R e a p p r a i s a l o f Ta r g e t P T- I N R R a n g e s f o r E l d e r l y J a p a n e s e w i t h N o n - Va l v u l a r A t r i a l F i b r i l l a t i o n R e c e i v i n g Wa r f a r i n a n d I m p a c t s o f P h a r m a c

1

高 齢 日 本 人 の 非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 に 対 す る ワ ル フ ァ リ ン 療 法 に お け る 目 標

P T- I N R

範 囲 の 再 検 討 お よ び 薬 剤 師 の 外 来 介 入 に よ る 同 療 法 の 質 改 善 研 究

R e a p p r a i s a l o f Ta r g e t P T- I N R R a n g e s f o r E l d e r l y J a p a n e s e w i t h N o n - Va l v u l a r A t r i a l F i b r i l l a t i o n R e c e i v i n g Wa r f a r i n a n d I m p a c t s o f P h a r m a c i s t ’s I n t e r v e n t i o n o n t h e Q u a l i t y o f Wa r f a r i n T h e r a p y

平 成 ２ ４ 年 度 入 学 大 串 篤 史

( O h g u s h i

，

A t s u s h i )

指 導 教 員 越 前 宏 俊

Ⅰ . ワ ル フ ァ リ ン 服 用 中 の 非 弁 膜 性 心 房 細 動 を 有 す る 日 本 人 高 齢 患 者 に お け る P T- I N R 値 と 大 出 血 リ ス ク の 再 検 討

【 背 景 】ワ ル フ ァ リ ン

( W F )

は 高 齢 の 非 弁 膜 性 心 房 細 動

( N VA F )

患 者 の 抗 凝 固 療 法 で 頻 用 さ れ る 。

W F

投 与 量 の 個 別 化 は プ ロ ト ロ ン ビ ン 時 間 の 国 際 標 準 化 比

( P T- I N R )

で 評 価 す る 抗 凝 固 効 果 を 指 標 と し て 行 わ れ て お り 、 白 人 で は 年 齢 に よ ら ず 、 日 本 人 で も

7 0

歳 未 満 の で

は

2 . 0 − 3 . 0

が 推 奨 さ れ て い る 。し か し 、日 本 循 環 器 病 学 会 の 指 針 で

は 、 過 去 の 少 人 数 の 全 年 齢 対 象 の 観 察 研 究 に お い て

P T- I N R

が

2 . 6

以 上 で 出 血 リ ス ク が 増 加 し た と す る デ ー タ に 基 づ き 年 齢

7 0

歳 以 上 の 日 本 人 患 者 に 対 し て は 依 然 と し て

1 . 6 − 2 . 6

を 治 療 目 標 値 と し て い る 。本 研 究 で は 、症 例 対 象 研 究 に よ る 適 切 な リ ス ク 評 価 に 基 づ き 同 患 者 の 推 奨

P T- I N R

を 再 評 価 す る こ と を 目 的 と し た 。

【 方 法 】

本 研 究 で は

N e s t e d c a s e - c o n t r o l

研 究 デ ザ イ ン を 採 用 し た 。

2

対 象 患 者 は

2 0 1 0

年

11

月 か ら

2 0 1 4

年

3

月 に 関 東 労 災 病 院 を 受 診 し た

7 0

歳 以 上 の

N VA F

患 者 で

W F

処 方 歴 の あ る 者 を 電 子 化 診 療 デ ー タ ベ ー ス か ら 抽 出 し 、 コ ホ ー ト 集 団 と し た 。 次 い で 、 過 去 の 大 規 模 研 究 で の 重 篤 出 血 診 断 基 準 を 準 用 し て コ ホ ー ト 集 団 内 で 大 出 血 事 象 を 発 症 し た 患 者 を 抽 出 し 症 例

(

ケ ー ス

)

と し た 。 さ ら に 、 各 ケ ー ス に 対 し て 、 暦 日 ・ 年 齢 ・ 性 別 ・

W F

投 与 期 間 ・ 処 方 医 に 基 づ く

r i s k - s e t s a m p l i n g

法 を 用 い て ２ 例 の 対 照 患 者（ コ ン ト ロ ー ル ）を ラ ン ダ ム に 設 定 し た 。対 照 患 者 の

P T- I N R

値 は 、対 応 す る ケ ー ス の

P T- I N R

値 取 得 日 に 最 も 近 い 暦 日 の

P T- I N R

値 を 収 集 し た 。そ の 他 の リ ス ク 解 析 に 必 要 な 臨 床 デ ー タ と

W F

の 抗 凝 固 効 果 に 影 響 す る 可 能 性 の あ る 併 用 薬 を 診 療 録 か ら 収 集 し た 。本 研 究 は 、ヘ ル シ ン キ 宣 言 に 準 拠 し て 計 画 さ れ 、実 施 前 に 関 東 労 災 病 院 の 施 設 内 倫 理 審 査 委 員 会 に よ り 承 認 さ れ た 。連 続 変 数 の 比 較 は 対 応 の あ る

t -

検 定 、カ テ ゴ リ ー 変 数 の 比 較 は マ ク ネ マ ー 検 定 を 用 い た 。重 篤 出 血 リ ス ク は 対 象 者 を

P T- I N R

値 に 応 じ て

5

群（

≤ 1 . 4 9

、

1 . 5 0 − 1 . 9 9

、

2 . 0 0 − 2 . 4 9

、

2 . 5 0− 2 . 9 9

、

≥ 3 . 0 0

）に 分 類 し 、

2 . 0 0 − 2 . 4 9

を 基 準 と し て 各 群 の 重 篤 出 血 リ ス ク を 条 件 付 き ロ ジ ス テ ィ ッ ク 回 帰 分 析 に よ り 評 価 し 、オ ッ ズ 比（

O R

）お よ び

9 5

％ 信 頼 区 間（

C I

）を 算 出 し た 。統 計 解 析 は

J M P P r o v. 11

を 用 い 、

p

＜

0 . 0 5

で 統 計 的 に 有 意 と 判 断 し た 。

【

結 果

】

W F

服 用 高 齢 者

8 0 6

名

( 9 1 8

人 ・ 年

)

か ら な る コ ホ ー ト が 作 成 さ れ 、

3 2

名 の ケ ー ス と

6 4

名 の コ ン ト ロ ー ル 患 者 が 特 定 さ れ た 。 ケ ー ス の 重 篤 出 血 発 現 率 は 、

3 . 5 / 1 0 0

人 ・ 年 で あ っ た 。 ケ ー ス の 内 訳 は 、 消 化 管 出 血

1 6

名 、 頭 蓋 内 出 血

8

名 、 凝 固 障 害

5

名 、 お よ び 気 道 出 血

3

名 で あ っ た 。

P T- I N R

中 央 値 （ 四 分 位 範 囲 ） は 、 ケ ー ス

3

患 者 の

2 . 6 2

（

1 . 9 7

−

5 . 3 0

）に 対 し て コ ン ト ロ ー ル 患 者 は

1 . 7 5

（

1 . 5 2

−

2 . 1 4

） で あ り 、 ケ ー ス 患 者 が 有 意 に （

p

< 0 . 0 5

）高 値 で あ っ た 。

P T- I N R

範 囲 別 の 重 篤 出 血 事 象 リ

ス ク を 評 価 す る と

P T- I N R 2 . 0 0

−

2 . 4 9

を 基 準 と し て （

O R

＝

1

）、

P T- I N R 2 . 5 0

−

2 . 9 9

、

1 . 5 0

−

1 . 9 9

お よ び

≤ 1 . 4 9

は 有 意 差 が 無 く

P T- I N R

≥ 3 . 0 0

範 囲 の

O R

の み が 統 計 学 的 有 意 に （

p < 0 . 0 5

） 高 値 で あ っ た

( F i g u r e 1 )

。

【 考 察 】

本 研 究 は 高 齢 日 本 人 患 者 に お け る

P T- I N R

値 と 重 篤 出 血 リ ス ク の 関 連 を 評 価 し た 本 邦 初 の

N e s t e d c a s e - c o n t r o l

研 究 で あ る 。 結 果 か ら

P T- I N R 2 . 0 0 − 2 . 4 9

の 患 者 を 基 準 と し た 場 合 、

P T- I N R

≥ 3 . 0 0

の 患 者 で は 約

2 0

倍 以 上 の 重 篤 出 血 リ ス ク が あ る が 、

P T- I N R 2 . 5 0 − 2 . 9 9

の 範 囲 の 患 者 に お け る 重 篤 出 血 発 現 リ ス ク は 基 準 範 囲 と 同 程 度（

O R 1 . 2 3

）で あ っ た 。我 々 の 調 査 結 果 は 、高 齢 の 日 本 人

N VA F

患 者 の た め の 目 標

P T- I N R

範 囲 の 上 限 を

3 . 0 0

ま で 拡 張 で き る と す る 考 え を 支 持 す る も の で あ る 。か つ て 日 本 の

W F

療 法 患 者 に 対 す る 推 奨

P T- I N R

値 は 観 察 研 究 に 基 づ く リ ス ク 評 価 の み で

1 . 6 - 2 . 6

と 推 奨 さ れ て お り 、効 果 と リ ス ク の 両 者 を 評 価 し て 白 人 患 者 で 確 立 さ れ た

2 . 0 - 3 . 0

と は 齟 齬 が あ っ た 。 し か し 、 最 近 、

J - R h y t h m

研 究 な ど

Figure 2 Comparisons of odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals for developing major bleeding stratified by prothrombin time-international normalized ratio (PT-INR).

The horizontal bars indicate 95% confidence intervals (CIs) calculated by the conditional logistic regression

method. ¹³

4

の 日 本 人 を 対 象 と し た 大 規 模 前 向 き コ ホ ー ト 研 究 が 実 施 さ れ 、そ の 結 果 に 基 づ い て 非 高 齢 患 者 に 対 す る 推 奨 値 は

2 . 0 - 3 . 0

と 白 人 と 同 様 に 改 定 さ れ た 。本 研 究 は 、症 例 対 照 研 究 の 手 法 を 用 い る こ と に よ り 高 齢 日 本 人 患 者 に お い て も 重 篤 出 血 リ ス ク を 考 慮 す る 限 り に お い て は

P T- I N R

は ＜

3 . 0

を 推 奨 範 囲 と す べ き こ と を 明 ら か と し た 。

Ⅱ ． 薬 剤 師 の 外 来 治 療 介 入 に よ る W F 療 法 の 質 向 上 評 価

【 背 景 】

N VA F

患 者 に お け る

W F

の 抗 凝 固 療 法 の 質 は 全 治 療 期 間 の な か で

P T- I N R

値 が 推 奨 治 療 範 囲 に 維 持 さ れ た 時 間 の 割 合

( Ti m e i n t h e r a p e u t i c r a n g e

、

T T R

） で 評 価 さ れ 、 こ の 値 が

6 0

％ 以 上 で あ れ ば 良 質 と さ れ る 。 申 請 者 が 勤 務 す る 関 東 労 災 病 院 の 外 来 に お け る

W F

療 法 を 調 査 す る と

T T R

％ は 平 均

4 8

％ と 低 か っ た 。 そ の 原 因 と し て 、多 忙 な 外 来 診 療 の 中 で

W F

の 投 与 量 個 別 化 が も っ ぱ ら 医 師 の 経 験 に 依 存 し て な さ れ て い た こ と 、外 来 受 診 間 隔 が 通 常

3

ヶ 月 程 度 と 長 い た め 投 与 量 変 更 後 の 綿 密 な フ ォ ロ ー ア ッ プ が 不 可 能 で あ っ た こ と 、 医 師 の 面 談 時 間 で は

O T C

薬 を 含 む 併 用 薬 の 調 査 や 食 事 指 導 が 不 充 分 で あ っ た こ と が 指 摘 さ れ た 。そ こ で 、外 来 診 療 管 理 委 員 会 の 承 認 の 後 に

2 0 1 3

年

4

月 よ り

W F

の 維 持 療 法 を 受 け て い る 外 来 患 者 を 対 象 と し て 薬 剤 師 が 患 者 に 面 談 し

W F

投 与 量 変 更 や 服 薬 支 援 を 行 う 治 療 介 入 活 動

( W F

外 来

)

を 開 始 し た 。 本 研 究 で は

W F

外 来 が 患 者 の

T T R

改 善 に 有 益 で あ っ た か を 検 討 す る こ と を 目 的 と し た 。

【 方 法 】 本 研 究 は 治 療 介 入 前 後 の 比 較 研 究 で あ る 。 対 象 患 者 は 電 子 診 療 デ ー タ ベ ー ス を 用 い て 抽 出 さ れ た

2 0 1 3

年

4

月 か ら

2 0 1 5

年

1 2

月 の 期 間 に

W F

外 来 で 薬 剤 師 に よ る 介 入 実 績 が あ っ た

N VA F

患 者 で あ る 。

W F

外 来 で は 、 受 診 当 日 に 測 定 さ れ た

P T- I N R

値 を 薬 剤 師

5

が 評 価 し 、推 奨 治 療 域 を 外 れ た 場 合 に は 、医 師 と の 協 議 に よ り 事 前 に 承 認 を 得 た

W F

補 正 ア ル ゴ リ ズ ム を 用 い て 投 与 量 を 変 更 し た 。ま

た 、

O T C

を 含 め て

W F

の 動 態 あ る い は 薬 力 学 に 影 響 す る 薬 物 の 服

用 を チ ェ ッ ク し 、存 在 し た 場 合 に は 医 師 と 協 議 し 併 用 中 止 な ど の 措 置 を 行 っ た 。ま た 、患 者 の

P T- I N R

変 動 に 応 じ て 食 事 の 聞 き 取 り 調 査 を 行 い ビ タ ミ ン

K

含 有 食 品 の 摂 取 な ど を 調 査 し た 。

W F

外 来 に よ る 介 入 の

W F

療 法 の 質 へ の 影 響 は 、各 症 例 に つ き

P T- I N R

記 録 を も と に 算 出 し た

T T R

％ で 評 価 し た 。 ま た 、 年 齢 、 性 別 、 身 長 、 体 重 、 血 清 ク レ ア チ ニ ン 値 、C H A D S2 ス コ ア 、P T- I N R 値 、W F 服 用 期 間 、 薬 剤 師 に よ る

W F

外 来 受 診 回 数 、併 用 薬 を 調 査 し た 。

T T R

％ 算 定 の 観 察 期 間 は 、対 象 患 者 毎 に

W F

外 来 で の 介 入 前 後 の 観 察 期 間 を 一 致 さ せ た 。 本 研 究 は 、 ヘ ル シ ン キ 宣 言 お よ び 「 人 を 対 象 と す る 医 学 系 研 究 に 関 す る 倫 理 指 針 」、「 医 療 ・ 介 護 関 係 事 業 者 に お け る 個 人 情 報 の 適 切 な 取 扱 い の た め の ガ イ ド ラ イ ン 」に 準 拠 し て 計 画 さ れ 、研 究 計 画 書 は 関 東 労 災 病 院 の 施 設 内 倫 理 審 査 委 員 会 に よ っ て 承 認 さ れ た 。連 続 変 数 の 比 較 は 対 応 の あ る

t -

検 定 、カ テ ゴ リ ー 変 数 の 比 較 は マ ク ネ マ ー 検 定 に よ っ て 行 わ れ た 。 交 絡 因 子 は 、

P T- I N R

値 測 定 回 数 と し 、 線 形 回 帰 分 析 に て 解 析 を 行 っ た 。 解 析 は

J M P P r o v. 11

を 用 い て 実 施 し

p

＜

0 . 0 5

で 有 意 で あ る と 判 断 し た 。

【 結 果 】調 査 の 結 果 、1 2 0 名 の

W F

外 来 介 入 歴 の あ る 患 者 か ら 、W F の 適 応 疾 患 が

N VA F

で あ っ た 患 者

9 8

名 を 特 定 し た 。 そ の う ち

2 0

名 は 、 介 入 開 始 前 後 い ず れ か の 観 察 期 間 が

1 0 0

日 未 満 ま た は 収 集 可 能 な

P T- I N R

値 が 複 数 な い た め

T T R

％ 算 出 か ら 除 外 さ れ た 。薬 剤 師 に よ る

W F

外 来 受 診 前 後 の

T T R

％ 変 化 を

F i g u r e 1

に 示 し た 。

6

T T R

％ は

W F

外

来 受 診 前 の 平 均

5 1 . 6

％ か ら 受 診 後 の

7 2 . 3

％ に 有 意 な 改 善 を 認 め た （

p < 0 . 0 5

）。

ま た 、

P T- I N R

が 治 療 域 下 限 以 下 で あ っ た 患 者 は

W F

外 来 受 診 前 の 平 均

4 2 . 8

％ か ら 受 診 後 の

1 9 . 5

％ へ 有 意 な 改 善 を 認 め た（

p < 0 . 0 5

）。

W F

療 法 の 質 が 高 い と 評 価 さ れ る

T T R

％ ≧

6 0

％ の 達 成 割 合 は 、

W F

外 来 前 の

4 7

％ か ら

W F

外 来 受 診 後 の

7 6

％ へ 有 意 な 改 善 を 認 め た（

p < 0 . 0 5

）。

T T R

％ と

W F

外 来 受 診 回 数 と の 間 に は 有 意 な 相 関 関 係

( r = 0 . 7 7 , p < 0 . 0 5 )

が 認 め ら れ た 。

【 考 察 】 本 研 究 は 、 無 作 為 化 さ れ た 比 較 研 究 で は な い も の の 、 薬 剤 師 が 定 期 的 に

W F

服 用 患 者 の 外 来 診 療 に 介 入 す る こ と に よ り 、同 一 施 設 の

W F

療 法 の 質 が

T T R %

に よ る 客 観 的 な 指 標 に 基 づ い て 有 意 に 向 上 す る こ と を 明 ら か に し た 。こ の 結 果 は 、薬 剤 師 が 医 師 の 協 働 に よ り 薬 物 治 療 に 参 画 す る こ と が 薬 物 治 療 の 質 向 上 に 繋 が る 可 能 性 を 示 唆 し て い る 。今 後 、他 の 領 域 に お い て も 同 様 の 試 み の 効 果 を 検 証 す る こ と が 必 要 で あ る と 考 え る 。

《 参 考 文 献 》

O h g u s h i A . , O h t a n i T. , N a k a y a m a N . , A s a i S . , I s h i i Y. , N a m i k i A . , A k a z a w a M . , E c h i z e n H . , J P h a r m H e a l t h C a re S c i , 2 ： 2 ( 2 0 1 6 ) ．

0.0 20.0 40.0 60.0 80.0 100.0

pre+TTR post+TTR

TTR# % N=78

51.6 31.8

72.3 23.6

P#<#0.05

Figure 1 Improvement within time in therapeutic range (TTR).

TTR after the introduction of POC (post TTR) was much higher than that before its introduction (pre TTR).

Each line indicates the TTR change in individual patients. Red line, improvement in TTR; blue line, deterio- ration of TTR. Error bars, mean ± SD. A significant difference is detected by Paired t-test. ³⁰