はじめに 高度リンパ節転移を伴う胃癌症例の予後は不良 であり，これらの症例を対象にNACとしてS-1＋ シスプラチン併用療法を２～３サイクル施行後に D2郭清に大動脈周囲リンパ節郭清を加えた手術を 行う治療戦略の第Ⅱ相試験が行われ，良好な成績 を示した1）．当科ではSOX療法によるNACは臨床 試験段階であることを患者本人に十分にイン フォームドコンセントし，承諾を得られた症例に 対して積極的にNACを施行している．今回，SOX 療法によるNACを施行した高度リンパ節転移を伴 受付：2019年９月25日，採用：2020年１月14日 連絡先 宇高徹総 〒769-1695 香川県観音寺市豊浜町姫浜708 三豊総合病院外科 う切除可能Stage Ⅲ進行胃癌症例を経験したので 文献的考察を加えて報告する． 対象と方法 2015月１月から2019年８月までに当院で経験し た高度リンパ節転移を伴う切除可能Stage Ⅲ進行 胃癌に対してSOX療法によるNACを施行した ECOG Performance status（以下ECOG PS）０～ １の症例を対象とした．年齢制限は設けなかった． SOX療法はオキサリプラチン（100mg/m2）を経 静脈的にday １に投与し，S-1（40mg /m2，２回 /日）を14日間内服７日間休薬を１コースとし，２ ～３コース施行した．SOX療法によるNAC終了 後，２～３週後に手術を施行した．患者背景，手 術所見，病理組織学的所見，術後経過および遠隔 成績を検討した． なお，臨床病理学的記載は胃癌取扱い規約第15
臨床経験
SOX療法による術前補助化学療法を施行した
高度リンパ節転移を伴う切除可能進行胃癌の検討
三豊総合病院外科1），岡山市立市民病院外科2），三豊総合病院放射線科3），同病理4）宇高 徹総
1）山本 澄治
2）中村 哲也
3）黒川 浩典
3）宮谷 克也
4） 内容要旨 高度リンパ節転移を伴う進行胃癌に対する術前補助化学療法（neoadjuvant chemotherapy，以下 NAC）は有効な治療法の一つである．対象は2015年より2019年までに当院で経験した術前にS-1，オ キサリプラチン併用療法（SOX療法）を施行した高度リンパ節転移を伴う切除可能cStage Ⅲ進行胃 癌の８例である．結果は，SOX療法施行後のRECIST version1.1基準による臨床的評価ではPRが６例， SDが２例でPDは認めなかった．病理組織学的病期はⅠBが３例，ⅡAが１例，ⅡBが２例，ⅢAが２ 例であり，downstagingになった症例は８例中７例（87.5％）であった．病理組織学的効果はGrade １ aが３例，Grade １bが２例，Grade ２aが２例，Grade ２bが１例でGrade ３の症例はなかった．CTCAE 基準によるNACの副作用はGrade １の貧血，嘔気，末梢神経障害が１例ずつ，Grade ２の貧血が２例 で，Grade ３以上の副作用は認めなかった．術式はD2郭清を伴う幽門側胃切術が３例，胃全摘術が５ 例であった．術後合併症は認められず，全例無再発生存中である． 今後，SOX療法によるNACが高度リンパ節転移を伴う切除可能Stage Ⅲ進行胃癌に対して治療の選 択肢の一つになる可能性があると思われた． 索引用語：進行胃癌，術前補助化学療法，SOX療法Table 1 Patient characteristics
Case Age Sex ECOG PS Borrmann type Histological type T-factor N-factor Clinical stage statusHER2 courseSOX
1 77 F 0 2 muc cT4a（SE） cN2 ⅢA (-) 2
2 67 M 0 2 tub2 cT4a（SE） cN3a ⅢB (-) 3
3 81 F 0 3 tub1 cT4a（SE） cN2 ⅢA (+) 2
4 65 M 0 3 tub1 cT4a（SE） cN2 ⅢA (-) 2
5 66 M 0 4 por2 cT4a（SE） cN2 ⅢA (-) 3
6 78 M 0 3 tub2 cT4a（SE） cN2 ⅢA (-) 2
7 76 M 0 3 por2 cT3（SS） cN2 ⅢA (-) 3
8 80 M 0 3 tub2 cT4a（SE） cN2 ⅢA (-) 2
PS: Performance Status
Table 2 Clinical/surgical/pathological findings
Case Clinical stage Surgical stage Pathological stage response by Clinical RECIST
Pathological response 1 T4aN2 （ⅢA） T3 N2 （ⅢA） T2N2 （ⅡB） PR Grade 2a 2 T4aN3a （ⅢB） T4bN3a （ⅢC） T3N2 （ⅢA） SD Grade 1a 3 T4aN2 （ⅢA） T3N2 （ⅢA） T2N0 （ⅠB） PR Grade 2b 4 T4aN2 （ⅢA） T3N2 （ⅢA） T1b2N1 （ⅠB） PR Grade 1b 5 T4aN2 （ⅢA） T4aN2 （ⅢA） T3N2 （ⅢA） SD Grade 2a 6 T4aN2 （ⅢA） T3N2 （ⅢA） T2N0 （ⅠB） PR Grade 1a 7 T3N2 （ⅢA） T3N2 （ⅢA） T3N1 （ⅡB） PR Grade 1b 8 T4aN2 （ⅢA） T4bN3a （ⅢC） T3N0 （ⅡA） PR Grade 1a
版2），また，手術法，化学療法の記載は胃癌治療ガ イドライン第５版3）に基づいて行った． また，高度リンパ節転移の定義として，腹部CT で短径１cm以上の領域リンパ節を５個以上認める 状態とした． 結 果 1．患者背景（Table 1 ） 症例は８例で平均年齢は78.3歳（67～81歳）で 男性６例，女性２例であった． ECOG PSは全例０であった．腫瘍の肉眼型分類 は２型が２例，３型が５例，４型が１例であった． 術前の内視鏡生検の病理組織型はtub1が２例，tub2 が３例，por2が２例，mucが１例であった．術前 造影CT検査による臨床的壁深達度はT3（SS）が １例，T4a（SE）が７例であった．臨床的リンパ 節転移はN2が７例，N3aが１例であった．臨床病 期はⅢAが７例，ⅢBが１例であった．HER2蛋白 発現の陽性が１例，陰性が７例であった．SOX療 法施行コースは２コースが５例，３コースが３例 であった． 2．臨床病期，手術病期，病理組織学的病期，臨 床的効果，病理組織学的効果（Table 2 ） 臨床病期はⅢAが７例，ⅢBが１例であり，SOX 療法施行後のRECIST version1.1基準による臨床 的評価ではPRが６例，SDが２例でPDは認めなかっ た．そのため奏効率は75％であった．手術病期は ⅢAが６例，ⅢCが２例であり，病理組織学的病期 はⅠBが３例，ⅡAが１例，ⅡBが２例，ⅢAが２ 例であり，downstagingになった症例は８例中７ 例（87.5％）であった．病理組織学的効果はGrade １aが３例，Grade １bが２例，Grade ２aが２例， Grade ２bが１例でGrade ３はなかった．Grade ２b の症例３のSOX療法におけるNAC前のCT（Fig. 1 ） とNAC後のCT（Fig. 2 ）を示す．
3．SOX療法によるNAC中の副作用（Table 3 ） CTCAE基準によるSOX療法のNACによる副作 用はGrade １の貧血，嘔気，末梢神経障害が１例 ずつあり，Grade ２の貧血が２例で，Grade ３以 上の副作用は認めなかった．
Fig. 1 Abdominal enhanced CT before the NAC. a: Gastric wall hypertrophy is detected from the antrum to the angle, involving the posterior wall (arrow). b: The No. 3 lymph node is enlarged (arrow)． c: The No.4d lymph node is significantly enlarged (arrow). d: The No.6 lymph node is enlarged (arrow). Fig. 2 Abdominal enhanced CT after the NAC. a: The degree of gastric wall hypertrophy of the posterior wall of the antrum is reduced (arrow). b: The size of the No. 3 enlarged lymph node is reduced (arrow). c: The size of the No.4d enlarged lymph node is significantly reduced (arrow). d: The size of the No.6 lymph node is reduced (arrow).
4．術式，術後経過，術後補助化学療法，遠隔成 績（Table 4 ） 術式は幽門側胃切術が３例，胃全摘術が５例で， 全例にD2郭清を施行した．術後合併症は全例にお いて認めなかった．術後在院日数は平均13.1日（10 ～16日）であった． S-1内服による術後補助化学療法を８例中６例 に行った．施行しなかった理由は症例３において 病理組織学的病期ⅠBで適応がないと主治医が判 断し，症例６において嘔気，食欲不振による副作 用が強く施行できなかった．遠隔成績は術後観察 期間（６カ月～４年）で全例無再発生存中である． 考 察 Stage Ⅱ/Ⅱ進行胃癌に対する術後補助化学療法 としてACTS-GC試験4）の結果，S-1による補助化 学療法が推奨されている．しかし，ACTS-GC試 験の結果では，Stage Ⅱの５年生存率は84.2％と比 較的良好であったが，Stage ⅢA，ⅢBの５年生存 率はそれぞれ67.1％，50.2％で満足できる結果では なかった． 高度進行胃癌に対する術前補助化学療法は，原 発巣・転移巣の縮小による根治度の向上が期待で きる可能性がある．近年，高度進行胃癌に対する 術前補助化学療法の良好な成績が報告されるよう になり5）～10），downstagingの上で手術を施行する 戦略が試みられている．奏効すれば，再発の原因 となる微小転移巣の増殖を防ぐことも可能である． 高度進行胃癌に対する術前補助化学療法の利点 としては①予後を決定する可能性のある微小転移 に対して，早期から化学療法を行うことができる， ②化学療法のコンプライアンスが高い，③化学療 法によってリンパ節転移などが縮小し，結果とし Table 3 Adverse events during the NAC
Case Adverse event 1 Grade 2 (Anemia) 2 Grade 2 (Anemia) 3 Grade 1 (Peripheral neuropathy) 4 Grade 1 (Anemia) 5 Grade 1 (Nausea) 6 (-) 7 (-) 8 (-) Table 4 Surgery/postoperative course/prognosis Case Surgical operation Postoprative complication Postoperative hospital stay
(day)
Adjuvant
chemotherapy Recurrence Prognosis 1 Total gastrectomy (D2) (-) 14 S-1 (-) 4y Alive 2 Distal gastrectomy (D2) (-) 13 S-1 (-) 3y8m Alive 3 Distal gastrectomy (D2) (-) 13 (-) (-) 3y8m Alive 4 Total gastrectomy (D2) (-) 12 S-1 (-) 3y4m Alive 5 Total gastrectomy (D2) (-) 14 S-1 (-) 2y Alive 6 Distal gastrectomy (D2) (-) 10 (-) (-) 1y Alive 7 Total gastrectomy (D2) (-) 13 S-1 (-) 1y Alive 8 Total gastrectomy (D2) (-) 16 S-1 (-) 6m Alive
て根治切除割合が向上する，④化学療法の効果判 定が可能である，⑤早晩，切除不能な転移をきた す可能性のある患者に対する不必要な手術が防げ る，ことなどが挙げられる． 最近，術前S-1＋シスプラチン療法は著効例で は組織学的にCRが認められる症例が本邦でも散見 されることから5）～10）有用な治療法と考えられる． G-SOX第Ⅲ相試験11）では進行胃癌の１st-line治 療としてSOX療法はS-1＋シスプラチン療法と同 等の効果を示した．SOX療法は全般的に安全性の 面でS-1＋シスプラチン療法より優れ，臨床的に 投与が簡便であるため，進行胃癌の１st-line治療 において選択肢の一つになっている3）． Honmaら12）がStage Ⅲ進行胃癌14症例に対して 術前補助化学療法としてSOX療法３コースを施行 し，比較的安全に行われ，Grade １b以上の病理 組織学的効果は85.7％であったと報告している．当 科でも2015年６月より高度リンパ節転移を伴う切 除可能Stage Ⅲ進行胃癌に対してSOX療法による 術前補助化学療法をECOG PS ０～１の症例に対 して開始した．術前補助化学療法において危惧さ れることは治療中の病気の進行と副作用である． 自験例ではPDを認めず，RECIST version1.1基準 による評価では奏効率が75％であった．また， CTCAE基準による副作用はGrade ２までの軽微 な副作用で，NAC終了後２～３週後の手術に対し て支障をきたす症例は認められなかった．また， 自験例ではNACによるGrade １b以上の病理組織 学的効果は62.5％で，downstagingになった症例は ８例中７例（87.5％）に認められた． 術後合併症は全例に認められず，術後在院日数 は平均13.1日でNACによる障害は認められなかっ た． 遠隔成績は術後観察期間（６カ月～４年）と比 較的短いが，全例無再発生存中である． 現在，JCOG1509でcStage Ⅲの患者に対してSOX 療法によるNACが進行中である13）．日本における 局所進行癌に対する標準的治療になることが期待 されている．本論文で高度リンパ節転移のある胃 癌症例に対して治療効果があったため，今後証明 されるかもしれないJCOG1509での臨床試験の結 果を期待している． 結 語 今後，SOX療法によるNACが高度リンパ節転移 を伴う切除可能Stage Ⅲ進行胃癌に対して治療の 選択肢の一つになる可能性があると思われた． 利益相反：なし 文 献 1） Tsuburaya A, Mizusawa J, Tanaka Y, et al : Neo-adjuvant chemotherapy with S-1 and cisplatin followed by D2 gastrectomy with para-aortic lymph node dissection for gastric cancer with extensive lymph node metastasisi. Br J Surg 101 : 653-660, 2014 2） 日本胃癌学会編：胃癌取扱い規約．第15版，金原 出版，東京，2017 3） 日本胃癌学会編：胃癌治療ガイドライン．第５版， 金原出版，東京，2018 4） Sasako M, Sakuramoto S, Katai H, et al : Five-year outcomes of a randomized phase Ⅲ trial compar-ing adjuvant chemotherapy with S-1 versus surgery alone in stage Ⅱ or Ⅲ gasric cancer. J Clin Oncol 29 : 4387-4393, 2011 5） 菊地覚次，香川俊輔，久保田哲史，他：術前補助 化学療法によりpCRが得られた高度進行胃癌の１ 例．癌と化療 41：2282-2284，2014 6） 河野えみ子，田中直樹，工藤克昌，他：術前S-1 ＋CDDP分割投与によりpCRが得られた進行胃癌 の２例．癌と化療 41：2279-2281，2014 7） 澤口悠子，大嶋陽幸，松本 悠，他：S-1/CDDP による術前化学療法を施行しPathological Com-plete Response（pCR）が得られた進行胃癌の１ 例．臨と研 92：641-644，2015 8） 北山紀州，金原 功，寺岡 均，他：S-1/CDDP による術前化学療法で組織学的CRが得られた進行 胃癌の１例．癌と化療 42：85-87，2015 9） 中野 明，遠藤正人，平山信男，他：S-1/CDDP 術前化学療法にて組織学的CRが得られた進行胃癌 の１例．癌と化療 41：641-643，2014 10） 橋本直佳，竹野 淳，谷口博一，他：S-1/CDDP による術前化学療法にて組織学的完全奏効が得ら れた高度リンパ節転移を有する進行胃癌の１例． 癌と化療 40：2223-2225，2013 11） Yamada Y, Higuchi K, Nishikawa K, et al : Phase Ⅲ study comparing oxaliplatin plus S-1 with
SOX Neoadjuvant Chemotherapy Followed by Surgery
for Resectable Advanced Gastric Cancer with Multiple Lymph-node Metastasis
Tetsunobu Udaka1）, Sumiharu Yamamoto2）, Tetsuya Nakamura3）, Hironori Kurokawa3）
and Katsuya Miyatani4）
1）Department of Surgery, Mitoyo General Hospital 2）Department of Surgery, Okayama City Hospital
Departments of Radiology3） and Pathology4）, Mitoyo General Hospital
Neoadjuvant chemotherapy (NAC) is considered to be effective to improve the outcome of advanced gastric cancer patients with multiple lymph node metastases. We examined the data of 8 resectable advanced gastric cancer patients with multiple lymph node metastases who received preoperative NAC with the SOX regimen between 2015 and 2019 at our hospital. Clinical evaluation by RECIST version 1.1 revealed PR in 6 cases, SD in 2 cases, and PD in 0 case. The histopathological staging was as follows: stage ⅠB, 3 cases; stage ⅡA, 1 case; stage ⅡB, 2 cases; stage ⅢA, 2 cases. Downstaging was noted in 7 of the 8 patents (87.5%). The histopathological effects were as follows: Grade Ⅰa, 3 cas-es; Grade Ⅰb, 2 cases; Grade 2a, 2 cases; Grade 2b, 1 case. Adverse events during the NAC classified according to the CTCAE were as follows: anemia, 1 case (Grade 1); nausea, 1 case (Grade 1); peripheral neuropathy, 1 case (Grade 1); anemia, 2 cases (Grade 2). There were no adverse events that were more than Grade 3 in severity. Distal gastrectomies in 3 cases and total gastrectomies in 5 patients were performed, with D2 dissection. There were no postoperative complications and all the patients remain alive without recurrence. We considered that NAC with SOX may be the treatment of choice for patients with resectable stage Ⅲ advanced gastric cancer with multiple lymph node metastases.
Key words: advanced gastric cancer, neoadjuvant chemotherapy, SOX
