2006 年 3 月 3 日放送
抗菌薬の適正使用
市立堺病院薬剤科 科長
阿南 節子
□薬剤師は、抗菌薬投与計画の作成のためにパラメータを熟知すべき
最初の抗菌薬であるペニシリンが、実質的に広く使用されるようにな ったのは第二次世界大戦後のことです。それまで致死的な状況であった 黄色ブドウ球菌による感染症に対して、ペニシリンは劇的な効果を発揮 しました。しかし、その後ペニシリンが広範囲に使用されたことによっ て、ペニシリン耐性黄色ブドウ球菌が出現しました。このペニシリン耐 性菌に対して、メチシリンが開発され、再び広く使用されるようになり ましたが、今度はメチシリンが効かないグラム陰性桿菌が問題となりま した。これらを制圧するために、広範囲スペクトラムのセフェム系抗菌 薬が次々に開発され、繁用されることにより MRSA が出現しました。 これらのことから人類は、「抗菌薬は使えば使うほど、耐性菌を生み出 す」ことを理解し、抗菌薬の適正使用が強く望まれるようになりました。 まず、抗菌薬投与開始に当たっての 3 原則は、 1. その患者が感染症かどうか？ 2. 抗菌薬が効く感染症かどうか？ 3. 抗菌薬の投与が必要かどうか？ です。これら 3 原則に全て当てはまる場合、抗菌薬の使用が開始されま す。 実際の抗菌薬の使用に当たって、最大の効果と安全性を確保するため には、次のようなチェック事項があります。 ◇原因菌は何か◇原因菌の薬剤感受性 ◇抗菌薬の臓器移行性 ◇抗菌薬の投与計画 ◇抗菌薬使用時に注意する副作用、相互作用 ◇特別に配慮が必要な患者の状態 (免疫不全、腎障害、肝障害、栄養状 態など) ◇経済性はどうか 本日は、これらの中でも、感染症治療のチーム医療において、薬剤師 が最も能力を発揮すべき、抗菌薬投与計画作成のためのパラメータにつ いてお話しいたします。 抗菌薬の投与計画を作成するためには、抗菌薬のパラメータと微生物 に関するパラメータの双方を熟知しておく必要があります。
抗菌薬のパラメータとしてはCmax、T1/2、AUC、Time above MIC 、
そしてPAE が重要です。 また、微生物に関するパラメータとしてはMIC、MBC があります。 これらの抗菌薬のパラメータと、微生物に関するパラメータを総合的 に 評 価 す る 考 え 方 を PK/PD 理 論 と 言 い 、 薬 物 体 内 動 態 （ PK ： Pharmacokinetics）と薬力学（PD：Pharmacodynamics）を加味して 抗菌薬の投与計画を作成します。
□PK パラメータは、薬物の生体内での吸収･分布･代謝･排泄などを表す
PK パラメータは、薬物の生体内での吸収・分布・代謝・排泄などの 薬物動態を表します。抗菌薬の投与量や投与方法と、生体内での薬物濃 度の時間推移である血中濃度推移、血中濃度半減期が指標となります。 特にCmax、Trough 値、AUC が重要なパラメータです。 ◇Cmax：最高血中濃度(peak 血中濃度) 薬物投与後の血中濃度の最大値で、抗菌活性と関連します。ニューキノ ロン系やアミノグリコシド系のような濃度依存性の抗菌薬では、Cmax が臨床効果を高める上で重要とされます。 ◇Tmax：最高血中濃度到達時間 薬物投与後、血中濃度がCmax に到達するまでの時間を表します。 ◇T1/2：血中濃度半減期（消失半減期） 血中の薬物濃度が半分に減少するのに要する時間を表します。 ◇Trough 値：最低血中濃度 薬物投与後の次回投与直前の血中濃度最低値で、抗菌活性および安全性 と関連します。β-ラクタム系、マクロライド系、グリコペプチド系抗 菌薬では有効性の指標となります。一方、ニューキノロン系やアミノグリコシド系のような濃度依存性の抗菌薬では、trough 濃度が安全性の 指標となります。
◇AUC（area under the curve）:血中濃度曲線下面積
薬物血中濃度の時間経過を表したグラフで描かれる曲線(薬物血中濃度 ―時間曲線)と、横軸（時間軸）によって囲まれた部分の面積を表しま す。ニューキノロン系やアミノグリコシド系抗菌薬の臨床効果と関連し ます。
□PD パラメータは、細菌に対する薬物濃度暴露と薬効の強さの関係を表す
PD パラメータは、薬力学のパラメータで、細菌に対する薬物濃度曝 露と薬効の強さとの関係を表します。抗菌薬の有効性と安全性の指標と なります。MIC、PAE が重要です。◇MIC（minimum inhibitory concentration）：最小発育阻止濃度 細菌の増殖を阻止するのに必要な抗菌薬の最小濃度で、抗菌薬の抗菌力 および感受性の指標です。MIC 値が低いほど、対象となる菌に対して 抗菌活性が強いことを示します。例えば MIC80 と表記がある場合は、 全体の 80%の菌株の発育を阻止する濃度を意味します。また、最近では、 MIC では感受性菌は除菌できても、耐性菌を残してしまう可能性があ るため、耐性菌を残らず除菌するためにはMIC よりさらに高い濃度で あるMPC（Mutant prevention concentration）が必要という考え方も 生まれてきています。
◇MBC（minimum bactericidal concentration）：最小殺菌濃度 MIC の測定の後、生育が認められなかった培養液を薬剤無添加の培養 液に加えて、菌の発育がみられなかったときの濃度を表します。値が小 さいほど殺菌力が強いことを意味します。 ◇PAE（post-antibiotic effect）: ある抗菌薬が微生物に短時間接触した後、抗菌薬を除去しても持続して みられる増殖抑制効果のことです。血中から抗菌薬が消失した後も、細 菌の増殖が抑制されます。グラム陽性菌に対してはβ-ラクタム系をは じめ、ほとんどの抗菌薬がこの作用を持ちます。グラム陰性菌に対して はニューキノロン系とアミノグリコシド系の抗菌薬がこの作用を持ち、 特にアミノグリコシド系抗菌薬の 1 日 1 回投与の理論的根拠となってい ます。PAE とは別に PASME（post-antibiotic subMIC effect）という 概念も用いられるようになってきました。PAE は完全に薬剤を除いた 時にみられる菌の増殖抑制効果であるのに対し、PASME は薬剤濃度が 生体内で徐々に低下し、MIC 以上の濃度から 1/2MIC、1/4MIC などの subMIC に低下しても引き続き菌の増殖が抑えられる効果のことです。 抗菌薬併用療法の理論的根拠となっています。
□PK と PD のパラメータを総合的に評価することが必要
抗菌薬を適切に使用するためには、PK と PD のパラメータを総合的 に評価することが必要です。また、PK/PD の関係は、薬物血中濃度モ ニタリングの科学的根拠です。PK/PD パラメータとしては Cmax/MIC、 AUC/MIC、Time above MIC があります。
◇Cmax/MIC：最高血中濃度/最小発育阻止濃度 特にニューキノロン系やアミノグリコシド系などの濃度依存性の抗菌 薬では、有効性の指標となります。 ◇AUC/MIC：血中濃度曲線下面積/最小発育阻止濃度 ニューキノロン系抗菌薬をはじめ、いくつかの抗菌薬では、臨床効果を 予測するパラメータです。AUC/MIC が大きければ優れた臨床効果が期 待できます。
◇Time above MIC: MIC 以上の濃度を持続している時間
β-ラクタム系やマクロライド系抗菌薬では、病巣内で MIC 以上の濃 度が保たれる時間が長いほど臨床効果が高くなります。β-ラクタム系 では、次の投与までの間のTime above MIC が 40%を超えることが有効 性につながると言われており、β-ラクタム系を重症感染症に使用する 場合に 1 回投与量を増加するより、投与間隔を短くする方が重要とされ る根拠となっています。最近では重症感染症において、β-ラクタム系 の持続点滴なども試みられるようになってきました。 最後に、抗菌薬を最も安全に効果的に使用するためには、その性質を よく把握した上で、目の前の患者さんに対して適切な投与量、投与方法 を決定する必要があります。そのためにはPK/PD の考え方が欠かせま せん。しかしながら、現在、医療現場では、全ての医療従事者がこの考 え方を理解している状況には至っていません。感染制御専門薬剤師には、 このPK/PD 理論を熟知して、「抗菌薬適正使用を推進する｣という重要 な役割を担うことが期待されます。 http://medical.radionikkei.jp/jshp_sp/program.html
ＰＫ/ＰＤパラメータからみた抗菌薬 薬効と関連する
パラメータ
Cmax/MIC
AUC/MIC
Time above MIC
抗菌薬 アミノグリコシド系薬 フルオロキノロン系薬 アジスロマイシン フルオロキノロン系薬 ケトライド系薬 リネゾリド カルバペネム系薬 セフェム系薬 ペニシリン系薬 マクロライド系薬 抗菌作用 濃度依存性 濃度依存性 時間依存性 治療への応用 投与量↑ 投与量↑ 投与間隔調整 阿南節子 他：抗菌薬・消毒薬Ｑ&Ａ，じほう，2005 PK
PKととMICMIC（（PDPD））を組み合わせると横軸に時間，縦軸にを組み合わせると横軸に時間，縦軸にMICの概念がMICの概念が入る。入る。そして，そして， 抗菌薬の効果に影響を及ぼす
抗菌薬の効果に影響を及ぼすPK/PDPK/PDパラメーターはパラメーターはTimeTime above above the the MICMIC（（11 日の内で抗菌薬の血中濃度が
日の内で抗菌薬の血中濃度がMICを超えた時間の割合），MICを超えた時間の割合），AUC（AUC（血中濃度を表し血中濃度を表し たものの面積）
たものの面積）/MIC/MIC，，Cmax（Cmax（最高血中濃度）最高血中濃度）//MICMICのの3つを使用し，抗菌薬の効果3つを使用し，抗菌薬の効果 を判定 を判定する。する。 濃度（Log) 効果 Pharmacodynamics(PD) 時間 効果 PK/PD 効果vs時間 時間 濃度 Pharmacokinetics(PK) PD PDおよびおよびPK/PDPK/PD解析の関係解析の関係
