男性乳腺に発生した被包型アポクリン乳頭癌の １ 例を報告する．症例は50歳，男性． 右乳房腫瘤を自覚し，当院を受診した．初診時，右乳房AC領域に径30mm大の腫瘤を 触知したが，19カ月後には径100mm大へ増大した．超音波検査では，多房性嚢胞性腫 瘤内に乳頭状充実部分がみられた．穿刺吸引細胞診では鑑別困難の診断であり，診断と 治療を兼ねた腫瘍切除術を施行した．病理組織学的に，乳頭状充実部がみられる多房性 嚢胞性腫瘤であり，嚢胞壁はアポクリン細胞で覆われていた．筋上皮細胞が消失してい たが，核異型は軽度であった．低異型度アポクリン病変には明確な基準がないため，良 悪判断が困難であったが，本症例は組織所見と臨床所見より，Encapsulated apocrine papillary carcinoma with low grade malignancyと判断した．術後 ７ カ月経過している が，再発を認めていない．
索引用語：男性乳腺被包型アポクリン乳頭癌，乳腺嚢胞内乳頭腫， 乳腺被包型アポクリン乳頭癌
はじめに
Encapsulated papillary carcinoma （EPC）は，従来， intracystic papillary carcinoma （IPC）とされていた 病変であり，WHO分類第 ４ 版で新たに独立した概念 として取り入れられた．乳頭状癌の １ 型で，繊細な線 維血管性間質と低異型度もしくは中異型度の上皮細胞 の乳頭状増生からなり，厚い線維性被膜で覆われ，腫 瘍辺縁部および内部の乳頭状構造部に筋上皮細胞がみ られない点が特徴である1）．一方，intracystic papillo-ma （IP）は，上皮細胞が乳管上皮細胞と筋上皮細胞 の明瞭な二相性構造を保持しつつ，嚢状に拡張した乳 管内に乳頭状充実性に増生する良性腫瘍であり，しば しばアポクリン化生を伴う1）．
Encapsulated apocrine papillary carcinoma （EAPC）はEPCの構築を有するが病変全体がアポク リン上皮からなっている腫瘍である2）．近年，良性の アポクリン病変であっても筋上皮細胞が減少あるいは 消失することが指摘されている3）．つまり，乳頭状病 変の良悪判断の際に重要な役割を果たす筋上皮細胞の 有無がEAPCの場合には指標とならないため，アポ クリン上皮からなる乳頭状病変の良悪判断基準が議論 の的となっている． 今回，われわれは筋上皮細胞が消失し，軽度の核異 型を示すアポクリン細胞の増殖からなる男性嚢胞内乳 頭状病変を経験し，良悪判断に苦慮した．EAPCは男 性例の報告はなく，文献的考察を加えて報告する． 症 例 患者：50歳，男性． 主訴：右乳房腫瘤． 家族歴：特記すべきことなし． 既往歴：糖尿病． 現病歴： １ 年前より右乳房の腫瘤を自覚，増大がみ られたため当院を受診した．右乳房AC領域に径 30mm大の境界明瞭で表面平滑，可動性良好な腫瘤を 触知したが，乳頭分泌物はみられなかった．穿刺吸引 細胞診は良性であり， 6 カ月毎の経過観察とした．腫 瘤は徐々に増大し， ９ カ月後には触診で60mm大，19 カ月後には100mm大となり，再度，穿刺吸引細胞診 を施行した．鑑別困難の診断にて，診断と治療を兼ね て腫瘍切除術を施行した． 2015年 ２ 月27日受付 2015年 ４ 月13日採用 〈所属施設住所〉 〒892-0833 鹿児島市松原町 ３ －31
結 果 血液検査所見：腫瘍マーカーを含め基準値内であっ た． マンモグラフィー所見：右AC領域に境界明瞭な高 濃度の分葉状腫瘤がみられた（Fig. 1）． 超音波検査所見：多房性の嚢胞性腫瘤で，厚い隔壁 と内部に乳頭状の充実部分が多数みられた．初診時よ り徐々に嚢胞内隔壁の肥厚と不整が見られるようにな り，隔壁内に血流が認められた（Fig. 2）． 造影CT検査所見：右乳房全体に広がる境界明瞭な 径98×85×30mmの楕円形腫瘤で，不整に肥厚した隔 壁部分と乳頭状の充実部分が造影された．腋窩リンパ 節腫大はみられなかった（Fig. 3）． 穿刺吸引細胞診：嚢胞内容物はやや褐色で混濁して おり，細胞境界明瞭なアポクリン化生細胞がシート状 に多数出現していた．アポクリン化生細胞の増殖性病 変が疑われ，鑑別困難とした． 手術所見：右乳腺腫瘍摘出術を施行した．皮膚や大 胸筋への浸潤は見られず，腫瘍を被膜ごとen blocに 切除した． 病理組織所見：最大径100mmの多房性嚢胞性腫瘤 であり，嚢胞内に乳頭状の充実部がみられた（Fig. 4）． 組織学的には，細い血管からなる繊細な芯を有する乳 頭状構造がみられ，アポクリン化生細胞の特徴を示す Fig. 2 超音波検査所見 （ａ）初診時：多房性嚢胞性腫瘤内に不整に肥厚し た隔壁がみられる． （ｂ） ９ カ月後：隔壁の肥厚がみられる． （ｃ）19カ月後：さらに隔壁が不整に肥厚し，乳頭 状充実部分がみられる． a b c Fig. 1 マンモグラフィー所見：右U領域中心に 74×50mmの境界明瞭な高濃度分葉状腫瘤が みられた．
均一な上皮細胞が増生していた．増生する細胞は，核 の大小不同や不整は目立たないが，核はやや腫大し， 明瞭な核小体を １ ～ ２ 個有していた．細胞質は好酸性 顆粒状，豊富であり，よく分化していた．核はほぼ基 底膜側に配列する傾向があるものの，若干の配列の乱 れが見られた．核分裂像はごく少数見られたが，異型 核分裂像は見られなかった．二相性は明らかではなく， 篩状構造や壊死は見られなかった．免疫染色では筋上 皮マーカーであるp63，alpha smooth muscle actin （α SMA），calponinは腫瘤内・腫瘤辺縁ともに全て陰性で あった．ただし，collagen Type Ⅳが腫瘤辺縁を縁取る ように陽性所見を示していた．腫瘍細胞はgross cystic disease fluid protein-15 （GCDFP-15）陽性，estorogen receptors （ER）およびprogesterone receptors （PgR） は陰性，androgen receptors （AR）は陽性であり，ア ポクリン上皮の特徴を示していた．Hercep testで陽 性所見は見られなかった．Ki67 labeling index （Ki-67） は9.7％であった（Fig. 5）．
嚢胞壁および乳頭状構造部分に筋上皮細胞が見られ なかったことから，encapsulated papillary carcinoma の範疇に相当するが，アポクリン上皮細胞の増生であ ることから，筋上皮の有無が必ずしも良悪の判断根拠 にはならないと考えた．顕著な細胞異型や構造異型は 見られなかったが，核小体の明瞭化，軽度の核腫大と 核密度の増加および配列の乱れが見られたことから low grade malignancyの可能性を考えた．臨床的に 腫瘤の増大傾向が明らかであること，画像上嚢胞隔壁
の不整な肥厚が顕著であることも考え合わせて，本症 例はencapsulated apocrine papillary carcinoma with low grade malignancyと判断した．
術後経過：手術後 ７ カ月経過し，再発兆候なく経過 観察中である． 考 察 痕跡状態となっている男性乳腺に腫瘍ができるのは 珍しく，男性の嚢胞内乳頭状病変の報告はさらに稀で ある．1969年にShimpsonらが初めて男性のintracys-tic papilloma （IP）を報告後4），現在までに男性の嚢 胞内乳頭腫は12例しか報告がない．一方で，encapsu-lated papillary carcinoma （EPC）における男性の割
合は ２ ～10％であり5），乳癌全体に体する嚢胞内乳頭
癌の割合は女性よりも男性の方が多いとされ注意が必 要である6）．EPCの中でもencapsulated apocrine pap-illary carcinoma （EAPC）は非常に稀であり，男性の EAPCの報告は現時点ではない．EAPC自体は2011年 Sealらが ５ 例報告した後，現在まで ９ 例報告されてい るが，すべて女性であり，本症例が初めての報告とな る2）7）～9）． EPCは2012年WHO分類第 ４ 版で新たに導入された 疾患概念であり，低から中等度の核異型を示す上皮細 胞が繊細な線維血管性の芯を覆うように乳頭状に増生 する腫瘍である．線維性被膜により覆われ，辺縁および 乳頭状構築部分に筋上皮細胞は通常見られないと定義 される1）．従来は境界明瞭な嚢胞壁様の構造を有して
いることから，intracystic papillary carcinoma （IPC）
と呼称されていたが，筋上皮細胞が完全に消失している ことから，圧排性の発育を示す腫瘍と解釈され10）11）， EPCの名称が用いられるようになった． EPCは，乳癌の約0.5～ １ ％と稀な疾患で予後良好 とされる5）．年齢中央値69.5歳と比較的高齢者にみら れることが多く，圧倒的に女性に多いが，男性の報告 も約 ２ ～10％でみられる5）．嚢胞病変のサイズは数cm から10cmと様々で，マンモグラフィーで円形腫瘤と して描出され，時には分葉状で，石灰化を伴う．超音 波検査では充実部分を有する嚢胞として描出される． 画像検査でEPCとIPを鑑別するのは難しい．マン モグラフィーではどちらも円形，楕円形もしくは分葉 状の境界明瞭な腫瘤として描出されることが多く，浸 潤を示唆する場合は腫瘤境界が不明瞭となる12）．超音 波検査では，嚢胞内充実部分の形状で良悪の鑑別を行 う．結節状ないし分葉状に隆起した病変が乳頭腫，嚢 Fig. 5 組織像 Ａ：H.E.染色×100．繊細な線維血管性の茎を有する嚢胞内乳頭状病変がみられる． Ｂ：H.E.染色×400．アポクリン細胞が均一に増殖している．軽度の核腫大と配列の乱れがみられる． Ｃ：p63×200．筋上皮細胞はみられない． Ｄ：αSMA×400．筋上皮細胞はみられず，血管のみ染色されている． Ｅ：collagen type IV×100．腫瘤辺縁を縁取るように陽性所見がみられる． Ｆ：GCDFP-15×200．細胞質が染色されている．
Ｇ：ER×200．全く染まっていない．
Ｈ：AR×200．すべての核が強く染まっている．
Ｉ：Ki-67×200．少数の核のみ染まっており，Ki67 labeling indexは9.7％であった．
D
E
F
I
H
胞壁内を這うような不整形の病変が嚢胞内癌であるこ とが多いが，判定困難であることも少なくない13）． MRIでも造影パターンで良性と悪性を区別するのは 難しいとされる12）． 本症例では，マンモグラフィーでは境界明瞭な分葉 状腫瘤であり，良悪の鑑別は困難であった．しかし， 腫瘤は比較的急激に膨張性・圧排性に増大しており， 超音波検査で隔壁の不整肥厚が徐々に顕著になってい ること，男性で嚢胞内癌の報告が多いことからも臨床 的には悪性が示唆された． EPCとIPの病理学的な鑑別ポイントは筋上皮細胞 の有無と上皮細胞の異型度である（Table 1）．EAPC はEPCの構築を有するが病変全体がアポクリン上皮 からなっている腫瘍である2）．しかし，アポクリン病 変は，良性であっても筋上皮細胞が減少あるいは消失 することが指摘されているため3），乳頭状病変の良悪 判断の際に重要な役割を果たす筋上皮細胞の有無が良 悪判断の指標とならない．EAPCの明確な診断基準は なく，筋上皮細胞消失がみられるとEAPCと判断せ ざるとえない現状である． Sealらは，EAPCの ５ 症例すべてにおいて筋上皮細 胞が消失していたが，アポクリン細胞の異型や構造異 型は症例によって様々で，周囲への浸潤像は明らかで なかったと報告しており，この病変がアポクリン細胞 の過形成なのか，真の新生物なのか明確になっていな いと述べている2）．Laforgaら7）はO’Malley and Bane14） の基準に従いアポクリン細胞の異型を評価し，画像・ 組織・免疫染色所見と合わせてEAPCと診断してい る．一方で，Cserniは嚢胞内アポクリン乳頭状病変の 悪性の定義は難しく，良性アポクリン病変でも筋上皮 細胞がみられない症例もあることから，筋上皮細胞消 失が見られるだけでは悪性と言えず，アポクリン病変 の悪性診断基準を制定する必要があると述べてい る3）．Trammら15）も同様にアポクリン病変の場合は筋 上皮細胞の存在が悪性診断の根拠とはならず，細胞・ 構造異型などの総合的判断が必要であると述べてい る．Hayashiら16）は筋上皮細胞の消失がみられ良悪の 鑑別に苦慮したが，細胞・構造異型より嚢胞内アポク リン乳頭腫と診断した症例を報告し，筋上皮細胞がみ られない嚢胞内アポクリン病変の悪性の診断は注意す べきであると喚起している． 一般的に異型の強いアポクリン癌ではしばしば壊死 を伴い，核不整や核の大小不同が顕著となり，細胞質 には空胞化や淡明化が見られる6）．一方，低異型度の アポクリン癌では核小体の明瞭化や軽度の核の腫大や 不整が見られ，細胞質の好酸性が徐々に弱まり，基底 膜に対する核の極性も乱れが生じることが指摘されて いる．2004年にO’Malleyら14）がアポクリン病変の細胞 異型基準をまとめているが，今日広く使用されている 基準ではない．従って，細胞低異型度アポクリン病変 の判断基準は統一した見解がないため，観察者間で大 きく異なるのが現状である． 本症例において，腫瘍細胞は好酸性顆粒状の豊富な 細胞質を有し，免疫染色でGCDFP-15陽性，AR陽性， トリプルネガティブであり，アポクリン上皮の特徴を 示していた．筋上皮細胞の消失が見られたが，筋上皮 上皮細胞 不均質な非腫瘍性細胞である． アポクリン化生やUDHがみられる が異型はみられない． 低～中等度，まれに高度の核異型が みられるDCISで占める． 篩状・充実部分がみられる． 細胞異型や異型核分裂像を示す異型 アポクリン上皮よりなる 免疫染色 p63 陽性 陰性 陰性 CK5/6 筋上皮細胞やUDHは陽性 アポクリン化生部分は陰性 陰性 陰性
細胞の有無が良悪の判断根拠にならないと考えた．通 常のアポクリン癌と比較し，細胞はよく分化し，細胞 異型は明らかでないが，通常の化生上皮より核小体の 明瞭化および核腫大，核の配列の乱れがみられること から，臨床経過とあわせて総合的にEAPC with low grade malignancyと判断した．また，腫瘤辺縁はcol-lagen type Ⅳが明瞭に縁取られていたことから，非 浸潤癌の可能性が高いと判断した．Ki-67は低値であ ったことより悪性のポテンシャルは低いと考えられ た． EPCは稀にリンパ節転移や遠隔再発の報告があ り17），Grabowskiらは，917例のEPCにおいて47％が in situであり，浸潤癌は53％， １ ％未満に転移がみら れたと報告している18）．EPCを浸潤癌として扱うのか， 非浸潤癌として扱うのかは，明確な根拠がない状況で あるが，手術は断端陰性確保のためlumpectomyが施 行されることが多く，浸潤癌の可能性が否定できない た め セ ン チ ネ ル リ ン パ 生 検 施 行 が 推 奨 さ れ る5）． EAPCの治療について，Sealら2）はductal carcinoma in situ（DCIS）と同様に断端陰性を目標とした乳房 手術と，センチネルリンパ節生検施行を推奨している． 現時点でEAPCは術後補助療法や放射線療法を施行 した例はなく，局所再発例と遠隔再発例の報告はな い2）7）． 本症例では，超音波検査の経過よりEPCの可能性 を考えたが，穿刺吸引細胞診でアポクリン化生細胞の 増殖性病変が疑われたため，腫瘍摘出術を施行した． 画像所見・術中所見・病理結果より，嚢胞壁外への明 らかな浸潤像は確認しえず，low grade なin situ病変 と考え，EAPCで局所・遠隔再発例の報告がないこと より，センチネルリンパ節生検の追加や術後の全乳房 放射線照射は行わず定期フォローを行うこととした． 本症例のように，低異型度のアポクリン病変の悪性 判断と治療選択は慎重にするべきである．これらの病 変が実際に臨床的に悪性のポテンシャルをもっている かどうかは不確かであり，今後予後を含め更なる症例 蓄積と追跡が必要である． 結 語 男性乳腺に発生した被包型アポクリン乳頭癌の極め て稀な症例を経験した．低異型度アポクリン病変には 明確な基準がないため，良悪判断が困難であったが， 本症例は組織所見と臨床所見よりEAPC with low grade malignancyと判断した．本症例は術後再発な く経過良好であるが，EAPCの予後については今後更
なる症例蓄積の上，検討が必要である． 文 献
1） Sunil RL, Ian OE, Stuart JS, et al : WHO Classifi-cation of Tumours of the Breast. 4th ed., Inter-national Agency for Research on Cancer, Lyon, 2012, p100－107
2） Seal M, Wilson C, Naus GJ, et al : Encapsulated apocrine papillary carcinoma of the breast--a tumour of uncertain malignant potential : report of five cases. Virchows Arch 2009 ; 455 : 477－ 483
3） Cserni G : Benign apocrine papillary lesions of the breast lacking or virtually lacking myoepi-thelial cells-potential pitfalls in diagnosing ma-lignancy. APMIS 2012 ; 120 : 249－252
4） Simpson JS, Barson AJ : Breast tumours in in-fants and children : a 40-year review of cases at a children’s hospital. Can Med Assoc J 1969 ; 101 : 100－102
5） George K, Anna Z, Evanthia K, et al : Encapsu-lated papillary carcinoma of the breast : An overview. J Cancer Res Ther 2013 ; 9 : 564－ 570
6） Rosen PP, Syed AG, Brogi E, et al : Rosen’s Breast Pathology. 4th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2014, p647, 978
7） Laforga JB, Gasent JM, Sánchez I, et al : Encap-sulated apocrine papillary carcinoma of the breast : case report with clinicopathologic and immunohistochemical study. Diagn Cytopathol 2011 ; 39 : 288－293
8） Calderaro J, Espie M, Duclos J, et al : Breast in-tracystic papillary carcinoma : an update. Breast J 2009 ; 15 : 639－644
9） Kuroda N, Fujishima N, Hayes MM, et al : En-capsulated papillary carcinoma, apocrine type, of the breast. Malays J Pathol 2014 ; 36 : 139－143 10） Collins LC, Carlo VP, Hwang H, et al :
Intracys-tic papillary carcinomas of the breast : a reeval-uation using a panel of myoepithelial cell mark-ers. Am J Surg Pathol 2006 ; 30 : 1002－1007 11） Hill CB, Yeh IT : Myoepithelial cell staining
pat-terns of papillary breast lesions : from intraduct-al papillomas to invasive papillary carcinomas.
crine lesions of the breast. Adv Anat Pathol 2004 ; 11 : 1－9
15） Tramm T, Kim JY, Tavassoli FA : Diminished number or complete loss of myoepithelial cells associated with metaplastic and neoplastic apo-crine lesions of the breast. Am J Surg Pathol
lary lymph node micrometastases. Int J Surg Pathol 2007 ; 15 : 143－147
18） Grabowski J, Salzstein SL, Sadler GR, et al : In-tracystic papillary carcinoma : a review of 917 cases. Cancer 2008 ; 113 : 916－920
A RARE CASE OF MALE ENCAPSULATED APOCRINE PAPILLARY CARCINOMA OF THE BREAST
Ayami MATSUKATA1）, Yasuyo OHI2）, Yasuaki SAGARA1）, Daisuke YOTSUMOTO1）, Shinichi BABA1） and Yoshiaki RAI1）
Departments of Breast Surgery1） and Pathology2）, Sagara Hospital, Hakuaikai Medical Corporation
Since non-neoplastic apocrine lesions sometimes lack myoepithelial cells, histologic evaluation of malig-nancy becomes difficult in low-grade apocrine tumors. We report a rare case of male intracystic apocrine papillary tumor of the breast. The patient was a 50-year-old man with a soft mass of the right breast. Ultrasonography showed a multicystic tumor with intracystic solid components. Nineteen months later, the mass had enlarged more than three times in size, and contained irregular thickening of septa. Cyto-logical examination revealed papillary proliferation of apocrine cells with uncertain malignancy. He thus underwent total excision of the tumor. Histopathological examination revealed that all papillary structures comprised apocrine cells with low-grade cytological atypia and a lack of myoepithelial cells according to immunohistochemical examination. Based on clinical and pathological findings, we diagnosed encapsulated apocrine papillary carcinoma (EAPC) with low-grade malignancy. To the best of our knowledge, this is the first report of EAPC of the male breast.
Key words： encapsulated apocrine papillary carcinoma of the male breast，
intracystic papilloma of the breast，encapsulated apocrine papillary carcinoma of the breast
