Gn-Rhaによる骨量減少に対するビスフォスフォネート系薬剤の年齢差による予防効果の検討-香川大学学術情報リポジトリ

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日本産科婦人科学会香川地方部会雑誌 vol. 7

，

No. 1

，

pp.41 - 45

，

2005(平17

，

9月 41 著原

Gn-RHa

による骨量減少に対する

ピスブオスフォネート系薬剤の年齢差による予防効果の検討

香川県立中央病院産婦人科

斎藤央，堀口育代，西口園恵，林良宣，米津優，川田清繭

概要 81-冊ねによる子宮筋腫の治療における骨量減少の副作用の軽減のためビスフォスフォネートを併用し、その効果を検討した。 81- 時~a を 6 ヶ月間投与し、ビスフォスフォネートを併用した投与群と併用しない対照群とに分け、治療前後に血清

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と CXD法による骨塩量を測定し検討した。その結果、対照群では骨吸収が先進し骨密度が減少する副作用を認めた。副作用の予防を目的とした投与群でも骨吸収の先進がみられたため、投与群を年齢により区分し検討した。

4

5

歳未満では骨代謝に影響はなくビスフォスフォネート併用による骨吸収抑制効果が認められた。

4

5

歳以上ではビスフオスフォネートを併用しているにもかかわらず、骨吸収が冗進し骨密度が減少する副作用を認めた。これまでの報告ではビスフォスフォネート併用による骨吸収抑制効果が、年齢の区別無く認められているが、今回の結果より閉経年齢に近い症例では Gト時~a 投与による骨代謝への副作用の予防に更なる配慮が必要であると恩われた。緒己 Gn-RHaは子宮筋腫の治療法として幅広く臨床応用されているが、優れた治療効果をもっ反面、エストロゲン分泌を抑制することから、骨密度に対する好ましくない影響1) 2)が懸念される。その副作用を軽減するためのAdd-Back療法も有用性が認められているが、今回われわれは、 Gn-RHaによる子宮筋腫の治療にピスフォスフォネートを併用し、骨量減少に対する予防効果を検討した。対象および方法対象は、平成15年4月より当科で初めて子宮筋腫と診断されGn-RHaで治療した22例であり、Gn RHaとピスフォスフォネートを併用した症例を治療群、 Gn-RHaのみ投与した症例を対照群とした。投与法はGn-RHa(酢酸リュ}フ。ロレリン1.88mg) を4週ごとに6回、ピスフォスフォネート(リセドロネート 2.5mg)をGn-RHa開始と同時に、 Gn RHa終了後4週間まで投与した(図1)。治療群は 15例で年齢32~ 48歳(平均40.2士5.62歳)、対酢恥プー

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2

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5

6

1.88mgl4weeks

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初診

Ow 4w 8w 12w 16w 20w 24w

軍国

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リセドロネート 2.5mg/day

品

骨密度および、血清NTx;~IJ 定図1 プロトコーノレ

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42 (%)

。

20 40 60 80 100 Gn-RHaによる骨量減少に対する産婦香川会誌7巻1号ピスフォスフォネート系薬剤の年齢差による予防効果の検討対源群ビスホスホネート投与群

o

4 8 12 16 20 24 (weeks) 図2 Gn-RHa治療による子宮筋腫の縮小率

NTx

YAM

9.8土1.74 12.8士2.73 97.0土11.21 94.0土9.52 前後前後 pく0.01 pく0.05 図3 ピスフォスフォネート製剤非投与群 (n

=

7) (年齢:28~ 48歳平均 :38. 5:!: 6.89)

NTx

YAM

9.1土1.82 12.4土3.08 98.1土5.54 96.8土6.04 前後前後 p<O.Ol 図4 ピスフォスフォネート製剤投与群 (n

=

15) (年齢:32~ 48歳平均 :40.2土5.62) 照群は7例で年齢 28~48 歳(平均 38.5土6.98歳) で、あった。子宮筋腫に対する治療効果は体積の縮小率で比較した。体積計測は超音波断層法により 3方向の径を測定し、近似楕円体の式にて算出した。骨代謝の評価として骨代謝マーカー(血清 NTX: I型コラーゲン架橋 Nーテロペプチド)および骨塩量

(

M

D

法・

CXD

装置)を治療開始前とピスフォスフォネート終了時に測定した。なお骨塩

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2005年9月斎藤他 43

NTx

YAM

96.8土4.74 96.6土6.23 9.3士1.27 11.0士1.88 回F 45歳未満 36.6土4.10 11=9 前後前後 8.9土2.57 14.5士3.44 100.0土6.51 97.2土6.31 45歳上 45.7土1.37 11=6 前図5 ピスフォスフォネート製剤の年齢による効果の差量の評価はYAM (young adult mean)値で比較した。なお、統計学的検定はpairedt一testを用い、 pく0.06 をもって有意差ありとした。結果 Gn-RHaによる子宮筋腫の治療効果は、両群とも縮小率でみると約40%であった(図2)。骨代謝への影響をみると、ピスフォスフォネート非投与群では、血清NTX(nmoIBCE/I)は9.8土1.74から 12. 8土2.73に有意に上昇し、 YAM値(%)は 97. 0土11.21から94.0土9.62に有意に低下し、骨吸収が克進し骨密度が減少する副作用を認めた(図 3)。ピスフォスフォネート併用群では、血清NTX は 9.1土1.82から 12.4土3.08に有意に上昇し、 YAM 値は98.1土6.64から96.8土6.04に有意ではないが低下傾向を示した(図4)。このことは、これまでのどスフォスフォネート併用による骨吸収抑制効果の報告3) とは異なる結果で、あった。そこでどスフォスフォネート併用群を 46歳未満と 46 歳以上の 2群に分けて検討した。 46歳未満では血清NTXは9.3土1.27から 11.0土1.88にわずかに上昇したが、YAM値は96.8士4.74から96.6土6.23 に変化を示さず、骨代謝に影響はなくピスフォスフォネート併用による骨吸収抑制効果が認められた。 46歳以上では血清 NTXは 8.9土2.67から 14. 6士3.44に有意に上昇し、YAM値は100.0士6.61 から97.2土6.31に有意な減少を示し、骨吸収が允進し骨密度が減少する副作用を認めた(図5)。因みに、ピスフォスフォネート非投与群では、年齢差による副作用の差は認められなかった。

考察

骨代謝動態の指標として骨代謝マーカーは普及して来た。骨粗諮症に保険適用のある骨代謝マーカ_4)には、 DPD(デオキシピリジノリン)、 CTX (I型コラーゲン架橋Cーテロペプチド)、 NTXがある。 DPDは架橋成分で、骨吸収マーカーのスタンダードとされてきたが、ピスフオスフォネート治療の指標としては、変化が乏しく効果を判定しにくいといわれている。 CTXはピスブオスフォネート治療による変化率は NTXより大きいが、変動 (SD)5)や食事の影響日)はNTXの方が少ない。そのため今回は骨代謝マーカーとして血清NTXを測定した。血清NTXは14nmolBCE/1をcutoff値として臨床応用7)されている。骨塩量の測定はDXA法(dual-energyXray absor ptiometry)が一般的であるが、今回はMD法(micro d巴nsitometry)のCXD装置 (computedX-ray densi tometry)により中指骨を測定した。 CXD法と DXA 法の相関性的を図6に示すが、信頼性は高いと思われる。 Gn-RHaは子宮筋腫の保存的治療法として普及し

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産婦香川￨会誌7巻 l号 Gn-RHaによる骨量減少に対するピスフォスブオネート系薬剤の年齢差による予防効果の検討 44

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y=0.226x-0.033

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4.000 2.000 0.000 BMD(g/cm2₎ 0.800 0.600 0.400 0.200 0.000 とDXA法の相関性 MD 法 (CXD法) 図6 Add-Back療法群 (%)

。

-

5

骨密度低下率対照群 pく0.05 牢ハ

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4 E E A GnRHa投与期間(月) より引用)

6

Add-Back療法による骨密度の低下防止効果(文献 (9)

3 。

図7 SERM投与群 (%)

。

-

5

骨密度低下率対照群 pく0.05 申

-

1

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Gn

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a投与期間(月) より引用)

6

SERMによる骨密度低下防止効果(文献 (10)

。

図8 よる効果の差をみたものはない。今回の結果では、年齢差を考慮しないビスフオスフォネート併用群全例では、明確な予防効果は認められず、むしろ副作用の発症する傾向がみられた。そこで一般的に更年期の開始年齢とされるているが、骨密度低下の副作用は重大な問題である。そのため副作用抑制のためAdd-Back療法的なども応用され良好な効果が認められている。また骨粗菜室症治療剤であるピスフォスフォネート製剤による副作用抑制の報告もされているが、年齢に

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2005年 9月斎藤他 45歳を女性の老化のturningpointと捉え、 45歳未満と 45歳以上の2群に分けて検討した。その結果 45歳未満ではピスフォスフォネートの副作用予防効果が認められたが、更年期に近い45歳以上では骨密度減少の副作用が認められ、ピスフォスフオネートの副作用予防効果は期待できない結果であった。骨粗繋症の治療斉りとして新たに採用されたものにSERM (selective巴strog巴nr巴ceptormodulator)がある。 SERM併用による Gn-RHaの副作用予防効果も報告10) 11)されており、 Add-Back療法(図7) と同様の有用性(図8)が示されている。 Gn-RHaによる子宮筋腫の治療では、骨量減少などの副作用を常に念頭に置く必要がある。これま 45 rinol Metab 2000; 85 : 3537-3540.

6) Clowes JA，Hannon RA均 TS，HoyleNR，Blumsohn A， Eastell R. E宜ectoffeeding on bone turnover mar-kers and its impact on biological variability of measu-rements. Bone2002 ; 30 : 886-890 7) 吉村典子、中塚喜義、斉藤真一、西沢良記、内山真由美、三浦雅一. 一般住民における血清 I 型コラ}ゲン架橋Nテロペプチド (NTX)および血清 I型プロコラーゲン N 末端ペプチド (P悶P)の性・年齢別基準値設定の試み.Oste -oporosisJpn2002; 10: 171-176. 8) 松本千鶴夫、串田一博、井上哲郎、妹背和男、吉田誠.各種骨量測定法の実際、改良型M D法 (CXD法).THE BONE 1991 ; 5 : 53-58. 9) 合阪幸三.アド、パック療法. 日本臨床2001;59: で副作用に対する様々な併用療法が報告されてき 129-132. たが、年齢による効果の差は検討されていない。 Gn-RHa療法による副作用を軽減するための併用療法は、更年期医療における tailormade医療と同様に、年齢因子による個別化が必要であると思われる。文献 1) 佐藤広造、渋谷守重、早川正明、佐々木英明、古尾敬徳、高橋真.Gn-RHアゴニスト療法の骨代謝動態に及ぼす影響. 日本産科婦人科学会秋田地方部会誌2002;8: 3-7. 2) 阿高紫、江上りか、小金丸泰子、野崎雅裕、中野仁雄.Gn-町Tアナログ、ダ、ナゾール使用症例における骨密度の検討.Osteoporosis Jpn 2003; 11 : 33-36. 3) 合阪幸三、土居美佐、佐々木弓子、秋山純子、尻高史啓、小畑清一郎.子宮内膜症に対するbis -phosphonateを併用したGn-陪Iagonist療法.エンドメトリオーシス研究会会誌2003;24:136-141. 4) 日本骨粗懸症学会，骨粗懇症診療における骨代謝マーカーの適正使用に関する指針検討委員会. 骨粗懸症診療における骨代謝マーカーの適正使用ガイドライン .Osteoporosis Jpn 2004 ; 12 : 191-207. 5) Greenspan SL， Rosen HN， RA Parker. Ear1y changes in serum N-Telopeptide and C-Telopeptide cross-lin -ked collagen type 1 predict long-term response to Al回 endronate therapy in elder1y women. J Clin Endoc-10) Palomba S， Orio F， Morelli M， Russo T， Pellikano M， Nappi C， Mastrantonio P， Rombardi G， Colao A， ZulloF.Raloxifene administration in women treat -ed with Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist for uterine leiomyomas : Effects on bone metabo1ism. J Clin Endocrinol Metab 2002 ; 87 : 4476-4481. 11) Palomba S， Orio F， Russo T， Falbo A， Cascel1a T，

Doldo P， Nappi C， Rombardi G， Mastrantonio P， Zul10 F.Long-term effectiveness and safety ofGnRH

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