88 心筋ミオシン重鎖遺伝子と心臓病 （循環器小児科）松岡瑠美子 心臓の発達過程における筋収縮機能，即ち：①発達 における筋収縮機能の仕組み，②発達，ホルモン，機 械的刺激もしくは薬物により引き起こされる筋収縮と 心筋アイソザイムの変化などの分子細胞レベル．での機 構を知るため，筋収縮の仕組みにおいて大ぎな役割を 果たしている心筋ミオシソ重鎖（MHC）遺伝子に着目 して実験，観察を行った．．まずヒト心筋ゲノムMHC 遺伝子の単離を行い，この遺伝子がヒト染色体14番 q11．2−q13に存在することをつぎとめた1）2）．従来ヒト
骨格筋MHC遺伝子は染色体17番に存在することが
確認されており，ヒト骨格筋MHC遺伝子と同様にヒト心筋MHC遺伝子も同じ染色体17番にあると考え
られてぎたが，実際は17番染色体上ではなく，14番染 色体上にあることを我々は確認した．この事実は，各 種筋細胞のMHC遺伝子は，それぞれ異なった染色体 上に存在する可能性を示唆するものである，実際我々は，その後ヒト平滑筋MHC遺伝子が染色体16番の
q123），さらにヒト堺筋B型遺伝子が染色体22番の q11．2に位置していることを確認し，各種筋細胞の MHC遺伝子は，それぞれ異なった染色体罰に存在す ることを証明した．次に我々は，ヒト心筋α一MHC遺 伝子の全アミノ酸配列の決定を行い，既に報告されて いるヒト心筋β一MHC遺伝子，ラット心筋αおよび β・MHC遺伝子の全アミノ酸配列との比較検討を行っ た．ラットではATPase，アクチン，ミオシン軽鎖な ど，ミオシン蛋白との結合部位を含む8ヵ所のdiver− gent areaが存在す、るが，ヒト心筋α一MHCでは LMM部分におけるdivergent areaが認められず， ラットおよびヒト心筋β・MHCとアミノ酸配列が等 しかった．このLMM部位は， thick mamentの形成 と関係しており，ショウジョウバエにおいてこの部位 の；nutationが起こると， sarcomereの構築に重要な 役割を果たすthick且lamentの完全な形成障害を起こ すことが報告されている．また，小さな動物で心拍数 の多いもの（ラット 350／分）は，大きな動物で心拍 数の少ないもの（ラビット 200／分）に比べ，同じレ ベルのα一MHCアイソザイムであってもより速い収 縮速度を有することがわかった． 心筋MHC遺伝子と心臓病に関してふれてみる． 1989年，・・一バード大学のSeidmanのグループにより 肥大型心筋症が多発する4世代，78人にわたる大家系 の家族性肥大型心筋症（FHC）の遺伝子の連鎖解析に より，FHCが14番染色体長腕q11・q12にある遺伝子と 密接な関係があると報告した4）．さらに彼らは，14番染 色体上の長腕q11．2−q13の部位に心筋MHC遺伝子があることに注目し，FHCは心筋MHC遺伝子と深く
関連していることを示した．その後彼らは，25のFHC 家系を調べ，約50％にあたる12の家系における肥大型 心筋症の患者全例に，・β一MHC遺伝子のエクソンの点 突然変異を確認している5）．心筋ミオシン重鎖はATP 活性部位，アクチンとの結合，ミオシン軽油との結合 部位など多くの重要な機能を持った頭部と，ミオシン 重鎖固有の太いフィラメントを形成する尾部，さらに 両三をつないでアクチン分子の上をミオシソ頭部が首 振り運動をするために折れ曲がるヒンジの部分に分け られる．FHC家系の肥大型心筋症患者における点突然 変異が，頭部とヒンジ付近に集中していること，この 近傍のアミノ酸配列がアメーバーから人類までかなり 正確に保存されていることにより，変異したミオシン 分子の機能に深く関わっている可能性が示唆される．上記の研究の他にα鎖のMHC遺伝子エクソン35の
点突然変異を示した我々の例6）を含め，現在いくつか のミオシン重鎖遺伝子異常が報告されている．さらに心筋MHC遺伝子は， T細胞受容体α鎖遺伝子
（TCRA）とNP（nucleoside phosphorylase）遺伝子 に近接していることが知られている．我々はこのこと に注目し心筋炎による心筋症の発症．と，心筋MHC遺 伝子またはT細胞受容体α鎖遺伝子の異常の有無と の関係を検討中である． 1）Matsuoka R， Chambers AP， Kimum M et al： Molecular cloning and chromosomaUocaliza・ tion of a．gene coding for hulnan cardiac myosin heavy−chain． Am J Med Gen 29：369−376，1988 2）Matsuoka R， Yoshida CM， K：annda N et al： Human cardiac myosin heavy chain gene mapped w｝thin chromosome region 14qlL2・ q13．AmJMedJ32：279−284，1989 3）］Matsuoka R， Yoshida CM， Furutani Y et al： Human smooth muscle myosin heavy chain gene mapped to chromosomal region 16q12． Am JMed Gen 45：in press，1993． 4）Jarcho JA， Mcke瀧na W， Pare JAP et al： Mapping a gene for familial hypertrophic car− diomyopathy to chromosome 14q1． N Engl J Med 321；1372−1378，1989 5）Watkins H， Rosenzweig A， Hwang I）一S et al： Characteristics and prognostic implications myosin missense mutations in familial hyper− trophic cardiomyopathy． N Engl J Med 326： 1108−1114， 1992 6）松岡瑠美子，古谷道子，高尾篤良ほか：肥大型心筋 一1082一89 症における心筋ミオシン重鎖DNA遺伝子の制限 酵素による切断部位の多型．Jpn Circ J 55：183， 1991 特別講演 赤血球酵素異常による遺伝性溶血性貧血 本学輸血部客員教授 沖中記念成人病研究所所長 日本人類遺伝学会理事長 三輪 史朗 赤血球形態に特別な異常を認めない，遺伝性非球状 性溶血性貧血と呼ばれる1群の中から，ピルビソ酸キ ナーゼ欠乏（異常）症をはじめ，十数種の赤血球酵素 異常症が見出され，現在ではその病態が遺伝子レベル で論じられるようになってきた．ここでは，人類遺伝 学の立場から，これら疾患の発見と歴史，臨床，病態， 診断について述べるが，近年の病態の遺伝子レベルで の解析にも焦点を当ててみたい．
