中には わずかしか検出されず(ラットで投与量の2%,イヌで同 9%),本薬の吸収性が極めて良好である

(8)

ことが示唆された。また,尿及び糞のいずれにおいても未変化体がほとんど検出されず,代謝物 が主であることから,本薬の主消失経路は代謝であると考えられた。

2.6.4.2 分析法

添付資料4.2.2.1-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 4.2.2.2-3, 5, 4.2.2.3-1, 3, 4.2.2.4-1, 2, 3, 4, 5 MDV3100 は図 2.6.4.2- 1 に示す化学構造式を有する低分子であり,その分子量は 464.44 である。 一部の非臨床薬物動態試験ではMDV3100 の14C 標識体(14C-MDV3100)も使用しており,その放 射化学的純度は95%以上であった。 図2.6.4.2- 1 MDV3100 の化学構造

NOTE: Asterisk denotes position of the 14C label.

動物の血漿中及び脳内MDV3100,M1 及び M2 濃度は LC-MS/MS 法により測定した(表 2.6.4.2-1)。これらの測定法の多くはバリデーション試験が実施されている。一部の測定法(PRO3100NC19, PRO3100NC98 及び MEI- -009)については少なくとも直線性,日内真度及び精度が合格基準 を満たすことが確認されている。分析実施施設の名称及び所在地を表2.6.5.1 に示した。表 2.6.5.2 には,バリデーション試験結果(選択性/特異性,定量下限,回収率,日内及び日間の精度及び 真度,希釈妥当性,安定性)及び適格性確認試験結果を示した。 表2.6.4.2- 2 に放射能の組織分布,マスバランス及び生体内変換(代謝)に関する試験で用いた 分析法を示した。放射能はLSC 及び QWBA により測定した。代謝物プロファイルは HPLC によ り得られた画分をSSC により定量して検討した。標準物質が利用可能な場合は LC-MSnを用いて 代謝物の化学構造を同定した。標準物質がない場合はLC-MSnで得られたマススペクトルから代 謝物の化学構造を推定した。 本薬の研究開発後期において,げっ歯類の血漿では,エステラーゼによりM2 が M1 へ変換さ れることが明らかとなった。採血後速やかにジクロルボス(リン酸ジメチル2,2-ジクロロビニル) を血液に添加することにより,この変換を完全に停止させることが可能であるが,この試料採取 手順は「ラットの脳における代謝物同定試験」(PRO3100NC84,表 2.6.5.8.2)及び「ラットにおけ る代謝物プロファイリング試験」(9785-ME-0007,表 2.6.5.9.1)の終了後に確立されたため,当該

(9)

試験で報告されたM1 及び M2 濃度は不正確である可能性が考えられた。他の試験においては適

(10)

Methoda Qualification of

Method Quantitation (μg/mL)Lower Limit of Frozen StabilityLong Term Nonclinical Studies in which the Method was Used

MDV3100 in mouse plasma

(Table 2.6.5.2.1, PRO3100NC19) Qualifiedb 0.010 ND Table 2.6.5.3.1, PRO3100NC21 MDV3100, M1, and M2 in mouse plasma

(Table 2.6.5.2.2, 9785-ME-5001) Validated 0.020c

−20°C, 6 months (Table 2.6.5.2.3, 9785-ME-5005) Table 2.6.7.5.1, 9785-TX-0002 Table 2.6.5.8.1, 9785-ME-5016 Table 2.6.7.9.1, 9785-TX-0005 Table 2.6.7.6, 9785-TX-0007 MDV3100, M1, and M2 in mouse plasma

(Table 2.6.5.2.4, 9785-ME-5011) Validated 0.020c ND Table 2.6.7.7.1, 9785-TX-0008Table 2.6.7.12, 9785-TX-0009 MDV3100, M1, and M2 in mouse brain

(Table 2.6.5.2.5, 9785-ME-5014) Validated 0.010c, d

−20°C, 6 months (Table 2.6.5.2.6,

9785-ME-5015) Table 2.6.5.8.1, 9785-ME-5016 MDV3100 in rat plasma

(Tables 2.6.5.2.7 and 2.6.5.2.8, PRO3100NC02) Validated 0.010

−80°C, 12 months; −20°C, 12 months (Table 2.6.5.2.9, PRO3100NC03) Table 2.6.7.6, PRO3100NC15 Table 2.6.7.7.2, PRO3100NC17 Table 2.6.7.18.1, PRO3100NC31 Table 2.6.7.7.3, PRO3100NC39 MDV3100 in rat plasma

(Table 2.6.5.2.10, PRO3100NC98) Qualifiedb 0.010 ND Table 2.6.5.3.2, PRO3100NC108 MDV3100, M1, and M2 in rat plasma

(Table 2.6.5.2.11, 9785-ME-5003) Validated 0.020c

−20°C, 6 months (Table 2.6.5.2.13,

9785-ME-5007) NA MDV3100, M1, and M2 in rat plasma

(Table 2.6.5.2.12, 9785-ME-5012) Validated 0.020

c ND Table 2.6.7.6, 9785-TX-0011

MDV3100 in dog plasma

(Table 2.6.5.2.14, MEI- -009) Qualified

b 0.010 ND Table 2.6.5.3.4, PRO3100NC11 MDV3100 in dog plasma (Tables 2.6.5.2.15 and 2.6.5.2.16, PRO3100NC07) Validated 0.010 −80°C, 12 months; −20°C, 12 months (Table 2.6.5.2.18, PRO3100NC06) Table 2.6.7.6, PRO3100NC14 Table 2.6.7.7.4, PRO3100NC18 Table 2.6.7.7.5, PRO3100NC38 Table 2.6.5.3.6, PRO3100NC53

(11)

Methoda Qualification of

Method Quantitation (μg/mL)Lower Limit of Long Term Frozen Stability Nonclinical Studies in which the Method was Used

MDV3100 in dog plasma

(Table 2.6.5.2.17, PRO3100NC97) Validated 0.010 −70°C, 6 months;−20°C, 1 month Table 2.6.3.4.1, PRO3100NC94 MDV3100, M1, and M2 in dog plasma

(Table 2.6.5.2.19, 9785-ME-5010) Validated 0.020c

−20°C, 6 months (Table 2.6.5.2.20,

9785-ME-5009) Table 2.6.7.6, 9785-TX-0013 MDV3100, M1, and M2 in monkey plasma

(Table 2.6.5.2.21, 9785-ME-5002) Validated 0.020c

−20°C, 6 months (Table 2.6.5.2.22,

9785-ME-5006) Table 2.6.7.5.1, 9785-TX-0003

a All bioanalytical methods used LC-MS/MS. Full details, including the analytical testing facility, are provided in Section 2.6.5.1. b Assessed for analytical reliability prior to use in non-GLP studies.

c Applies to all 3 analytes. d Expressed in µg/g

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表2.6.4.2- 2 ラット又はイヌに14C-MDV3100 を投与したときの試料分析法

Species Study Numbera DistributionTissue Excretion Metabolite Profiling IdentificationMetabolite

Rat 9785-ME-0003 LSC and QWBAb LSCb HPLC and SSC b (9785-ME-0007) LC-MSn c (9785-ME-0015, 9785-ME-0034) PRO3100NC84 LSCb NA HPLC and SSCb LC-MSn d

Dog 9785-ME-0002 NA LSCb HPLC and SSCb

(9785-ME-0006)

LC-MSn c

(9785-ME-0014, 9785-ME-0034)

a Study number for in-life phase. In cases where the metabolite profiling and metabolite identification

were performed under separate study numbers, the corresponding numbers are indicated in parentheses beneath the analytical method.

b Analytical testing facility:

.

c Analytical testing facility: d Analytical testing facility:

HPLC, high-performance liquid chromatography; LC-MSn, liquid chromatography in combination with

multiple-stage mass spectrometry; LSC, liquid scintillation counting; NA, not applicable; QWBA, quantitative whole-body autoradiography; SSC, solid scintillation counting.

2.6.4.3 吸収及び血中濃度

本薬は水溶性が低く,膜透過性が良いことから,BCS クラス 2 に分類される。種々の吸収試験 の結果から,Caco-2 細胞単層膜を受動拡散により容易に透過し,マウス,ラット,イヌ及びサル において良好な吸収性を示すことが明らかとなっている。

2.6.4.3.1 In vitro 吸収性

添付資料5.3.2.3-1 メンブレンフィルター上に培養したCaco-2 細胞を用いて,14C-MDV3100 の膜透過性及び双方向

透過性を評価した(2.7.2.2.1.1 Caco-2 細胞膜透過性, 9785-ME-0031)。MDV3100 は Caco-2 細胞単

層膜に対してPappが31 10−6cm/s 以上と良好な膜透過性を示した。また,頂端膜[apical(A)] 側から基底膜[basolateral(B)]側への輸送と,B 側から A 側への輸送の間に大きな違いは認めら れなかった。以上の結果から,MDV3100 の膜透過性は良好であり,受動拡散により Caco-2 細胞 単層膜を透過すると考えられた。

2.6.4.3.2 In vivo 吸収性及びバイオアベイラビリティ

MDV3100 若しくは14C-MDV3100 をマウス,ラット,イヌ及びサルに静脈内又は経口投与した ときの血漿及び血液中濃度を測定した。経口投与時の投与形態は特別な場合を除いて毒性試験や 臨床試験で用いた 溶液とし,食餌の条件は非絶食とした。

(13)

MDV3100 をラット及びイヌに単回経口投与したとき,低用量における絶対バイオアベイラビリ ティはそれぞれ97%及び 73%であった。MDV3100 をマウス,ラット,イヌ及びサルに経口投与 したとき,投与量の増大とともにバイオアベイラビリティは減少した。ラットにおいては血漿中 濃度に性差が認められた(雌性ラットにおいてAUC24hが約2 倍であった)が,マウス,イヌ及び サルにおいては性差は認められなかった。マウス,ラット,イヌ,サル及びヒトにMDV3100 を 経口投与したときの薬物動態パラメータを表2.6.4.3.2- 1 に示す。 表2.6.4.3.2- 1 MDV3100 をヒト,マウス,ラット,イヌ又はサルに単回若しくは反復経口投 与したときの血漿中MDV3100 の薬物動態パラメータ Species

(Study No.) Dose Schedule Gender

Systemic Plasma Exposure

Cmax AUC24h Cmax (µg/mL) Ratio to Humanb AUC24h (µg·h/mL) Ratio to Humanb Humana (Section 2.7.2.2.2.4, 9785-CL-0007)

160 mg/day QD × ≥ 49 days Male 16.6 NA 322 NA

Mousea

(Table 2.6.6.3.1-1, 9785-TX-0007)

30 mg/kg/day × 1 week Male 19.4 1.2 330 1.0 Female 24.4 1.5 387 1.2 100 mg/kg/day × 1 week Male 39.3 2.4 583 1.8 Female 44.9 2.7 651 2.0

Rata

(Table 2.6.7.7.3, PRO3100NC39)

10 mg/kg/day QD × 26 weeks Male 7.05 0.4 111 0.3 Female 17.4 1.0 340 1.1 30 mg/kg/day QD × 26 weeks Male 18.6 1.1 304 0.9 Female 30.4 1.8 625 1.9 100 mg/kg/day QD × 26 weeks Male 27.1 1.6 384 1.2 Female 46.7 2.8 793 2.5 200 mg/kg/day QD × 5 weeks Male 17.6 1.1 338 1.0 Female 33.0 2.0 648 2.0 Doga

(Table 2.6.7.7.5, PRO3100NC38)

4 mg/kg/day QD × 13 weeks Male 7.73 0.5 101 0.3 20 mg/kg/day QD × 13 weeks Male 14.9 0.9 246 0.8 45 mg/kg/day QD × 10 weeks Male 15.1 0.9 269 0.8

Monkey

(Table 2.6.6.2.2-1, 9785-TX-0003)

30 mg/kg single dose Male 19.1 1.2 353 1.1 Female 22.1 1.3 413 1.3 60 mg/kg single dosec Male 22.4 1.3 409 1.3 Female 24.1 1.5 441 1.4 100 mg/kg single dose Male 22.7 1.4 393 1.2 Female 20.1 1.2 397 1.2

a Reported from studies where high dosages were administered for long dosing period and C maxand

AUC24hvalues are available. b Ratio of animal C

maxor AUC24hvalue to the typical exposure value reported for humans in this table. c Two 30 mg/kg doses given 4 hours apart

AUC24h, area under the plasma concentration versus time curve from time zero to 24 hours after dosing; Cmax,

(14)

2.6.4.3.2.1 マウス

添付資料4.2.2.2-1, 4.2.3.1-1 雄性CD-1(ICR)マウスに MDV3100 を 50 mg/kg 単回経口投与したとき,最高血漿中濃度到達 時間(tmax)は投与後約4 時間であり,t1/2は約11 時間であった(表 2.6.5.3.1,図 2.6.4.3.2.1- 1, PRO3100NC21)。 図2.6.4.3.2.1- 1 マウスに MDV3100 を 50 mg/kg 単回経口投与したときの血漿中 MDV3100 濃度

Source: Table 2.6.5.3.1, PRO3100NC21

NOTE: Each point corresponds to the mean (± SD) of determinations in 3 male ICR mice. SD, standard deviation 雌雄のICR マウスに MDV3100 を 50,100,200,400,800 及び 1600 mg/kg 単回経口投与した ときの吸収性を評価した(表2.6.7.5.1,9785-TX-0002)。50~800 mg/kg の投与群では MDV3100 は 溶液として投与したが,1600 mg/kg の投与群では溶解度の限界により 懸濁液とし て投与した。800 mg/kg 投与群においては死亡率が高く TK は十分に評価できなかった。400 mg/kg までは投与量の増加に応じて血漿中濃度は増大するものの,その程度は投与量比よりも小さいこ とから,バイオアベイラビリティは投与量増加とともに減少したと考えられた(図2.6.4.3.2.1- 2)。 1600 mg/kg 投与群における血漿中濃度は 400 mg/kg 投与群のそれとほぼ同等か,又は下回ったこ とから,1600 mg/kg を懸濁液として投与しても曝露量は増大しないことが明らかとなった。また, 本試験において,薬物動態パラメータに性差は認められなかった。 Hours 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 g /m L M D V 31 00 1 10 100 M D V 31 00 c on ce nt ra tio n (μ g/ m L ) Time (h)

(15)

図2.6.4.3.2.1- 2 マウスに MDV3100 を単回経口投与したときの投与量補正した AUC24hと投与 量の関係

Source: Table 2.6.7.5.1, 9785-TX-0002

NOTE: Each point corresponds to an estimate based on pooled plasma concentration data from multiple ICR mice. NOTE: Although the study included an 800 mg/kg dose group, AUC24hvalues are not available for that treatment due to

unscheduled deaths (9785-TX-0002).

NOTE: MDV3100 was dosed as a solution in all dose groups except 1600 mg/kg, in which it was dosed as a suspension.

AUC24h, area under the plasma concentration versus time curve from time zero to 24 hours after dosing; ,

.

2.6.4.3.2.2 ラット

添付資料4.2.2.2-2, 3, 4.2.3.2-4, 5, 6, 4.2.3.7.6-4 雄性Sprague-Dawley(SD)ラットに MDV3100 を 20 mg/kg 単回静脈内投与したとき,MDV3100 は約9 時間の t1/2で血漿中から消失した(図2.6.4.3.2.2- 1,表 2.6.5.3.2,PRO3100NC108)。分布容 積は1.03~1.17 L/kg であり,全身クリアランスは 0.0788~0.0949 L/h/kg であった。分布容積の平 均値(1.11 L/kg)はラットの体内総水分量(0.668 L/kg,Davies,1993)の 1.7 倍に相当した。ま た,全身クリアランスの平均値(0.0867 L/h/kg)は,ラットにおける肝血漿流量(1.79 L/h/kg,Davies, 1993)の約 5%に相当した。雄性 SD ラットに MDV3100 を 20 mg/kg 単回経口投与したとき,tmax は投与後6 時間であり,t1/2は約10 時間であった。絶対バイオアベイラビリティの平均値は 97% (範囲:71%~117%)であった。 50 mg/kg 100 mg/kg 200 mg/kg 400 mg/kg 1600 mg/kg D os e-no rma li ze d A U C24 h ( g. h/ mL )/ (mg /k g) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Males Females (Dose)

(16)

図2.6.4.3.2.2- 1 ラットに MDV3100 を 20 mg/kg 単回経口若しくは静脈内投与したときの血漿中 MDV3100 濃度

Source: Table 2.6.5.3.2, PRO3100NC108

NOTE: Each point corresponds to the mean (± SD) of determinations in 6 male Sprague-Dawley rats. IV, intravenous; SD, standard deviation.

雌雄のSD ラットに MDV3100 を 10,30 及び 100 mg/kg/day 反復経口投与したとき(PRO3100NC15, PRO3100NC17,PRO3100NC31 及び PRO3100NC39),血漿中濃度は投与量の増加に応じて増大す るものの,その程度は投与量比よりも小さかった(図2.6.4.3.2.2- 2)。したがって,バイオアベイ ラビリティは投与量の増大に応じて減少すると考えられた。また,MDV3100 の曝露量は反復投与 により増加する傾向を示し,平均蓄積係数(反復投与後のAUC24h/単回投与後の AUC24h)は約1 ~3 であった(PRO3100NC31 及び PRO3100NC39)。なお,ラットにおける反復投与後の MDV3100 のAUC24hには性差が認められ,雌の方が雄と比較して約2 倍高かった(図 2.6.4.3.2.2- 2)。ラット の単回及び反復投与後の血漿中濃度から,代謝の自己誘導や自己阻害は示唆されなかった。 Linear Scale 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 g /m L M D V 31 00 0 5 10 15 20 25 30 Log Scale hours 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 0.1 1 10 Oral Gavage IV Bolus M D V 31 00 c on ce nt ra tio n (μ g/ m L ) Time (h)

(17)

図2.6.4.3.2.2- 2 ラットに MDV3100 を反復経口投与したときの投与量補正した AUC24hと投与 量の関係

NOTE: Each point corresponds to the mean of determinations in PRO3100NC15, PRO3100NC17, PRO3100NC31, and PRO3100NC39; within each study, dose-normalized AUC24hestimates were based on pooled concentration data from

multiple Sprague-Dawley rats.

AUC24h, area under the plasma concentration versus time curve from time zero to 24 hours after dosing.

雄性SD ラットに14C-MDV3100 を 30 mg/kg(108 µCi/kg)単回経口投与したとき,血液及び血 漿中の平均放射能濃度のtmaxはともに投与後8 時間であり(表 2.6.5.3.3,9785-ME-0003),MDV3100 の血漿中濃度のtmaxとよく一致していた(表2.6.5.9.1,9785-ME-0007)。胆管にカニューレを挿入 した雄性SD ラットに14C-MDV3100 を 30 mg/kg(108 µCi/kg)単回経口投与したとき,投与した 放射能の87.2%が尿及び胆汁中に回収された。したがって,投与した放射能の少なくとも 87.2% は吸収されたと考えられた(表2.6.5.14.1,9785-ME-0003)。

2.6.4.3.2.3 イヌ

添付資料4.2.2.2-4, 5, 4.2.3.2-8, 10 雄性ビーグル犬にMDV3100 を 3 mg/kg 単回静脈内投与したとき,MDV3100 は約 35 時間の t1/2 で血漿中から消失した(図2.6.4.3.2.3- 1,表 2.6.5.3.4,PRO3100NC11)。分布容積は 0.727~2.080 L/kg であり,全身クリアランスは0.0181~0.0270 L/h/kg であった。分布容積の平均値(1.20 L/kg)は イヌの体内総水分量(0.604 L/kg,Davies,1993)の約 2 倍に相当し,全身クリアランスの平均値 (0.0239 L/h/kg)はイヌにおける肝血漿流量(1.08 L/h/kg,Davies,1993)の約 2%に相当した。 雄性ビーグル犬にMDV3100 を 3 mg/kg 単回経口投与したとき,tmaxは投与後4~8 時間であり,t1/2 は約33 時間であった。絶対バイオアベイラビリティの平均値は 73%(範囲:46%~109%)であっ た。 10 mg/kg 30 mg/kg 100 mg/kg D os e-no rm al iz ed A U C24 h ( g. h/ m L )/ (m g/ kg ) 5 10 15 20 25 30 35 Females Males (Dose)

(18)

図2.6.4.3.2.3- 1 イヌに MDV3100 を 3 mg/kg 単回経口若しくは静脈内投与したときの血漿中 MDV3100 濃度

Source: Table 2.6.5.3.4, PRO3100NC11

NOTE: Values are the means (± SD) of observations in 3 male beagle dogs.

NOTE: These graphs depict plasma concentrations after oral administration of MDV3100 as solution. ; IV, intravenous; SD, standard deviation.

雌雄のビーグル犬にMDV3100 の 10 及び 30 mg/kg/day を 28 日間,60 mg/kg/day を 21 日間反復 経口投与したとき,血漿中MDV3100 濃度は投与量の増大に応じて増加するものの,その程度は 投与量比以下であり,バイオアベイラビリティは投与量の増大に応じて減少すると考えられた(図 2.6.4.3.2.3- 2,表 2.6.7.3,PRO3100NC18)。MDV3100 の曝露量は 1 日 1 回の反復投与により増加 する傾向が認められ,平均蓄積係数は約1~4 であった(表 2.6.6.3.3.2-2,PRO3100NC18;表 2.6.6.3.3.4-3,PRO3100NC38)。イヌでは,MDV3100 の曝露量に性差は認められなかった。また, イヌの単回及び反復投与後の血漿中濃度から,代謝の自己誘導や自己阻害は示唆されなかった。 Linear Scale 0 24 48 72 96 120 144 168 g /m L M D V 31 00 0 1 2 3 4 5 Log Scale hours 0 24 48 72 96 120 144 168 0.01 0.1 1 10 Oral Gavage IV Bolus M D V 31 00 c on ce nt ra tio n (μ g/ m L ) Time (h)

(19)

図2.6.4.3.2.3- 2 イヌに MDV3100 を反復経口投与したときの投与量補正した AUC24hと投与量 の関係

Source: Table 2.6.7.7.4, PRO3100NC18

NOTE: Values are the means of observations in 4 to 6 beagle dogs.

AUC24h, area under the plasma concentration versus time curve from time zero to 24 hours after dosing.

雄性ビーグル犬に14C-MDV3100 を 20 mg/kg(54 µCi/kg)単回経口投与したとき,血液及び血漿 中放射能濃度の平均tmaxはそれぞれ投与後7 及び 6 時間であり(表 2.6.5.3.5,9785-ME-0002),血 漿中MDV3100 濃度の tmaxは8 時間であった(表 2.6.5.9.2,9785-ME-0006)。胆管にカニューレを 挿入した雄性ビーグル犬に14C-MDV3100 を 20 mg/kg(54 µCi/kg)単回経口投与したとき,投与し た放射能の68.3%が尿及び胆汁に回収された。したがって,投与した放射能の少なくとも 68.3% が吸収されたと考えられた(表2.6.5.14.3,9785-ME-0002)。

2.6.4.3.2.4 サル

添付資料4.2.3.1-2 雌雄のカニクイザルにMDV3100 の 30 mg/kg を単回経口投与,投与間隔を 4 時間あけて 30 mg/kg を2 回経口投与(すなわち 60 mg/kg 投与),あるいは 100 mg/kg を単回経口投与した(表 2.6.7.5.1, 9785-TX-0003)。いずれの投与群でも血漿中の MDV3100 濃度は同程度であり(図 2.6.4.3.2.4- 1), 投与量の増加に応じてバイオアベイラビリティが減少していると考えられた。サルではMDV3100 の薬物動態パラメータに性差は認められなかった。tmaxは概して投与後8 時間であり,t1/2は28~ 38 時間であった(表 2.6.6.2.2-1)。 10 mg/kg 30 mg/kg 60 mg/kg D os e-no rm al iz ed AUC 24 h ( g. h/ m L )/ (m g/ kg ) 15 20 25 30 35 40 45 Males Females (Dose)

(20)

図2.6.4.3.2.4- 1 サルに MDV3100 を単回経口投与したときの血漿中 MDV3100 濃度

Source: 9785-TX-0003

NOTE: Values are the means (± SD) of observations in 3 cynomolgus monkeys. SD, standard deviation.

2.6.4.3.2.5 製剤処方検討と in vivo 吸収試験

添付資料4.2.2.2-4, 6 非臨床及び臨床試験での投与形態を 溶液に決定するに際し,雄性ビーグル犬にMDV3100 を種々の製剤として単回経口投与したときの相対バイオアベイラビリティを評価した(表2.6.5.3.4, PRO3100NC11;表 2.6.5.3.6,PRO3100NC53;3.2.P.2.2.1 製剤設計)。投与条件はいずれの試験にお いても非絶食下の単回経口投与とし, 溶液を比較対象に,懸濁液のほか, 以外の溶 媒や界面活性剤を添加した 溶液などを検討した。イヌにおけるMDV3100 のバイオアベイ ラビリティは,懸濁液よりも 溶液として投与した場合の方が高かった(表2.6.4.3.2.5- 1)。 また, 溶液に他の溶媒や界面活性剤を添加しても吸収性の更なる改善は認められなかった。 30 mg/kg 0 12 24 36 48 60 72 g /m L M D V 31 00 0 10 20 30 40 Males Females 60 mg/kg hours 0 12 24 36 48 60 72 100 mg/kg 0 12 24 36 48 60 72 M D V 31 0 0 co nc en tra tio n (μ g/ m L ) Time (h)

(21)

表2.6.4.3.2.5- 1 イヌに MDV3100 を種々の製剤として単回経口投与したときの相対バイオアベ イラビリティ

Study Dose Group Composition of Formulation Bioavailability% Relative a

Table 2.6.5.3.4, PRO3100NC11 Solution 1 100% ± 48% Solution 2b 114% ± 54% Particulate Formulation 25% ± 24% Table 2.6.5.3.6, PRO3100NC53 Solution 1c 100% ± 36% Solution 2b, c 112% ± 69% Solution 3b, c 90% ± 79% Solution 4b, c 64% ± 26% Emulsionb 73% ± 35% Particulate Formulation d 8% ± 1%

a The mean dose-normalized AUC

7d postdose for Solution 1 in each study was used as the reference

treatment in the calculations of % Relative Bioavailability.

b Formulation in which is combined with other solvents or surfactants. c

d Proprietary nanoparticle formulation.

NOTE: Values are the means ± SD of 3 dogs.

AUC7d, area under the concentration versus time curve from time zero up to 7 days;

(22)

2.6.4.3.2.1 マウスで記載したとおり,マウスにおいては, 溶液として400 mg/kg を経口投 与したときの血漿中MDV3100 濃度は, 懸濁液として1600 mg/kg を経口投与したときとほ ぼ同等か,又は下回った(表2.6.6.2.1-2,9785-TX-0002)。同様の現象( 溶液を用いた中用 量の投与群が 懸濁液を用いた高用量群と同様の曝露量を示す)は,ラット及びイヌを用い た複数の毒性試験でも観察されている(2.6.6.3.2 ラット反復投与毒性試験,2.6.6.3.3 イヌ反復投 与毒性試験)。これらの知見より,MDV3100 のバイオアベイラビリティは 懸濁液よりも 溶液を用いた場合の方が高いと考えられた。

2.6.4.4 分布

2.6.4.4.1 組織分布

2.6.4.4.1.1 単回投与時のラットにおける組織分布

添付資料4.2.2.2-3 雄性SD ラットに14C-MDV3100 を 30 mg/kg(108 µCi/kg)単回経口投与し,投与後 168 時間ま で経時的に組織内放射能濃度測定及びQWBA を行った(表 2.6.5.5.1,表 2.6.5.5.2,9785-ME-0003)。 組織内放射能濃度測定では,採取したすべての組織において投与後1 時間に14C-MDV3100 由来 の放射能が検出され,組織への分布が速やかであることが示された(表2.6.5.5.1)。放射能は多く の組織において投与後4 時間に Cmaxに到達したが,胃では投与後1 時間,血液,血漿,副腎,骨 髄,精巣上体,眼球,脂肪,大腸及び皮膚では投与後8 時間に Cmaxに到達した。投与後4 時間に おける放射能濃度は,消化管を除くと肝臓で最も高く,次いで脂肪,副腎,ハーダー腺及び腎臓 で高かった。放射能濃度が最も低かった組織は眼球であり,次いで骨髄,骨,血液,大脳及び小 脳であった。放射能はすべての組織において投与後48 時間まで検出可能であったが,その後緩や かに減少し,投与後168 時間までに Cmaxの0.89%未満若しくは検出限界未満となった。組織内放 射能濃度のt1/2は肝臓の29.5 時間が最も長く,視床下部の 7.27 時間が最も短かった。 QWBA では,組織内放射能濃度測定の結果と同様の結果が得られた。すなわち,投与後 1 時間 までに14C-MDV3100 由来の放射能が水晶体と骨を除くすべての組織で検出された。放射能は多く の組織において投与後48 時間まで検出可能であったが,その後緩やかに減少し,投与後 168 時間 までに水晶体と肝臓を除くすべての組織で検出限界未満となった(表2.6.5.5.2)。多くの組織では 投与後4 時間に Cmaxに到達したが,胆汁,骨,皮下脂肪及び尿では投与後8 時間,水晶体では投 与後24 時間に Cmaxに到達した。投与後4 時間における放射能濃度は,消化管を除くと肝臓で最 も高く,次いで尿,副腎皮質,腎臓皮質,皮下脂肪,腎臓,腎臓髄質及び副腎が高かった。放射 能濃度が最も低かった組織は骨であり,次いで水晶体,眼球,鼻甲介及び眼球血管膜であった。

2.6.4.4.1.2 反復投与時のラットにおける組織分布

添付資料4.2.2.3-1

(23)

雄性ラット(SD ラット)に14C-MDV3100 を 30 mg/kg(67.6 µCi/kg),1 日 1 回 21 日間反復経口 投与したときの放射能の組織内分布パターンは単回投与時と類似していた(表2.6.5.5.1, 9785-ME-0003;表 2.6.5.5.3,9785-ME-0016)。最終投与後 4 時間における組織内放射能濃度は,前 立腺,胃,大腸において投与初日に比べ1.5~1.7 倍高かったが,それ以外の組織においては反復 投与による大きな濃度変化は認められなかった(同0.8~1.4 倍)。また,最終投与後 24 時間にお ける放射能濃度は,脾臓,副腎,甲状腺,動脈,肝臓,皮膚,脂肪,骨髄,胃,眼球,心臓及び 前立腺において投与初日に比べ1.5~2.3 倍高かったが,それ以外の組織においては反復投与によ る大きな濃度変化は認められなかった(同1.0~1.4 倍)。 最終投与後の組織内放射能濃度は,多くの組織において投与後4 時間に最高値を示した後,経 時的に減少した。最終投与後168 時間において,すべての組織内放射能濃度は Cmaxの3.83%以下 となり,組織内放射能の残留性は認められなかった。全身オートラジオグラムにおいても反復投 与後に組織内放射能の顕著な残留性は認められなかった。

2.6.4.4.1.3 中枢移行性

添付資料4.2.2.3-2, 3 雄性ICR マウスに MDV3100 の 400 mg/kg を単回経口投与,若しくは 60 又は 200 mg/kg/day を 反復経口投与したときの脳及び血漿中薬物濃度を測定したところ,MDV3100,M1 及び M2 が脳 に移行することが確認された(表2.6.5.8.1,9785-ME-5016)。MDV3100 及び M2 の脳/血漿中濃 度比(平均値±SD)はそれぞれ 0.72 ± 0.47 及び 1.4 ± 0.82 であり,これらは血液脳関門を容易に通 過できると考えられた。一方,M1 の脳/血漿中濃度比は極めて低く(0.048 ± 0.025),M1 は血液 脳関門の透過性が低いと考えられた。 更に,雄性SD ラットに14C-MDV3100 を 100 mg/kg/day(250 µCi/kg/day),7 日間反復経口投与 したときの血漿,脳及び脳脊髄液における代謝物プロファイルを検討したところ,MDV3100, M1 及び M2 が脳において検出され,これらがラットにおいても血液脳関門を通過できることが確 認された(表2.6.5.8.2,PRO3100NC84)。

2.6.4.4.2 蛋白結合及び血球移行性

添付資料4.2.2.2-3, 5, 4.2.2.3-1, 4, 5.3.2.1-1, 2 マウス,ラット,ウサギ,イヌ,サル及びヒトにおけるMDV3100,M1 及び M2 の in vitro 血漿 蛋白結合率を平衡透析法により測定した(表2.7.2.5-2,PRO3100NC32,9785-ME-0021;表 2.7.2.5-3, 9785-ME-0018)。 MDV3100 の in vitro 血漿蛋白結合率は,マウス,ラット,ウサギ,イヌ及びヒトでそれぞれ 95% ~97%,94%,88%~90%,94%~96%及び 97%~98%と高かった。いずれの動物種においても, 検討した薬物濃度範囲[0.05~25 µg/mL(雌性ウサギのみ 0.5~25 µg/mL)]で蛋白結合率に明ら

(24)

かな濃度依存性は認められなかった。また,MDV3100 のヒト血漿での主要結合蛋白はアルブミン であると考えられた(2.7.2.2.1.2 蛋白結合及び血球移行性,9785-ME-0008)。 M1 の in vitro 血漿蛋白結合率は,マウス,ラット,ウサギ,イヌ,サル及びヒトでそれぞれ 92%, 95%~96%,93%~95%,93%~95%,97%及び 98%と高かった。いずれの動物種においても,検 討した薬物濃度範囲(0.5~25 µg/mL)で蛋白結合率に明らかな濃度依存性は認められなかった。 M2 の in vitro 血漿蛋白結合率は,マウス,ラット,ウサギ,イヌ,サル及びヒトでそれぞれ 93%, 90%,86%~87%,93%~94%,93%及び 95%と高かった。いずれの動物種においても,検討した 薬物濃度範囲(0.5~25 µg/mL)で蛋白結合率に明らかな濃度依存性は認められなかった。 雄性SD ラットに14C-MDV3100 の 30 mg/kg(108 µCi/kg)を単回経口投与あるいは 30 mg/kg/day (67.6 µCi/kg/day)を 21 日間反復経口投与したときの Cb/Cp比の平均値は,単回投与試験では0.481 ~0.659 であり(表 2.6.5.5.1,表 2.6.5.5.2,9785-ME-0003),反復投与試験では 0.610~0.660 であっ た(表2.6.5.5.3,9785-ME-0016)。いずれの試験においても,Cb/Cp比は試料採取時点や放射能濃 度によらずおおむね一定の値を示した。雄性ビーグル犬に14C-MDV3100 を 20 mg/kg(54 µCi/kg) 単回経口投与したときのCb/Cp比の平均値は0.456~0.552 であり,試料採取時点や放射能濃度に よらずおおむね一定の値を示した(表2.6.5.5.4,9785-ME-0002)。以上の結果から,ラット及びイ ヌにおける血球移行性は極めて低いと考えられた。また,ヒトにおいても同様に血球移行性は低 いとの試験成績が得られている(Cb/Cp比=0.55;2.7.2.2.1.2 蛋白結合及び血球移行性)。

2.6.4.4.3 胎盤移行

該当なし

2.6.4.5 代謝

ラット,ウサギ及びイヌを用いてin vitro 代謝試験を,ラット及びイヌを用いて in vivo 代謝試験 を実施した。ヒトにおけるin vitro 及び in vivo 代謝試験の成績についてはそれぞれ 2.7.2.2.1 ヒト生 体試料を用いたin vitro 試験及び 2.7.2.2.2 臨床試験に示した。これらの代謝試験で化学構造が明 らかとなったMDV3100 の第 I 相及び第 II 相代謝物の構造式をそれぞれ表 1 及び表 2.6.4.5-2 に示す。

(25)

表2.6.4.5- 1 第I 相代謝物の化学構造 M1 (MDPC0001) (MDPC0002)M2 M3 (MDPC0003) (MDPC0004)M4 M5 (MDV3105) M6 (MDV3106) M7 (MDPC196) M9a M10a

a A compound identification number has not been issued.

Source: 9785-ME-0020 and 9785-ME-0034

NC F3C N N O O F O OH

(26)

表2.6.4.5- 2 第II 相代謝物の化学構造 M11 (MDPC197) M12 (MDPC198) M13 (MDPC200) M14a M15a M16a M17a a A compound identification number has not been issued.

(27)

2.6.4.5.1 In Vitro 代謝

添付資料5.3.2.2-5 14C-MDV3100 及び14C-M2(各々10 µmol/L)をラット,ウサギ,イヌあるいはヒトの血液,肝 S9 画分並びに凍結保存肝細胞とインキュベートしたときの代謝物プロファイルを検討した (9785-ME-0039)。 14C-MDV3100 を血液と 24 時間インキュベートしたとき,ラット,ウサギ及びイヌでは M1 が主 代謝物として検出されたが,ヒトでは代謝物の生成は認められなかった。14C-MDV3100 を肝 S9 画分と2 時間インキュベートしたとき,いずれの動物種においても M6(水酸化体;なお,M6 が 更に生体内変換を受けるとM2 が生成すると考えられる,2.7.2.2.1.3 In vitro 代謝,図 2.6.4.5.2.3- 1) が主代謝物として検出された。加えて,ラット及びウサギではM1 の生成も認められた。 14C-MDV3100 を凍結保存肝細胞と 24 時間インキュベートしたとき,いずれの動物種においても M1 及び M2 が主代謝物として検出された。加えて,ラットでは M4(ヒダントイン体)及び M5 (M4 カルボン酸体),イヌでは M6 の生成も認められた。ウサギ及びヒトでは,in vivo 代謝試験 (2.6.4.5.2.3 ラット,イヌ及びヒトの比較)においてヒト試料のみに検出された M7(シアノ水和 体)の生成もわずかに認められた。なお,14C-MDV3100 の凍結保存肝細胞での代謝速度は,ラッ トで最も速く,次いでウサギ,イヌの順であり,ヒトはイヌと同程度であった。以上のとおり, 14C-MDV3100 をヒト試料とインキュベートしたとき,肝 S9 画分では M6,凍結保存肝細胞では M1,M2 及び M7 が検出された。M1,M2 及び M6 はすべての動物種,M7 はウサギでも検出され ており,ヒト特異的な代謝物の生成は示唆されなかった。 14C-M2 を血液と 24 時間インキュベートしたとき,ラット,ウサギ及びイヌでは M1 が主代謝 物として検出されたが,ヒトでは代謝物の生成は認められなかった。14C-M2 を肝 S9 画分と 2 時 間インキュベートしたとき,ラットではM1 及び M3,ウサギでは M1 が検出されたが,イヌ及び ヒトでは代謝物の生成は認められなかった。14C-M2 を凍結保存肝細胞と 24 時間インキュベート したとき,いずれの動物種においてもM1 が主代謝物として検出された。14C-M2 の凍結保存肝細 胞での代謝速度は,14C-MDV3100 と同様に,ラットで最も速く,次いでウサギ,イヌの順であり, ヒトはイヌと同程度であった。以上のとおり,14C-M2 をヒト試料とインキュベートしたとき,凍 結保存肝細胞でのみM1 の生成が認められた。本代謝物はラット,ウサギ及びイヌの血液及び凍 結保存肝細胞でも検出されており,ヒト特異的な代謝物の生成は示唆されなかった。

2.6.4.5.2 In Vivo 代謝

ラット及びイヌに14C-MDV3100 を単回経口投与したときの代謝物プロファイルを評価した。ま た,ラットに14C-MDV3100 を反復経口投与して,中枢神経系に関連する組織における代謝物プロ ファイルを評価した。

(28)

2.6.4.5.2.1 ラット

添付資料4.2.2.3-3, 4.2.2.4-1, 2, 3 雄性SD ラットに14C-MDV3100 を 30 mg/kg(108 µCi/kg)単回経口投与したときの血漿,尿, 糞及び胆汁中の代謝物プロファイルを評価した(表2.6.5.9.1,9785-ME-0007;表 2.6.5.11.1, 9785-ME-0015;9785-ME-0034)。本試験では,カルボン酸体(M1 及び M5),N-脱メチル体(M2), ヒダントイン体(M4),水酸化体(M6),グルクロン酸抱合体の転位体(M11 の 3 つのアイソマー, M12 の 3 つのアイソマー),グルタチオン抱合体とその逐次代謝物(M13,M14,M15 及び M16), 及びタウリン抱合体(M17)合計 16 種の代謝物が検出された(表 2.6.5.11.1,9785-ME-0015;

9785-ME-0034)。血漿においては MDV3100 及び M1 が主に認められ,Cmaxはそれぞれ9.19 µg eq/g

(投与後8 時間)並びに 8.43 µg eq/g(投与後 8 時間)であった。また,血漿中には M2,M4, M5 及び M6 もわずかに検出され,これらの Cmaxは0.678 µg eq/g 以下であった。尿においては M1 及びM5 のみが検出され,MDV3100 及び M2 は検出されなかった。投与後 72 時間までの M1 及 びM5 の尿中への累積排泄率は,投与した放射能のそれぞれ 36%及び 5.7%であった。胆汁におい てもM1 及び M5 が主代謝物であり,投与後 72 時間までの累積排泄率は投与した放射能のそれぞ れ34%及び 5%であった。残りの微量成分は MDV3100,M2,M4,M11 の転位体 3 つ,M12 の転 位体3 つ,M13,M14,M15,M16 及び M17(表 2.6.5.11.1,9785-ME-0015;9785-ME-0034)と推 定され,累積排泄率は合計で,投与した放射能の7%未満であった。糞においては,MDV3100, M1 及び M5 が主に認められ,投与後 72 時間までの累積排泄率は投与した放射能のそれぞれ 2%, 35%及び 7%であった。残りの微量成分は,累積排泄率として合計で,投与した放射能の 3%未満 であり,M2,M4 及び M6 と推定された。 雄性SD ラットに14C-MDV3100 の 100 mg/kg/day(250 µCi/kg/day)を 7 日間反復経口投与した ときの血漿,脳及び脳脊髄液の代謝物プロファイルを検討した(表2.6.5.8.2,PRO3100NC84)。試 料は定常状態における血漿中濃度のtmaxと考えられる最終投与後4 時間に採取した。血漿,脳及 び脳脊髄液において全放射能ピーク面積に占めるMDV3100 由来ピークの割合はそれぞれ 54.6%, 81.2%及び 59.6%であり,いずれの試料においても MDV3100 が最も大きな割合を占めた。M1 は 血漿においては同32.2%と主代謝物であったが,脳及び脳脊髄液では同 1.20%及び 5.37%であった。 M2 は血漿,脳及び脳脊髄液において同 2.61%,5.21%及び 5.54%であった。血漿においては,そ の他の代謝物としてM3,M4,M5 及び M6 がわずかに検出された。 上記2 試験(9785-ME-0007 試験及び PRO3100NC84 試験)が終了した後,げっ歯類では,血漿 のエステラーゼによりM2 が M1 へ変換されることが明らかとなった。採血後速やかにエステラー ゼ阻害剤であるジクロルボスを血液に添加することにより,この反応を完全に停止させることが 可能である(2.6.4.2 分析法)が,この試料採取手順は上記 2 試験では使用されていないため,当 該試験で報告された血漿中M1 濃度が過大評価され,M2 濃度が過小評価されている可能性が考え られた(表2.6.5.9.1 及び表 2.6.5.8.2)。一方,ラットにおける 1 週間 TK 試験(2.6.6.3.2.1 ラット 1 週間反復投与TK 試験,9785-TX-0011)は適切な試料採取手順(採血時にジクロルボスを添加)

(29)

の比はそれぞれ9%~46%,1%~8%であることが明らかとなっている。以上の結果と合わせて考 えると,M1 はラットにおいて主要な代謝物であると考えられた。 以上のように,ラットにおいては少なくとも6 種の第 I 相代謝物及び 11 種の第 II 相代謝物が検 出された。代謝物の構造から,MDV3100 の受ける第 I 相代謝反応は N-脱メチル化,酸化及び加水 分解であると考えられた。カルボン酸体はラットにおいてMDV3100 の主要な第 I相代謝物であり, 更に第II 相抱合代謝を受けると考えられた。MDV3100 由来の第 II 相代謝物としては,グルクロ ン酸抱合体の転位体,グルタチオン抱合体とその逐次代謝物,並びにタウリン抱合体が胆汁にお いて認められた。 図2.6.4.5.2.1- 1 にラットにおける推定代謝経路を示す。

(30)
(31)

2.6.4.5.2.2 イヌ

添付資料4.2.2.4-2, 4, 5 雄性ビーグル犬に14C-MDV3100 を 20 mg/kg(54 µCi/kg)単回経口投与したときの血漿,尿,糞 及び胆汁中の代謝物プロファイルを評価した(表2.6.5.9.2,9785-ME-0006;表 2.6.5.11.2, 9785-ME-0014;9785-ME-0034)。 イヌでは合計13 種の代謝物が認められた(表 2.6.5.9.2,9785-ME-0006)。このうちの 8 種の代 謝物は,M1,M2,M4,M5,M6 及び M11 とその 2 つの転位体であることが明らかとなっている (表2.6.5.11.2,9785-ME-0014;9785-ME-0034)。これらの代謝物は M11 を除き,いずれもラット でも観察されている(2.6.4.5.2.1 ラット)。 血漿においてはMDV3100 が最大の放射能成分であり,Cmaxは21.2 µg eq/g(投与後 8 時間)で あった。次いでM1 が主要な成分であり,Cmaxは3.11 µg eq/g(投与後 24 時間)であった。加えて M2,M4 及び M6 もわずかに検出されたが,これらの Cmaxはいずれも0.714 µg eq/g 以下であった。 尿においてはM1 及び M5 が認められ,投与後 216 時間までの累積排泄率は投与した放射能のそ れぞれ59%及び 1%であった。残りの微量成分は累積排泄率として 1%未満であった。胆汁におい てはM1,MDV3100 及び M5 が認められ,投与後 144 時間までの累積排泄率は投与した放射能の それぞれ43%,2%及び 1%であった。残りの微量成分は累積排泄率として 1%以下であり,M6, 及びM11 やその転移体が検出された。糞においては,M1 及び MDV3100 が主に認められ,投与 後120 時間までの累積排泄率は投与した放射能のそれぞれ 10%及び 9%であった。残りの微量成分 は累積排泄率として合計約1%であり,M2 及び M4 などが検出された。 以上のように,イヌにおいては少なくとも5 種の第 I 相代謝物及び 3 種の第 II 相代謝物が検出 された。代謝物の構造から,MDV3100 の受ける第 I 相反応は N-脱メチル化,酸化及び加水分解で あると考えられた。カルボン酸体はイヌにおいても主要な第I 相代謝物であった。第 II 相代謝物 としては,M11 とその 2 つの転位体が胆汁において認められた。 図2.6.4.5.2.2- 1 にイヌにおける推定代謝経路を示す。

(32)

図2.6.4.5.2.2- 1 イヌにおける推定代謝経路

Source: Table 2.6.5.11.2, 9785-ME-0014, 9785-ME-0034

2.6.4.5.2.3 ラット,イヌ及びヒトの比較

添付資料4.2.2.3-3, 4.2.2.4-2, 3, 5, 4.2.3.2-3, 9, 5.3.2.2-1, 2 健康成人男性の試料を用いた代謝物検索試験により,ヒトにおいては少なくともM1,M2,M5, M6,M7,M9 及び M10 の 7 つの第 I 相代謝物が生成することが明らかとなっている(2.7.2.2.2.1 健 康被験者を対象とした単回投与マスバランス試験(マスバランス試験[CL-0001]),9785-ME-0019, 9785-ME-0020)。ヒトの血漿,尿及び糞において検出された代謝物はシアノ水和体(M7,M9 及 びM10)を除き,すべてラット及びイヌにおいて検出された。ヒト血漿中の主要な放射能成分は MDV3100,M1 及び M2 であった。M1 はヒト尿糞中においても主要な放射能成分のひとつであっ たが,MDV3100 及び M2 は極微量検出されたのみであった。シアノ水和体はヒトの尿及び糞では 検出されたが,血漿では検出されないか,検出されても極めてわずかであった。 ラット,イヌ及びヒトにおける推定代謝経路の比較により,MDV3100 はこれら動物種のいずれ においても同じ第I 相代謝(N-脱メチル化,酸化及び加水分解)を受けると考えられた。カルボ ン酸体はいずれの動物種においても主たる第I 相代謝物であり,更に第 II 相抱合代謝を受けると 考えられた(図2.6.4.5.2.3- 1)。第 II 相代謝物としてはグルタチオン抱合体,グルクロン酸抱合体 及びタウリン抱合体が動物の胆汁において検出されたが,ヒトではこれらの抱合体は検出されな かった。これはヒトの胆汁試料がこれまでの臨床試験で採取されず,その代謝物組成が分析され ていないことが一因と考えられた(2.7.2.2.2.1 健康被験者を対象とした単回投与マスバランス試験

(33)

図2.6.4.5.2.3- 1 ラット,イヌ及びヒトにおける推定代謝経路

Source: 9785-ME-0015, 9785-ME-0014, PRO3100NC84, 9785-ME-0020 and 9785-ME-0034

なお,一連の代謝物分析試験において,生体試料の前処理における放射能回収率はおおむね 100%であったことから,いずれの動物種においても反応性代謝物の生成は示唆されなかった。 ヒト血漿中の主代謝物であるM1 及び M2 に関しては,ラット 1 週 TK 試験(2.6.6.3.2.1 ラット 1 週間反復投与 TK 試験,9785-TX-0011)及びイヌ 39 週毒性試験の TK 中間報告(2.6.6.3.3.3 イヌ 39 週間反復投与毒性試験 投与 8 週 TK 中間成績,9785-TX-0013)において血漿中濃度が測定さ れている。これらの動物試験における最高曝露量の平均値は,ヒト臨床用量(160 mg)における 定常状態の曝露量の平均値と比較して,M1 ではそれぞれ 31%~62%及び 96%~125%であり,M2 では両動物種とも10%未満であった(表 2.6.4.5.2.3- 1,表 2.6.4.5.2.3- 2)。 NC F3C N N S O F O N H NC F3C N N S O F O NH2 NC F3C N N O O F O OH F3C N N S O F O N H H2N O NC F3C N N S O F O OH F3C N N S O F O NH2 H2N O F3C N N S O F O OH H2N O NC F3C N N S O F O N H OH NC F3C N N O O F O N H M4 R(p,b,f ), D(p,f ) MDV3100 H(p,u,f), R(p,b,f ) D(p,b,f ) M1 H(p,u,f), R(p,u,b,f ) D(p,u,b,f ) M5

H(u), R(p,u,b,f ), D(u,b)

M2 H(p,u,f ), R(p,b,f) D(p,f ) M6 H(p,u), R(p,f) D(p,b) M7 H(p,u,f) M10 H(u,f ) M9 H(u,f) NC F3C N N S O F O O M11 isomer R(b), D(b) Gluc NC F3C N N S O F O N H M13 R(b) S HN O CO2H H2N O NH CO2H NC F3C N N S O F O N H S H2N O NH CO2H NC F3C N N S O F O N H S H2N O OH NC F3C N N S O F O N H S HN O OH O M14 R(b) M15 R(b) M16 R(b) NC F3C N N O O F O O Gluc M12 isomer R(b) NC F3C N N O O F O Tau M17 R(b) R, rat D, dog H, human p, detected in plasma u, detected in urine b, detected in bile f , detected in f eces Gluc: glucuronic acid Tau: taurinyl NC F3C N N O O F O NH2 M3 R(p) NC F3C N N S O F O O O OH OH OH COOH M11 D(b) NC F3C N N O O F O O O OH OH OH COOH M12

(34)

表2.6.4.5.2.3- 1 ヒト,ラット及びイヌに MDV3100 を反復経口投与したときの血漿中 M1 の薬 物動態パラメータ

Species

(Study No.) Dose Schedulea Gender

Systemic Plasma Exposure of M1

Cmax AUC24h

Cmax

(µg/mL) HumanRatio to d (µg·h/mL)AUC24h HumanRatio to d

Human (Section 2.7.2.2.2.4, 9785-CL-0007) 160 mg/day QD × ≥49 days Male 8.87 NA 193 NA Rat (Section 2.6.6.3.2.1, 9785-TX-0011) 100 mg/kg/day QD × 1 weekb Male 5.49 0.62 97.6 0.51 Female 3.52 0.40 60.5 0.31 Dog (Section 2.6.6.3.3.3, 9785-TX-0013) 45 mg/kg/day QD, 56 daysc Male 11.1 1.25 211 1.09 Female 10.2 1.15 186 0.96

a Reported for longest dosing period for which C

maxand AUC24hvalues are available b Dose groups that showed highest exposures in Study 9785-TX-0011

c Dose groups that showed highest exposures in Study 9785-TX-0013 d Ratio of animal C

maxor AUC24hvalue to the typical exposure value reported for humans in this table

AUC24h, area under the plasma concentration versus time curve from time zero to 24 hours after dosing; Cmax, maximum

(35)

表2.6.4.5.2.3- 2 ヒト,ラット及びイヌに MDV3100 を反復経口投与したときの血漿中 M2 の薬 物動態パラメータ

Species

(Study No.) Dose Schedulea Gender

Systemic Plasma Exposure of M2

Cmax AUC24h

Cmax

(µg/mL)

Ratio to

Humand (µg·h/mL)AUC24h HumanRatio to d

Human (Section 2.7.2.2.2.4, 9785-CL-0007) 160 mg/day QD × ≥49 days Male 12.7 NA 278 NA Rat (Section 2.6.6.3.2.1, 9785-TX-0011) 100 mg/kg/day QD × 1 weekb Male 1.09 0.09 18.6 0.07 Female 0.504 0.04 10.4 0.04 Dog (Section 2.6.6.3.3.3, 9785-TX-0013) 45 mg/kg/day QD, 56 daysc Male 1.20 0.09 24.5 0.09 Female 0.998 0.08 20.2 0.07

a Reported for longest dosing period for which C

maxand AUC24hvalues are available b Dose groups that showed highest exposures in Study 9785-TX-0011

c Dose groups that showed highest exposures in Study 9785-TX-0013 d Ratio of animal C

maxor AUC24hvalue to the typical exposure value reported for humans in this table

AUC24h, area under the plasma concentration versus time curve from time zero to 24 hours after dosing; Cmax, maximum

observed plasma concentration; NA, not applicable; QD, once daily.

2.6.4.6 排泄

2.6.4.6.1 排泄経路及び排泄率

14C-MDV3100 をラット及びイヌに単回経口投与したときの MDV3100 のマスバランス及び排泄 を評価した。

2.6.4.6.1.1 ラット

添付資料4.2.2.2-3,4.2.2.4-1 雄性SD ラットに14C-MDV3100 を 30 mg/kg(108 µCi/kg)単回経口投与し,投与後 168 時間ま で尿,糞及び胆汁試料を採取し,本薬の排泄を評価した(表2.6.5.13.1,表 2.6.5.14.1,9785-ME-0003)。 無処置のラットに14C-MDV3100 を単回経口投与したとき,投与後 168 時間までに投与量の 97.20%が排泄された(表 2.6.4.6.1.1- 1)。尿及び糞への平均放射能累積排泄率はそれぞれ投与した 放射能の44.20%及び 49.80%であり,尿及び糞中に同程度が排泄された。また,尿及び糞中には未 変化体はほとんど検出されず(表2.6.5.9.1,9785-ME-0007),本薬はほとんどが代謝物として尿及 び糞中に排泄されると考えられた。胆管にカニューレを挿入したラットに14C-MDV3100 を単回経

(36)

口投与したとき,尿及び胆汁への平均放射能累積排泄率はそれぞれ投与した放射能の36.60%及び 50.60%であり,尿及び胆汁中に同程度が排泄された。

以上の結果より,本薬は,ラットにおいてほとんどが代謝物として排泄され,尿中排泄及び胆 汁を介した糞中排泄の両方が重要な役割を果たしていると考えられた。

表2.6.4.6.1.1- 1 ラットに14C-MDV3100 を単回経口投与したときの放射能排泄率

Group Percentage of Administered Dose

Urine Feces Bile Totala

Intact 44.20 ± 7.03 49.80 ± 6.56 NS 97.20 ± 0.41 Bile duct-cannulated 36.60 ± 8.72 8.39 ± 1.86 50.60 ± 11.20 98.00 ± 0.57 Source: Table 2.6.5.13.1 and Table 2.6.5.14.1, 9785-ME-0003

a Includes radioactivity in cage wash etc. (2.87% in intact rats and 2.14% in bile-duct cannulated rats).

NOTE: Excretion was determined over 168 hours after dosing.

NOTE: Values are means ± SD (n = 4 intact rats and n = 3 bile-duct cannulated rats). NS, not sampled; SD, standard deviation.

腸肝循環の評価のため,14C-MDV3100 を経口投与したラットから採取した胆汁を別のラットの 十二指腸内に投与し,尿及び胆汁中への放射能の排泄を評価した。その結果,胆汁及び尿中放射 能排泄率の合計は投与した放射能の74.10%であり,胆汁中に排泄された放射能の多くは再吸収さ れると考えられた(表2.6.5.14.2)。

2.6.4.6.1.2 イヌ

添付資料4.2.2.2-5,4.2.2.4-4 雄性ビーグル犬に14C-MDV3100 を 20 mg/kg(54 µCi/kg)単回経口投与し,尿,糞及び胆汁試料 を採取し,本薬の排泄を評価した(表2.6.5.13.2,表 2.6.5.14.3,9785-ME-0002)。 無処置のイヌに14C-MDV3100 を単回経口投与したとき,投与後 504 時間までに投与量の 92.30% が排泄された(表2.6.4.6.1.2- 1)。MDV3100 の未変化体は尿においては検出されず,糞においては 微量成分として検出された(投与した放射能の約9%)(表2.6.5.9.2,9785-ME-0006)。したがって, イヌにおいては本薬はほとんど代謝物として尿糞中に排泄されることが明らかとなった。尿及び 糞への平均放射能累積排泄率はそれぞれ投与した放射能の62.00%及び 22.30%であり,尿中排泄の 割合の方が大きかった。胆管にカニューレを挿入したイヌに14C-MDV3100 を単回経口投与したと き,投与後168 時間までの尿,糞及び胆汁への平均放射能累積排泄率はそれぞれ投与した放射能 の20.40%,23.30%及び 47.90%であり,総排泄率は 96.50%であった。以上の結果より,本薬は, イヌにおいてほとんどが代謝物として排泄され,尿中排泄が重要な役割を果たしていると考えら れた。

表 2.6.4- 1 略号及び用語の定義一覧
表 2.6.4.2- 2 ラット又はイヌに 14 C-MDV3100 を投与したときの試料分析法 Species Study Number a DistributionTissue  Excretion Metabolite
図 2.6.4.3.2.2- 1 ラットに MDV3100 を 20 mg/kg 単回経口若しくは静脈内投与したときの血漿中 MDV3100 濃度
図 2.6.4.3.2.2- 2 ラットに MDV3100 を反復経口投与したときの投与量補正した AUC 24h と投与
+7

参照

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