高 齢 日 本 人 の 非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 に 対 す る ワ ル フ ァ リ ン 療 法 に お け る 目 標
P T- I N R
範 囲 の 再 検 討 お よ び 薬 剤 師 の 外 来 介 入 に よ る 同 療 法 の 質 改 善 研 究R e a p p r a i s a l o f Ta r g e t P T- I N R R a n g e s f o r E l d e r l y J a p a n e s e w i t h N o n - Va l v u l a r A t r i a l F i b r i l l a t i o n R e c e i v i n g Wa r f a r i n a n d I m p a c t s o f P h a r m a c i s t ’s I n t e r v e n t i o n o n t h e Q u a l i t y o f Wa r f a r i n T h e r a p y
平 成 2 4 年 度 入 学
大 串 篤 史
( O h g u s h i
,A t s u s h i )
指 導 教 員 越 前 宏 俊
目 次
1 .
緒 言. . . 4
2 .
症 例 対 照 研 究 に よ る 非 弁 膜 性 心 房 細 動 を 有 す る 高 齢 の 日 本 人患 者 に 対 す る ワ ル フ ァ リ ン 療 法 に お け る
P T- I N R
治 療 域 と 大 出 血 リ ス ク に 関 す る 検 討. . . 1 2 2 - 1 .
序 (I N T R O D U C T I O N
). . . 1 2
2 - 2 .
方 法 (M E T H O D S
). . . 1 4 2 - 2 . 1
重 篤 出 血 事 象 発 現 例 ( ケ ー ス ) の 収 集. . . 1 4 2 - 2 . 2
対 照 者 ( コ ン ト ロ ー ル ) の 割 り 当 て. . . 1 6 2 - 2 . 3
リ ス ク 解 析 に 関 連 す る 臨 床 デ ー タ の 収 集. . . 1 6 2 - 2 . 4
倫 理 的 問 題. . . 1 7 2 - 2 . 5
統 計 解 析. . . 1 7 2 - 3 .
結 果 (R E S U LT
). . . 1 8
2 - 4 .
考 察 (D I S C U S S I O N) . . . 2 4
2 - 5 .
結 論 (C O N C L U S I O N
). . . 2 7
3 .
薬 剤 師 の 外 来 診 療 介 入 に よ る ワ ル フ ァ リ ン に よ る 抗 凝 固 療 法の 質 向 上 に 関 す る 検 討
. . . 2 8 3 - 1 .
序 (I N T R O D U C T I O N
). . . 2 8
3 - 2 .
方 法 (M E T H O D S
). . . 3 2
3 - 2 . 1
セ ッ テ ィ ン グ. . . 3 2
3 - 2 . 2
解 析 に 関 連 す る 臨 床 デ ー タ の 収 集. . . 3 2 3 - 2 . 3
バ イ ア ス. . . 3 3 3 - 2 . 4
倫 理 的 問 題. . . 3 3 3 - 2 . 5
統 計 解 析. . . 3 4 3 - 3 .
結 果 (R E S U LT
). . . 3 4
3 - 4 .
考 察 (D I S C U S S I O N) . . . 3 9
3 - 5 .
結 論 (C O N C L U S I O N
). . . 4 2
4 .
引 用 文 献. . . 4 3
5 .
総 括. . . 4 7
6 .
謝 辞. . . 4 9
7 . A p p e n d i x . . . 5 1 H y l e k
ら の 研 究. . . 5 1 Ya m a g u c h i
ら の 研 究. . . 5 2 Ya s a k a
ら の 研 究. . . 5 4 N a g a n u m a
ら の 研 究. . . 5 6 I n o u e
ら の 研 究. . . 5 7 W h i t e
ら の 研 究. . . 5 8 O k u y a m a
ら の 研 究. . . 5 9
1 .
緒 言2 0 11
年3
月 に 新 規 経 口 抗 凝 固 薬(N O A C
) で あ る ダ ビ ガ ト ラ ン エ テ キ シ ラ ー ト メ タ ン ス ル ホ ン 酸 塩 ( ダ ビ ガ ト ラ ン ) が 、 非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 (N VA F
) に 対 す る 動 脈 血 栓 塞 栓 症 の 予 防 を 目 的 と し た 薬 物 治 療 の 新 た な 選 択 肢 と し て 、 本 邦 で も 市 販 承 認 さ れ た [1
]。N VA F
患 者 に お け る 動 脈 血 栓 塞 栓 症 の 予 防 戦 略 は 長 ら く ワ ル フ ァ リ ン(
W F
)の み に 頼 ら ざ る を 得 な い 状 況 が 続 い て い た が 、相 次 ぐN O A C
の 登 場 に よ り 薬 物 治 療 の 選 択 肢 は 増 大 し た 。特 に 、適 切 なW F
療 法 は 動 脈 血 栓 塞 栓 症 リ ス ク を 3 分 の 1 に ま で 低 下 さ せ る こ と が 示 さ れ て い る が[2
]、抗 凝 固 効 果 に 患 者 間 お よ び 患 者 内 で 変 動 が 大 き く 、 安 定 し た 治 療 効 果 を 得 る た め に 頻 回 の 抗 凝 固 効 果 の モ ニ タ リ ン グ が 必 要 で あ る 等 、臨 床 現 場 で は や や 煩 雑 な 側 面 も あ る 。そ の た め か 、N O A C
の 登 場 は 歓 迎 さ れ た 。 し か し 、 高 齢 者 に 対 す るN O A C
の 使用 は 、特 に 安 全 性 情 報 の 相 対 的 不 足 を 理 由 に 注 意 喚 起 が な さ れ 、第
X a
因 子 阻 害 薬( ア ピ キ サ バ ン 、リ バ ー ロ キ サ バ ン 、エ ド キ サ バ ン ) で は 添 付 文 書 に お い て 高 齢 者 は 慎 重 投 与 の 扱 い と な っ て い る[3 - 5
]。さ ら に 、 直 接 ト ロ ン ビ ン 阻 害 薬 ( ダ ビ ガ ト ラ ン ) は 活 性 体 が 腎 消 失 型 薬 物 で あ り 、腎 障 害 患 者 で の 常 用 量 の 投 与 が 死 亡 事 故 を 起 こ し 緊 急 安 全 性 情 報 が 発 表 さ れ た 経 緯 か ら 、腎 機 能 障 害 を 合 併 す る 頻 度 が 高 い 高 齢 者 で は 慎 重 投 与 と な っ て い る [
1
]。 一 方 、W F
は 薬 物 動 態 に 腎 機 能 障 害 の 影 響 が 小 さ く 、高 齢 者 で あ っ て も 慎 重 投 与 の 対 象 と は な っ て い な い 。 こ の た め 、 高 齢 者 の 抗 凝 固 療 法 に は 現 在 で もW F
が 最 も 広 く 使 用 さ れ て い る 。W F
の 発 売 は1 9 6 2
年 で あ り 、 長 期 経 口 投 与 で き る 唯 一 の 抗 凝 固薬 と し て 確 立 さ れ 、 長 ら く 使 用 さ れ て き た 。
W F
療 法 が 確 立 さ れ る ま で の 文 献 レ ビ ュ ー はTa b l e 1
に 示 す 。Ta b l e 1 .
W F
療 法 確 立 ま で の 文 献 レ ビ ュ ーStudy/yr Interventions
Patients Analyzed/
patients Randomized, No.
Person-Years of Follow up,
No.
Mortality Annual Rate/100 Rate Ratio
(95% CI)
Stroke Annual Rate/100 Rate Ratio
(95% CI)
Systemic Emboli Annual Rate/100 Rate
Ratio (95% CI)
Major Hemorrhages Annual Rate/100 Rate
Ratio (95% CI)
ICH Annual Rate/100 Rate Ratio
(95% CI) OAC vs control
AFASAK-1 /1989
OAC:warfarin (INR 2.8-4.2) Control:placebo
OAC:335/335 Control:336/336
OAC:413 Control:398
NA OAC:11/413=2.7
Control:19/398=4.8 RR:0.56(0.27-1.17)
OAC:0/413=0 Control:2/398=0.5 RR:0
OAC:2/413=0.5 Control:0/398=0 RR:NA
OAC:1/413=0.2 Control:0/398=0 RR:NA BAATAF
/1990
OAC:warfarin (INR 1.5-2.7) Control:no treatment
OAC:212/215 Control:208/213
OAC:487 Control:435
OAC:11/487=2.3 Control:26/435=6.0 RR:0.38(0.19-0.76)
OAC:2/487=0.4 Control:13/435=3.0 RR:0.14(0.03-0.61)
OAC:0/487=0 Control:0/435=0 RR:NA
OAC:2/487=0.4 Control:1/435=0.2 RR:1.79(0.16-19.70)
OAC:1/487=0.2 Control:0/435=0 RR:NA
SPAF 1 /1991
OAC:warfarin (INR 2.0-4.5) Control:placebo
OAC:210/210 Control:211/211
OAC:260 Control:244
OAC:6/260=2.3 Control:8/244=3.3 RR:0.70(0.24-2.03)
OAC:6/260=2.3 Control:17/244=7.0 RR:0.33(0.13-0.84)
OAC:0/266=0 Control:1/244=0.4 RR:0
OAC:4/260=1.5 Control:4/244=1.6 RR:0.94(0.23-3.75)
OAC:2/260=0.8 Control:2/244=0.8 RR:0.94(0.13-6.66) CAFA
/1991
OAC:warfarin (INR 2.0-3.0) Control:placebo
OAC:187/189 Control:191/194
OAC:237 Control:241
OAC:12/237=5.1 Control:8/241=3.3 RR:1.53(0.62-3.7)
OAC:6/237=2.5 Control:9/241=3.7 RR:0.68(0.24-1.90)
OAC:1/237=0.4 Control:2/241=0.8 RR:0.51(0.05-5.61)
OAC:5/237=2.1 Control:2/241=0.8 RR:254(0.49-13.10)
OAC:1/237=0.4 Control:0/241=0 RR:NA SPINAF
/1992
OAC:warfarin (INR 1.4-2.8) Control:placebo
OAC:260/269 Control:265/269
OAC:456 Control:439.6
OAC:16/456=3.5 Control:23/439.6=5.2 RR:0.67(0.35-1.27)
OAC:4/456=0.9 Control:19/439.6=4.3 RR:0.20(0.07-0.60)
OAC:2/456=0.4 Control:1/439.6=0.2 RR:1.93(0.17-21.26)
OAC:7/456=1.5 Control:4/439.6=0.9 RR:1.69(0.49-5.76)
OAC:1/456=0.2 Control:0/439.6=0 RR:NA OAC vs ASA
AFASAK 1 /1989
OAC:warfarin (INR 2.8-4.2) ASA:75mg/d
OAC:335/335 ASA:336/336
OAC:413 ASA:409
NA OAC:11/413=2.7
ASA:16/409=3.9 RR:0.68(0.32-1.47)
OAC:0/413=0 ASA:2/409=0.5 RR:0
OAC:2/413=0.5 ASA:1/409=0.2 RR:1.98(0.18-21.84)
OAC:1/413=0.2 ASA:0/409 RR:NA SPAF
( 75 yr) /1994
OAC:warfarin (INR 2.0-4.5) ASA:325mg/d
OAC:358/358 ASA:357/357
OAC:1,099 ASA:1,083
OAC:36/1,099=3.3 ASA:41/1,083=3.8 RR:0.87(0.55-1.35)
OAC:13/1,099=1.2 ASA:19/1,083=1.8 RR:0.67(0.33-1.37)
OAC:1/1,099=0.1 ASA:2/1,083=0.2 RR:0.49(0.04-5.43)
OAC:1.7%/yr ASA:0.9%/yr RR:1.89
OAC:6/1,099= .5 ASA:2/1,083= .2 RR:2.96(0.60-14.65) SPAF
( 75 yr) /1994
OAC:warfarin (INR 2.0-4.5) ASA:325mg/d
OAC:197/197 ASA:188/188
OAC:394 ASA:377
OAC:26/394=6.6 ASA:24/377=6.4 RR:1.04(0.60-1.81)
OAC:13/394=3.3 ASA:18/377=4.8 RR:0.69(0.34-1.41)
OAC:1/394=0.3 ASA:0/377=0 RR:NA
OAC:4.2%/yr ASA:1.6%/yr RR:2.63
OAC:7/394=1.8 RR:3/377=0.8 RR:2.23(0.58-8.63) AFASAK 2
/1998
OAC:warfarin (INR 2.0-3.0) ASA:325mg/d
OAC:170/170 ASA:169/169
OAC:355 ASA:365
OAC:17/355=4.8 ASA:14/365=2.5 RR:1.25(0.62-2.53)
OAC:10/355=2.8 ASA:9/365=2.5 RR:1.14(0.46-2.81)
OAC:2/355=0.6 ASA:1/365=0.3 RR:2.06(0.19-22.68)
OAC:4/355=1.1 ASA:5/365=1.4 RR:0.82(0.22-3.06)
OAC:2/355=0.6 ASA:1/365=0.3 RR:2.06(0.19-22.68) Hu et al
/2006
OAC:warfarin (INR 2.0-3.0) ASA:150-160mg/d
OAC:369/369 ASA:335/335
OAC:584 ASA:530
OAC:4/584=0.7 ASA:8/530=1.5 RR:0.45(0.14-1.51)
OAC:6/584=1.0 ASA:17/530=3.2 RR:0.32(0.13-0.81)
OAC:13/584=2.2 ASA:22/530=4.1 RR:0.54(0.27-1.06)
OAC:5/584=0.9 ASA:0/530=0 RR:NA
OAC:3/584=0.5 ASA:0/530=0 RR:NA BAFTA
/2007
OAC:warfarin (INR 2.0-3.0) ASA:75mg/d
OAC:488/488 ASA:485/485
OAC:1,318 ASA:1,310
NA OAC:21/1,318=1.6
ASA:44/1,310=3.4 RR:0.47(0.28-0.80)
OAC:1/1,318=0.1 ASA:3/1,310=0.2 RR:0.33(0.03-3.19)
OAC:25/1,318=1.9 ASA:25/1,310=1.9 RR:0.99(0.57-1.73)
OAC:8/1,318=0.6 ASA:6/1,310=0.5 RR:1.33(0.46-3.82)
Study/yr Interventions
Patients Analyzed/
patients Randomized, No.
Person-Years of Follow up,
No.
Mortality Annual Rate/100 Rate Ratio
(95% CI)
Stroke Annual Rate/100 Rate Ratio
(95% CI)
Systemic Emboli Annual Rate/100 Rate
Ratio (95% CI)
Major Hemorrhages Annual Rate/100 Rate
Ratio (95% CI)
ICH Annual Rate/100 Rate Ratio
(95% CI) OAC vs low-dose OAC + ASA
SPAF /1996
OAC:warfarin (INR 2.0-3.0) Low-dose OAC (warfarin INR 1.2-1.5) + 325mg /d ASA
OAC:523/523 OAC+ASA:521/521
OAC:581 OAC+ASA:558
OAC:35/581=6.0 OAC+ASA:42/558
=7.5 RR:0.80(0.51-1.25)
OAC:11/581=1.9 OAC+ASA:43/558
=7.7 RR:0.25(0.13-0.48)
OAC:0/581=0 OAC+ASA:1/558=0.2 RR:0
OAC:12/581=2.1 OAC+ASA:13/558=2.3 RR:0.89(0.40-1.94)
OAC:3/581=0.5 OAC+ASA:5/558
=0.9 RR:0.58(0.14-2.41)
AFASAK /1998
OAC:warfarin (INR 2.0-3.0) Low-dose OAC (warfarin 1.25mg /d) + 300mg/d ASA
OAC:170/170 OAC+ASA:171/171
OAC:355 OAC+ASA:377
OAC:17/355=4.8 OAC+ASA:9/377=2.4 RR:2.01(0.89-4.50)
OAC:10/355=2.8 OAC+ASA:11/377=2.9 RR:0.97(0.41-2.27)
OAC:2/355=0.6 OAC+ASA:1/377=0.27 RR:2.1(0.19-23.42)
OAC:4/355=1.1 OAC+ASA:1/377=0.27 RR:4.2(0.47-38.01)
OAC:2/355=0.6 OAC+ASA:0/377=0 RR:NA
OAC vs low-dose OAC AFASAK /1998
OAC:warfarin (INR 2.0-3.0) Low-dose OAC:
warfarin 1.25mg/d
OAC:170/170 Low-dose OAC:
167/167
OAC:355 Low-dose OAC:
363
OAC:17/400.9=4.8 Low-dose OAC:
6/363=1.7 RR:2.90(1.14-7.35)
OAC:10/355=2.8 Low-dose OAC:
13/363=3.6 RR:0.79(0.34-1.79)
OAC:2/355=0.6 Low-dose OAC:
1/363=0.28 RR:2.0(0.19-22.55)
OAC:4/355=1.1 Low-dose OAC:
3/363=0.83 RR:1.4(0.31-6.09)
OAC:2/355=0.6 Low-dose OAC:
1/363=0.3 RR:2.17(0.19-22.55)
PATAF /1999
OAC:warfarin (INR 2.5-3.5) Low-dose OAC:
warfarin (INR 1.1-1.6)
OAC:131/131 Low-dose OAC:
122/122
OAC:400.9 Low-dose OAC:
361.1
OAC:12/400.9=3.0 Low-dose OAC:
8/361=2.2 RR:1.35(0.55-3.31)
OAC:3/400.9=0.7 Low-dose OAC:
4/361.1=1.1 RR:0.68(0.15-3.02)
OAC:1/400.9=0.2 Low-dose OAC:
2/361.1=0.6 RR:0.45(0.04-4.97)
OAC:1/400.9=0.2 Low-dose OAC:
1/361.1=0.3 RR:0.90(0.06-14.40)
OAC:1/400.9=0.2 Low-dose OAC:
1/361.1=0.3 RR:0.90(0.06-14.40)
Pengo et al /1998
OAC:warfarin (INR 2.0-3.0) Low-dose OAC:
warfarin 1.25mg/d
OAC:152/153 Low-dose OAC:
147/150
OAC:181.1 Low-dose OAC:
178.9
OAC:6/181.1=3.3 Low-dose OAC:
7/178.9=3.9 RR:0.85(0.28-2.52)
OAC:0/181.1=0 Low-dose OAC:
5/178.9=2.8 RR:0
OAC:2/181.1=1.1 Low-dose OAC:
0/178.9=0 RR:NA
OAC:4/181.1=2.2 Low-dose OAC:
1/178.9= .6 RR:3.95(0.44-35.34)
OAC:1/181.1= .6 Low-dose OAC:
0/178.9=0 RR:NA
Japanese NAVF /2000
OAC:warfarin (INR 2.2-3.5) Low-dose OAC:
Warfarin (INR 1.5-2.1)
OAC:55/55 Low-dose OAC:
60/60
OAC:99.2 Low-dose OAC:
108.2
NA OAC:1/99.2=1.0
Low-dose OAC:
2/108.2=1.8 RR:0.55(0.05-6.01)
NA OAC:6/99.2=6.1
Low-dose OAC:
0/108.2=0 RR:NA
OAC:2/99.2=2.0 Low-dose OAC:
0/108.2=0 RR:NA
AF=atrial fibrillation, yr=year, CI=confidence interval, OAC=oral anticoagulant, INR=PT-INR, NA=not applicable, RR=relative risk, ASA=acetylsalicylic acid, d=day
こ れ ら の 研 究 か ら 、N VA F 患 者 の 動 脈 血 栓 塞 栓 症 予 防 の た め の 抗 凝 固 療 法 に お い て
W F
療 法 は 、プ ラ セ ボ 治 療 と 比 較 し て 合 併 症 を 3 分 の 1 に 低 下 さ せ る こ と 、 抗 血 小 板 薬 ( ア ス ピ リ ン な ど ) に 勝 る こ と が 明 ら か と な っ た 。
W F
の 抗 凝 固 効 果 は 個 人 差 が 大 き い た め 凝 固 能 検 査 で あ る プ ロ ト ロ ン ビ ン 時 間(P T
)が 使 用 さ れ 、後 に 検 査 の 施 設 間 差 や 試 薬 間 差 を 補 正 す る た め にP T
の 国 際 標 準 化 比(P T- I N R
)に よ り 投 与 量 の 個 別 化 お よ び 至 適 化 が な さ れ て き た 。と こ ろ が 、日 本 人 のP T- I N R
治 療 範 囲 は 、 欧 米 で は2 . 0
か ら3 . 0
で あ る の に 対 し 、 不 明 の 理 由 で1 . 6
か ら2 . 6
が 長 ら く 推 奨 さ れ て い た 。特 に 、2 0 0 0
年 前 後 にYa s a k a
ら[
6
] とYa m a g u c h i
ら [7
] が 行 っ た 小 規 模 (2 0 0
名 前 後 ) の 患 者 を 対 象 と し た 素 朴 な 観 察 研 究 に よ り 、P T- I N R 2 . 6
以 上 で 頭 蓋 内 出 血 の 頻 度 が 増 加 す る よ う に 見 え る デ ー タ が 発 表 さ れ て 以 来 、日 本 人 のP T- I N R
治 療 範 囲 は 欧 米 よ り も 低 い1 . 6
−2 . 6
が 日 本 循 環 器 学 会 ガ イ ド ラ イ ン で も 推 奨 さ れ て い た[8
]。し か し 、こ の デ ー タ は 頭 蓋 内 出 血 の 頻 度 を 点 推 定 値 で 示 す の み で あ り 、推 定 誤 差 の 統 計 量 を 示 し て い な か っ た 。実 際 、こ れ ら の 論 文 に お い て 頭 蓋 内 出 血 が 増 加 し た と す る 頻 度( 人 年 法 )を 与 え た 患 者 実 数 は3 − 5
名 に 過 ぎ ず 、仮 に 信 頼 区 間 を 併 記 す れ ば 、よ り 低 いP T- I N R
範 囲 の 値 と 統 計 学 的 に 異 な る こ と を 主 張 す る こ と は 不 可 能 で あ っ た と 推 測 さ れ る 。さ ら に 、こ れ ら の 論 文 で はP T- I N R
範 囲 の 最 高 域 は2 . 6
以 上 に 統 合 さ れ て い た た め 、欧 米 に お け る 治 療 範 囲 の 上 限 値 を 含 む2 . 6 − 3 . 0
の 範 囲 に お け る 頭 蓋 内 出 血 の リ ス ク 評 価 が 全 く で き て い な か っ た 。 さ す が に 、 こ の よ う なP T- I N R
治 療 範 囲 の 設 定 に は 学 会 内 か ら も 疑 問 の 声 があ が り 、薬 剤 疫 学 的 に よ り 適 切 な 前 向 き 観 察 研 究 が な さ れ た の で あ っ た 。
こ れ が 日 本 心 電 学 会 と 循 環 器 学 会 が 実 施 し た 大 規 模 前 向 き コ ホ ー ト 試 験( 通 称
J - R h y t h m
レ ジ ス ト リ )で あ る[9
]。こ の 研 究 は7 , 0 0 0
人 以 上 を 対 象 と し た 本 格 的 コ ホ ー ト 研 究 で あ り 、 結 果 で 得 ら れ たP T- I N R
値 と 血 栓 塞 栓 症 予 防 効 果 と 出 血 副 作 用 の 解 析 か ら 、 非 高 齢の 日 本 人 の
P T- I N R
治 療 範 囲 は 欧 米 と 同 様 の2 . 0 − 3 . 0
へ と 改 訂 さ れ た[8
]。し か し 、こ の 試 験 に お い て も 対 象 と な っ た 高 齢 者 の 症 例 数 は 少 な く 、7 0
歳 以 上 の 高 齢 者 に 対 す るP T- I N R
治 療 範 囲 は 依 然 と し て 変 更 さ れ な か っ た 。そ の 後 、当 該 試 験 の サ ブ 解 析 と し て 高 齢 者 集 団 の デ ー タ が 解 析 さ れ た も の の や は り 症 例 数 が 少 な く 、副 作 用 とP T- I N R
の 関 係 に つ い て 信 頼 で き る 結 果 を 得 る こ と が で き な か っ た[
1 0
]。こ の よ う な 中 で 、東 京 女 子 医 大 のN a g a n u m a
ら は 単 一 施 設 に お け るW F
を 服 用 す る 高 齢 のN VA F
患 者 を 対 象 と し た コ ホ ー ト 研 究 を 行 い 、P T- I N R
と 出 血 副 作 用 リ ス ク に は2 . 0
付 近 か ら 緩 や か に 上 昇 す る 線 形 の 関 係 が あ る こ と を 明 ら か に し た [11
]。 こ の 結 果 か ら 、W F
服 用 患 者 に お け る 出 血 リ ス ク とP T- I N R
の 関 係 に は 特 定 の 閾 値 が あ る わ け で は な く 、連 続 的 に 増 加 す る リ ス ク を 臨 床 的 な 観 点 か ら ど の レ ベ ル ま で 許 容 す る か の 判 断 を 健 全 な 統 計 評 価 を 背 景 に 行 う か と い う 問 題 で あ る こ と が 明 ら か と な っ た 。
W F
に よ る 抗 凝 固 療 法 を 受 け るN VA F
患 者 は そ の 殆 ど が 高 齢 者 で あ る た め 、 年 齢7 0
歳 を カ ッ ト オ フ 値 と し て 治 療 目 標 と す るP T-
I N R
範 囲 が 乖 離 し て い る 現 状 に 申 請 者 は 従 来 か ら 強 い 疑 問 を 抱 いて い た 。 そ こ で 、 後 述 す る
W F
服 用 患 者 に お け る 至 適 なP T- I N R
範 囲 を 設 定 す る 際 に は 、 コ ホ ー ト 研 究 デ ー タ を 利 用 し た 症 例 対 照 研 究 ( ネ ス テ ッ ド ・ ケ ー ス コ ン ト ロ ー ル 研 究 ) の デ ザ イ ン が 最 適 で あ り 、 欧 米 の 目 標
P T- I N R
範 囲 の 設 定 にH y l e c k
ら の 研 究 が 大 き な 貢 献 を し た こ と を 理 解 し た [1 2
]。 こ の デ ザ イ ン は 比 較 的 頻 度 が 低 い 臨 床 イ ベ ン ト を 検 討 対 象 と し た 場 合 で も 、 電 子 化 診 療 録 な ど を 利 用 し て 長 期 間 か つ 大 規 模 な 患 者 デ ー タ を 後 ろ 向 き に 調 査 が で き れ ば 十 分 な 検 出 力 を も っ てP T- I N R
と 重 篤 出 血 事 象 の 関 係 に つ い て 検 討 可 能 で あ る 。 予 備 的 検 討 か ら 申 請 者 の 勤 務 す る 病 院 に お い て も 十 分 数 の 出 血 事 象 を 発 現 し た 高 齢 者 デ ー タ を 収 集 可 能 で あ る こ と が 判 明 し た た め 、 本 論 文 で 報 告 す る 研 究 を 計 画 し た 。 さ ら に 、 近 年W F
に よ る 抗 凝 固 療 法 の 質 の 評 価 も 注 目 さ れ て い る 。W F
療 法 下 のP T- I N R
値 が 治 療 期 間 内 に 目 標 治 療 範 囲 に 維 持 さ れ た 相 対 的 な 時 間 割 合 に 基 づ き 算 出 さ れ るTi m e i n t h e r a p e u t i c r a n g e
(T T R
% ) に つ い て 自 施 設 で 予 備 的 調 査 を 実 施 し た と こ ろ 、4 8 %
と 推 奨 さ れ るT T R % ≥ 6 0
% と 比 較 し て 低 水 準 で あ っ た 。W F
療 法 の 質 改 善 の た め の 手 段 の 一 つ にP o i n t - o f - c a r e
(P O C
) が 挙 げ ら れ る 。 こ れ は 、 簡 便 な 自 動P T- I N R
測 定 機 器 の 開 発 に よ りP T- I N R
が 医 療 機 関 外 の 施 設 あ る い は 患 者 の 自 宅 で も 測 定 可 能 と な っ た こ と を 利 用 し て 、 従 来 よ り も 頻 回 のP T- I N R
測 定 と 投 与 量 補 正 を 行い 、
T T R
% 向 上 を 期 待 す る 試 み で あ る 。 ま た 、 主 治 医 以 外 の 第 三者 が 測 定 さ れ た
P T- I N R
値 の 評 価 に 参 加 し 、 複 数 の 医 療 者 が 患 者 のW F
療 法 に 関 与 す る こ と に よ りP T- I N R
の 評 価 とW F
投 与 量 の 補 正 方 法 に 標 準 的 な 手 順 を 導 入 す る こ と に な る た め 、W F
の 投 与 量 補 正 が 従 来 の 経 験 的 か つ 主 治 医 依 存 的 な あ り 方 か ら よ り 科 学 的な も の と な り 、 最 終 的 に
W F
療 法 の 質 改 善 に 結 び つ く も の と 想 定 さ れ て い る 。 実 際 、 幾 つ か の メ タ 解 析 で はP O C
導 入 がT T R
% の 改 善 の み な ら ず 血 栓 塞 栓 症 イ ベ ン ト 減 少 や2 6
% の 死 亡 減 少 に 関 連 す る こ と が 示 さ れ て い る [1 3 - 1 6
]。 欧 米 で は 、 簡 便 な 測 定 機 器 を 患 者 自 身 が 使 用 す る 試 み や 、 薬 剤 師 が 医 療 機 関 あ る い は ド ラ ッ グ ス ト ア な ど で 抗 凝 固 ク リ ニ ッ ク を 開 設 しP T- I N R
の 測 定 と そ の 結 果 に 基 づ く 投 与 量 補 正 を 行 う 試 み が な さ れ て い る [1 3 - 1 6
]。 本 邦 で も ポ ー タ ブ ル 測 定 機 器 ( コ ア グ チ ェ ッ ク® X S
パ ー ソ ナ ル ) が 発 売 さ れ て い る が 、N VA F
患 者 に お け るP T- I N R
の 測 定 は 保 険 適 応 と な っ て お ら ず 、 通 常 の 保 険 診 療 で は 使 用 で き な い 。 以 上 の よ う な 医 療 ・ 保 険 制 度 上 の 制 約 の も と に 日 本 で 行 わ れ たW F
療 法 のP O C
は 申 請 者 の 知 る 限 り 、 地 域 開 業 医 と 大 学 病 院 循 環 器 科 の 医 師の 連 携 で 実 施 さ れ た 研 究 の み で あ っ た
[ 1 7 ]
。 そ こ で 、 申 請 者 は 薬 剤 師 が 同 一 施 設 内 の 医 師 と 共 同 で 行 うW F
療 法 のP O C
を 導 入 し 、 本 論 文 で 報 告 す る 研 究 を 計 画 し た 。以 上 の 研 究 計 画 段 階 で の 検 討 経 過 は 関 連 す る 主 要 論 文 の ス ト ラ ク チ ャ ー ド ・ レ ビ ュ ー と し て 巻 末 の
A p p e n d i x
に 掲 載 し た 。高 齢 の 日 本 人
N VA F
患 者 に 対 す るW F
療 法 の 最 適 な 質 を 明 ら か に す る た め に ネ ス テ ッ ド ・ ケ ー ス コ ン ト ロ ー ル 研 究 の 手 法 を 用 い て 再 検 証 し た 結 果 を 第 二 章 で 述 べ る 。 さ ら に 、W F
療 法 の 質 向 上 を 目 的 に 自 施 設 に て 開 設 し た 薬 剤 師 に よ るP O C
に つ い て 、 そ の 是 非 を 明 ら か に す る た め に 前 後 比 較 研 究 の 手 法 を 用 い て 調 査 お よ び 検 討 し た 結 果 を 第 三 章 で 述 べ る 。【引用文献】
1. Product Information: PRADAXA(R) oral capsules, dabigatran etexilate mesylate oral capsules. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield, CT, 2014.
2. Hart RG, Sherman DG, Easton JD, et al. Prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Neurology 1998; 51: 674-681.
3. Product Information: ELIQUIS(R) oral tablets, apixaban oral tablets. Bristol-Myers Squibb Company and Pfizer Inc., Princeton, NJ, 2015.
4. Product Information: XARELTO(R) oral tablets, rivaroxaban oral tablets. Janssen Pharmaceuticals, Inc., Titusville, NJ, 2013.
5. Product Information: SAVAYSA(TM) oral tablets, edoxaban oral tablets. Daiichi Sankyo, Inc., Parsippany, NJ, 2015.
6. Yasaka M, Minematsu K, Yamaguchi T. Optimal intensity of international normalized ratio in warfarin therapy for secondary prevention of stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation. Intern Med. 2001;40(12):1183-8.
7. Yamaguchi T. Optimal intensity of warfarin therapy for secondary prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation : a multicenter, prospective, randomized trial. Japanese Nonvalvular Atrial Fibrillation-Embolism Secondary Prevention Cooperative Study Group. Stroke. 2000 Apr;31(4):817-21.
8. Japanese Circulation Society. Guidelines for Pharmacotherapy of Atrial Fibrillation (JCS 2013). http://www.jcirc.or.jp/guideline/pdf/JCS2013_inoue_h.pdf., Accessed 7 Jan 2016.
9. Inoue H, Okumura K, Atarashi H, Yamashita T, Origasa H, Kumagai N, et al. Target international normalized ratio values for preventing thromboembolic and hemorrhagic events in Japanese patients with non-valvular atrial fibrillation: results of the J- RHYTHM Registry. Circ J. 2013;77(9):2264-70.
10. Kodani E, Atarashi H, Inoue H, Okumura K, Yamashita T, Origasa H, J-RHYTHM
Registry Investigators. Use of Warfarin in Elderly Patients With Non-Valvular Atrial
Fibrillation. Subanalysis of the J-RHYTHM Registry. Circ J. 2015;79(11):2345-52.
11. Naganuma M, Shiga T, Sato K, Murasaki K, Hashiguchi M, Mochizuki M, et al. Clinical outcome in Japanese elderly patients with non-valvular atrial fibrillation taking warfarin:
a single-center observational study. Thromb Res. 2012;130(1):21-6.
12. Hylek EM, Skates SJ, Sheehan MA, Singer DE. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation.
N Engl J Med. 1996;335(8):540-6.
13. Heneghan C, Alonso-Coello P, Garcia-Alamino JM, Perera R, Meats E, Glasziou P. Self- monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2006;367:404-11.
14. Christensen TD, Johnsen SP, Hjortdal VE, Hasenkam JM. Self-management of oral anticoagulant therapy: a systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol 2007;118:54- 61.
15. Garcia-Alamino JM, Ward AM, Alonso-Coello P, Perera R, Bankhead C, Fitzmaurice D, et al. Self-monitoring and self-management of oral anticoagulation. Cochrane Database Syst Rev 2010;4:CD003839.
16. Bloomfield HE, Krause A, Greer N, Taylor BC, MacDonald R, Rutks I, et al. Meta- analysis: effect of patient self-testing and self-management of long-term anticoagulation on major clinical outcomes. Ann Intern Med 2011;154:472-82.
17. Okuyama Y, Matsuo M, Matsuo H, Sakaguchi Y, Takai H, Horiguchi Y, et al. Introduction
of point-of-care testing in Japanese outpatient clinics is associated with improvement in
time in therapeutic range in anticoagulant-treated patients. Circ J. 2014;78(6):1342-8.
2 .
症 例 対 照 研 究 に よ る 非 弁 膜 性 心 房 細 動 を 有 す る 高 齢 の 日 本 人 患 者 に 対 す る ワ ル フ ァ リ ン 療 法 に お け るP T- I N R
治 療 域 と 大 出 血 リ ス ク に 関 す る 検 討R i s k o f M a j o r B l e e d i n g a t D i f f e r e n t P T- I N R R a n g e s i n E l d e r l y J a p a n e s e P a t i e n t s w i t h N o n- Va l v u l a r A t r i a l F i b r i l l a t i o n R e c e i v i n g Wa r f a r i n : A N e s t e d C a s e- C o n t r o l S t u d y
2 - 1 .
序 (I N T R O D U C T I O N
)非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 (
N VA F
) は 、 高 齢 者 に お け る 最 も 一 般 的 な 不 整 脈 で あ り 、心 原 性 血 栓 塞 栓 症 の 罹 患 率 増 加 や 死 亡 リ ス ク の 増 加 を も た ら す[1
]。経 口 抗 凝 固 薬 は 、全 て の 年 齢 層 のN VA F
患 者 に お い て 血 栓 塞 栓 症 リ ス ク を 減 少 さ せ る こ と が 示 さ れ て い る 。近 年 、多 く の 新 規 経 口 抗 凝 固 薬 (N O A C
) が 利 用 可 能 と な っ た が 、 高 齢 者 に 対 す るN O A C
の 使 用 は 、 依 然 と し て そ の 安 全 性 情 報 の 不 足 の た め に 殆 ど のN O A C
で 慎 重 投 与 の 記 載 が あ り 、 加 齢 に よ る 腎 機 能 の 低 下 度 が 一 定 以 上 の 患 者 で は 禁 忌 の 扱 い が な さ れ て い る も の も あ る[
2 - 5
]。結 果 と し て 、高 齢 のN VA F
患 者 に 対 す る 抗 凝 固 薬 と し て はワ ル フ ァ リ ン (
W F
) が 依 然 と し て 最 も 頻 繁 に 使 用 さ れ て い る 。 そ れ に も 関 わ ら ず 、 高 齢 の 日 本 人N VA F
患 者 に 対 す るW F
療 法 の 最 適 な 抗 凝 固 作 用 強 度 に つ い て は 議 論 が 続 い て い る 。全 て の 年 齢 層 の 欧 米 人 お よ び 非 高 齢 の 日 本 人N VA F
患 者 に 対 し て は 、 プ ロ ト ロ ン ビ ン 時 間 国 際 標 準 比 (P T- I N R
) 範 囲2 . 0 − 3 . 0
が 推 奨 さ れ て い る 一 方 で 、年 齢7 0
歳 以 上 の 日 本 人 患 者 に 対 し て はP T- I N R
範 囲1 . 6 − 2 . 6
が 推 奨 さ れ て い る [
6 - 1 0
]。 歴 史 的 に は 、 日 本 循 環 器 学 会 の 刊 行 し て い る 抗 凝 固 薬 使 用 の ガ イ ド ラ イ ン に お い て も 非 高 齢 の 日 本 人N VA F
患 者 に 対 す るP T- I N R
範 囲 は1 . 6 − 2 . 6
が 推 奨 さ れ て い た の で あ る が 、日 本 人 を 対 象 と し た 大 規 模 レ ジ ス ト リ の 成 果 な ど に よ り 国 際 標 準 と 同 じ 目 標P T- I N R
範 囲 に 見 直 さ れ た 経 緯 が あ っ た 。し か し な が ら 、高 齢 者 に 対 す る 目 標P T- I N R
範 囲 に つ い て は 依 然 と し て 安 全 性 デ ー タ の 不 足 の た め に 、 高 齢 の 日 本 人N VA F
患 者 に 対 す る 目標
P T- I N R
範 囲 は 国 際 標 準 と 乖 離 し て い る 現 実 が あ る 。高 齢 の 日 本 人
N VA F
患 者 に 対 し 、W F
療 法 を 行 う 際 の 目 標P T-
I N R
範 囲 が 欧 米 よ り も 低 く 設 定 さ れ た 最 大 の 原 因 は 、2 0 0 0
年 前 後に 出 版 さ れ た 同 一 グ ル ー プ の 研 究 者 に よ る 小 規 模 な 観 察 研 究 に あ る 。こ れ ら の 研 究 で は 脳 卒 中 二 次 予 防 目 的 に
W F
が 使 用 さ れ た 日 本人
N VA F
患 者 を 対 象 と し た2 0 0
名 規 模 の 観 察 研 究 が 行 わ れ 、P T-
I N R
値 と 重 篤 出 血 事 象 の 発 現 頻 度 が 信 頼 区 間 の 表 示 も な く 素 朴 に提 示 さ れ て い る も の の 、
P T- I N R
値 が≥ 2 . 6 0
で の 重 篤 出 血 事 象 発 現 リ ス ク の 増 大 が 報 告 さ れ た[11
]。こ れ は 、P T- I N R
高 値 と 出 血 事 象 と の 関 連 を 示 し た も の で 当 然 の 結 果 で あ っ た が 、残 念 な こ と に 、こ の 研 究 で はP T- I N R ≥ 2 . 6 0
の 数 値 群 を 一 群 と し て 重 篤 出 血 リ ス ク を 推 定 し た た め に 、P T- I N R
範 囲1 . 6 − 2 . 6
と 比 較 し て 、P T- I N R
範 囲2 . 6 − 3 . 0
は 出 血 リ ス ク の 増 大 と 関 連 し て い る か 否 か は 依 然 と し て 不 明 な ま ま で あ っ た 。 そ の 後 実 施 さ れ た 日 本 人N VA F
患 者 を 対 象 と し た7 , 0 0 0
人 規 模 の 大 規 模 コ ホ ー ト 研 究 (J - R h y t h m
レ ジ ス ト リ ) で は 、 出 血 リ ス ク お よ び 抗 血 栓 効 果 の バ ラ ン ス を 考 慮 し 、P T- I N R
範 囲2 . 0 − 3 . 0
が 非 高 齢 の 日 本 人N VA F
患 者 の た め の 目 標 治 療 範 囲と さ れ る べ き で あ る こ と が 示 さ れ た [
1 2
]。 し か し な が ら 、 こ れ ほ ど 大 規 模 な コ ホ ー ト 研 究 に お い て も 、 高 齢 者 集 団 の 症 例 数 はP T-
I N R
値 に 対 応 す る リ ス ク 推 定 を 統 計 学 的 に 行 う に は 不 足 で あ り 、W F
療 法 中 の 高 齢 の 日 本 人N VA F
患 者 に お け るP T- I N R
範 囲2 . 6 − 3 . 0
に お け る 出 血 リ ス ク に 関 す る 情 報 は 相 対 的 に 不 足 し た ま ま で あ っ た [1 3
、1 4
]。症 例 対 照 研 究 の 試 験 デ ザ イ ン は 、
W F
に 起 因 す る 重 篤 出 血 事 象 な ど の 、 低 い イ ベ ン ト 発 生 率 と ア ウ ト カ ム の リ ス ク を 評 価 す る 際 に 、 無 作 為 化 比 較 試 験 や コ ホ ー ト 研 究 を 補 完 す る 。 実 際 に 、W F
療 法 の 最 適 なP T- I N R
範 囲 は 、H y l e c k
ら に よ っ て1 9 9 0
年 代 初 頭 に 行 わ れ た 症 例 対 照 研 究 で 初 め て 提 案 さ れ た [1 5
、1 6
]。 地 域 病 院 に お け る 電 子 化 診 療 録 シ ス テ ム の 普 及 に よ り 、現 在 で は 病 院 薬 剤 師 に も 臨 床 デ ー タ を 利 用 し て 症 例 対 照 研 究 を 行 う こ と が 可 能 と な っ た 。本 研 究 で は 、 高 齢 の 日 本 人
N VA F
患 者 に お け るP T- I N R
範 囲2 . 5 − 3 . 0
は 、P T- I N R
範 囲2 . 0 − 2 . 5
や> 3 . 0
と 比 較 し て 異 な る 重 篤 出 血 リ ス ク を 有 す る か 否 か を 評 価 す る こ と を 目 的 と し た 。2 - 2 .
方 法 (M E T H O D S
)2 - 2 . 1
重 篤 出 血 事 象 発 現 例 ( ケ ー ス ) の 収 集本 研 究 は 、首 都 圏 近 郊 の 独 立 行 政 法 人 労 働 者 健 康 福 祉 機 構 関 東 労 災 病 院(
6 1 0
床 。地 域 医 療 支 援 病 院 。)に て 行 わ れ た 。本 研 究 に お け る 適 格 患 者 は 、2 0 1 0
年11
月 か ら2 0 1 4
年3
月 の 期 間 に 、 年 齢7 0
歳 以 上 か つ 心 房 細 動 の 診 断 ( 国 際 疾 病 分 類 第1 0
版 〔I C D - 1 0
〕 に お け る コ ー ドI - 4 8
)を 有 す る 者 を 電 子 化 診 療 デ ー タ ベ ー ス よ り 後 方 視的 に 抽 出 し た 。 ま た 、 同 期 間 中 に お け る 年 齢
7 0
歳 以 上 か つW F
処 方 歴 の あ る 者 を 電 子 化 処 方 デ ー タ ベ ー ス よ り 抽 出 し た 。そ の 後 、双 方 の 抽 出 デ ー タ を 結 合 さ せ 、N VA F に よ る 血 栓 塞 栓 症 の 予 防 目 的 以 外 の 目 的 でW F
が 処 方 さ れ た 患 者 を 除 外 し 、本 研 究 の 最 終 的 な コ ホ ー ト と し た 。コ ホ ー ト 内 に お け る ケ ー ス を 特 定 す る た め に 、ま ず 、出 血 イ ベ ン ト 識 別 因 子 と し て 電 子 化 診 療 デ ー タ ベ ー ス よ り 当 該
I C D - 1 0
コ ー ド(
D 6 9
、I 6 0 − 6 2
、K 2 5 . 0 , . 2 , . 4 , . 6
、K 2 6 . 0 , . 2 , . 4 , . 6
、K 2 7 . 0 , . 2 , . 4 , . 6
、K 2 8 . 0 , . 2 , . 4 , . 6
、K 2 9 . 0
、K 6 2 . 5
、K 9 2 . 0 , . 1 , . 2
、R 0 4
) を 網 羅 的 に 抽 出 し た 。 次 に 、 重 篤 出 血 の 基 準 に つ い て は 、 コ ン セ ン サ ス が 得 ら れ る ま で に 至 っ て い な か っ た た め に 、 我 々 はR E - LY
試 験 で 用 い ら れ て い る 基 準 を 一 部 修 正 す る こ と に よ り 以 下 の 複 合 条 件 を 本 研 究 に お け る 重 篤 出 血 の 基 準 と し た [1 7
]。 具 体 的 に は 、 以 下 の 条 件 の う ち 少 な く と も 一 つ が 満 た さ れ た と き に 重 篤 出 血 事 象 と 互 換 性 の あ る 出 血 イ ベ ン ト と し て 特 定 し た;直 近 の 値 か ら2 g / d L
以 上 の 血 中 ヘ モ グ ロ ビ ン 値 の 低 下 、血 中 ヘ モ グ ロ ビ ン 値8 g / d L
未 満 、輸 血 の 施 行 、輸 液 お よ び そ の 他 の 必 要 な 治 療 の た め に 入 院 を 要 す る と 判 断 さ れ た 出 血 イ ベ ン ト 。さ ら に 、上 記 基 準 の う ち 最 後 の 基 準 に つ い て は 、 客 観 性 に 乏 し く 、主 治 医 間 で 判 断 に 一 貫 性 が 無 い 可 能 性 が あ る た め 、 我 々 は 当 該 基 準 の み に よ り ケ ー ス と 特 定 さ れ た 場 合 を 除 外 し た 解 析 を 追 加 で 行 う こ と と し た 。最 終 的 に 、デ ー タ ベ ー ス よ り 収 集 し た ケ ー ス が 重 篤 出 血 の 基 準 を 満 た す か 否 か は 、二 人 の 著 者 に よ り 独 立 し て 決 定 さ れ た ;A . O .
( 薬 剤 師 ) お よ びA . N .
( 医 師 )。 重 篤 出 血 事 象 に 関 連 し たP T- I N R
値 は 、患 者 が 外 来 や 救 急 科 を 受 診 し た 際 の 診療 録 か ら 収 集 し た 。 救 急 患 者 の 場 合 は 、 入 院 直 後 の 値 を 取 得 し た 。
2 - 2 . 2
対 照 者 ( コ ン ト ロ ー ル ) の 割 り 当 て我 々 は ケ ー ス
1
例 に 対 し 、 暦 日 ・ 年 齢 ・ 性 別 ・W F
投 与 期 間 ・W F
処 方 医 に 基 づ くR i s k- s e t s a m p l i n g
法 を 用 い て 、2
例 の コ ン ト ロ ー ル を ラ ン ダ ム に 特 定 し た [1 8
]。 各 コ ン ト ロ ー ル のP T- I N R
値 に つ い て は 、対 応 す る ケ ー ス のP T- I N R
値 取 得 日 に 最 も 近 い 暦 日 の 値 を 収 集 し た 。2 - 2 . 3
リ ス ク 解 析 に 関 連 す る 臨 床 デ ー タ の 収 集年 齢 、性 別 、身 長 、体 重 、推 定 糸 球 体 濾 過 率(
e G F R
)、P T- I N R
値 、W F
投 与 量 、 お よ びC H A D S 2
ス コ ア とH A S - B L E D
ス コ ア を 算 出 す る た め に 必 要 な 臨 床 デ ー タ は 、検 索 さ れ た 患 者 の 診 療 録 か ら 抽 出 し た[1 9
、2 0]。我 々 はH A S - B L E D
ス コ ア を 算 出 す る た め に 、抗 血 小 板 薬 お よ び 非 ス テ ロ イ ド 性 抗 炎 症 薬(N S A I D
)の 併 用 の 有 無 を 検 索 す る こ と に 加 え 、C y t o c h r o m e P 4 5 0 e n z y m e
(C Y P
)2 C 9
阻 害 薬 お よ びW F
の 抗 凝 固 効 果 増 強 薬 の 併 用 の 有 無 も 検 索 し た 。 そ れ ら は 、 ア セ ト ア ミ ノ フ ェ ン 、 ア ロ プ リ ノ ー ル 、 ア ミ オ ダ ロ ン 、 ア ゾ ー ル 系 抗 真 菌 薬 、 シ メ チ ジ ン 、 フ ル オ ロ キ ノ ロ ン 、 マ ク ロ ラ イ ド 系 抗 生 物 質 、 メ ト ロ ニ ダ ゾ ー ル 、 プ ロ パ フ ェ ノ ン 、 選 択 的 セ ロ ト ニ ン 再 取 り 込 み 阻 害 薬(S S R I
)、ス タ チ ン 、ス ル フ ァ 系 抗 菌 薬 を 含 む 。P T- I N R
不 安 定 (Ti m e i n t h e r a p e u t i c r a n g e
〔T T R
〕< 6 0
% ) はR o s e n d a a l
法 を 用 い て 算 出 さ れ た 。こ の 方 法 は 、連 続 し たP T- I N R
値 の 測 定 間 の 変 化 は 時 間 と 共 に 直 線 的 で あ る こ と を 前 提 と し て い る[2 1
]。我 々は 、 日 本 循 環 器 学 会 の
2 0 1 3
年 ガ イ ド ラ イ ン に 従 い 、 高 齢 の 日 本 人N VA F
患 者 に 推 奨 さ れ るP T- I N R
範 囲1 . 6 − 2 . 6
を 用 い てT T R
を 算 出 し た[1 0
]。我 々 は 以 下 の 期 間 に つ い て 、T T R 算 出 か ら 除 外 し た;W F
療 法 中 断 期 間 、W F
療 法 再 開 後7
日 以 内 。 ま た 、 我 々 は 以 下 の 場 合 に の みT T R
を 算 出 し た ;6
ヶ 月 以 上 連 続 でP T- I N R
値 が 利 用 可 能 か つP T- I N R
測 定 間 隔 が3
ヶ 月 を 超 え な い 。2 - 2 . 4
倫 理 的 問 題本 研 究 は 、 観 察 的 疫 学 研 究 報 告 の 質 改 善 (
S T R O B E
) の た め の 声 明 お よ び ヘ ル シ ン キ 宣 言 に 準 拠 し て 計 画 さ れ 、実 施 さ れ た 。本 研 究 は 連 結 可 能 匿 名 化 の 条 件 で 臨 床 デ ー タ を 管 理 し た 。患 者 の 診 療 録 デ ー タ は 試 験 固 有 の 番 号 ( 4 桁 数 字 ) で 管 理 さ れ 、 解 析 さ れ た 。 こ の 管 理 番 号 と 個 人 名 の 対 応 表 は 、研 究 に 加 わ ら な い が 鍵 の 掛 か る 場 所 で 管 理 し た 。研 究 計 画 書 は 、関 東 労 災 病 院 の 施 設 内 研 究 倫 理 委 員 会 に よ っ て 承 認 さ れ た ( 第2 0 1 4− 1 4
号 )。2 - 2 . 5
統 計 解 析連 続 変 数 の 比 較 は 対 応 の あ る
t
検 定 、カ テ ゴ リ ー 変 数 の 比 較 は マ ク ネ マ ー 検 定 に よ っ て 行 わ れ た 。我 々 は 、ケ ー ス と コ ン ト ロ ー ル をP T- I N R
値 に 応 じ て5
つ の グ ル ー プ(≤ 1 . 4 9
、1 . 5 0 − 1 . 9 9、 2 . 0 0− 2 . 4 9
、2 . 5 0 − 2 . 9 9
、≥ 3 . 0 0
) に 分 類 し た 。P T- I N R
範 囲2 . 0 0 − 2 . 4 9
を 基 準 と し 、各 群 の 重 篤 出 血 リ ス ク に つ い て 条 件 付 き ロ ジ ス テ ィ ッ ク 回 帰 分 析 に よ り 解 析 し 、 オ ッ ズ 比 (O R
) お よ び9 5
% 信 頼 区 間 (C I
) を 算 出 し た 。我 々 は 、過 去 の 報 告 に 従 い 、研 究 実 施 前 に 症 例 対 照 研 究 の 統 計 解 析 の た め の 症 例 数 算 出 を 実 施 し た [
2 2
]。 我 々 は 、 コ ン ト ロ ー ル の 約1 0
% お よ び ケ ー ス の 約3 0
% がP T- I N R
範 囲≥ 2 . 6 0
に 暴 露 さ れ て い る と 仮 定 し た 。 こ の 見 積 も り と マ ッ チ ン グ の 割 付 け 比1
:2
に 基 づ き 、有 意 水 準5
% お よ び 検 出 力8 0
% と し た 場 合 、重 篤 出 血 リ ス ク に つ い て 有 意 差 を 検 出 す る た め に は 少 な く と も ケ ー ス3 4
名 お よ び コ ン ト ロ ー ル6 8
名 が 必 要 で あ る と 算 出 し た 。 さ ら に 、 我 々 は 別 途 コ ホ ー ト 研 究 の た め の 症 例 数 算 出 も 併 せ て 実 施 し た 。我 々 は 過 去 の 研 究 結 果 に 基 づ き 、P T- I N R
範 囲≥ 2 . 6 0
お よ び< 2 . 6 0
に 暴 露 し て い る 患 者 に お け る 重 篤 出 血 事 象 の 発 生 率 は そ れ ぞ れ1 5
% お よ び3
% 人 年 で あ る と 算 出 し た 。ま た 、両 暴 露 群 の サ イ ズ 比 は1
:9
と し た 。本 研 究 で は 、
P
値 が0 . 0 5
未 満 の 場 合 に 統 計 学 的 有 意 で あ る と み な し た 。 解 析 はJ M P P r o v. 11 s o f t w a r e ( S A S I n s t i t u t e I n c . , C a r y, N C , U S A )
を 用 い て 実 施 し た 。2 - 3 .
結 果 (R E S U LT
)我 々 は 、 電 子 化 診 療 デ ー タ ベ ー ス よ り 抽 出 さ れ た
7 6 9
名 の 高 齢 の 心 房 細 動 患 者 に 加 え 、 電 子 化 処 方 デ ー タ ベ ー ス よ り 抽 出 さ れ た1 , 0 4 8
名 の 高 齢 のW F
処 方 患 者 を 組 み 合 わ せ 、 高 齢 の1 , 1 2 2
名 の 心 房 細 動 を 有 す る ま た はW F
を 服 用 す る 患 者 集 団 を 作 成 し た 。 そ の 集 団 か ら3 0 9
名 の 非 心 房 細 動 患 者 お よ び7
名 の 弁 膜 症 性 心 房 細 動 患 者 の 計3 1 6
名 を 除 外 し 、 最 終 的 に8 0 6
名 か ら 成 るW F
を 服 用 す る 高 齢 のN VA F
患 者 コ ホ ー ト を 作 成 し た (F i g u r e 1
)。F i g u re 1 . F l o w c h a r t o f t h e re t r i e v a l , c o l l a t i o n a n d i n t e g r a t i o n o f p a t i e n t d a t a
コ ホ ー ト に お け る
9 1 8
人 年 の う ち 、3 2
名 の ケ ー ス が 特 定 さ れ た 。 ケ ー ス の 発 現 率 は 、3 . 5
/1 0 0
人 年 で あ り 、 事 前 のS a m p l e s i z e
の 見 積 も り と 概 ね 合 致 し て い た 。ま た ケ ー ス の 内 訳 は 、消 化 管 出 血 が1 6
名 、 頭 蓋 内 出 血 が8
名 、 凝 固 障 害 が5
名 、 お よ び 気 道 出 血 が3
名 で あ っ た 。ケ ー ス お よ び コ ン ト ロ ー ル の 臨 床 的 特 徴 を
Ta b l e 1
に 示 す 。C H A D S 2
ス コ ア お よ びH A S - B L E D
ス コ ア は 両 群 共 に 同 様 の 点 数 で あ り 、 統 計 学 的 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た 。 ま た 、C Y P 2 C 9
阻 害 薬 お よ びW F
の 抗 凝 固 作 用 を 増 大 さ せ る 薬 剤 の 併 用 割 合 は 、ケ ー ス5 3
% (1 7
名 /3 2
名 ) お よ び コ ン ト ロ ー ル5 5
% (3 5
名 /6 4
名 ) であ り 、 統 計 学 的 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た 。
P T- I N R
中 央 値 ( 四 分 位 範 囲 )は 、ケ ー ス2 . 6 2
(1 . 9 7 − 5 . 3 0
)、コ ン ト ロ ー ル1 . 7 5
(1 . 5 2 − 2 . 1 4
) で あ り 、ケ ー ス の 方 が 有 意 に 高 値 で あ っ た(p < 0 . 0 5)。ケ ー ス の P T- I N R
値 の 約5 0
% がP T- I N R ≥ 2 . 6 0
で あ り 、 コ ン ト ロ ー ル のP T- I N R
値 の 約1 0
% がP T- I N R ≥ 2 . 6 0
で あ っ た(O R 11 . 8 ; 9 5 % C I , 3 . 8 − 3 7 . 1
)。こ れ ら の 結 果 に つ い て も 、事 前 の 見 積 も り と 相 違 な い 結 果 で あ っ た
(
F i g u r e 2
)。Table 1. Clinical characteristics of case and control patients
Characteristics Cases (n=32) Controls (n=64) P value
Age (yr), mean ± SD 81 ± 5 81 ± 5 NS
Gender, M/F 14/18 28/36 NS
PT-INR
Median PT-INR (Q1,Q3) 2.62 (1.97, 5.30) 1.75 (1.52, 2.14) < 0.05
≤ 1.49, n (%) 5 (16) 15 (24) NS
1.50 to 1.99, n (%) 3 (9) 29 (45) < 0.05
2.00 to 2.49, n (%) 5 (16) 13 (20) NS
2.50 to 2.99, n (%) 4 (12) 6 (9) NS
≥ 3.00, n (%) 15 (47) 1 (2) < 0.05 eGFR (mL/min/1.73m 2 ), mean ± SD 43 ± 27 49 ± 15 NS
CHADS 2 score, mean ± SD 3 ± 1 3 ± 1 NS
Congestive heart failure, n (%) 19 (59) 19 (30) < 0.05
Hypertension, n (%) 22 (69) 50 (78) NS
Diabetes, n (%) 5 (16) 21 (33) NS
Stroke/TIA, n (%) 16 (50) 23 (36) NS
HAS-BLED score, mean ± SD 3 ± 1 3 ± 1 NS
Impaired Renal Function, n (%) 7 (22) 3 (5) < 0.05
Impaired Liver Function, n (%) 4 (13) 3 (5) NS
Stroke, n (%) 14 (44) 22 (34) NS
History of Bleeding, n (%) 10 (31) 14 (22) NS
Labile PT-INR, n (%) 2 (6) 19 (30) NS
Antiplatelet or NSAID, n (%) 12 (38) 24 (38) NS
Alcohol Consumption, n (%) 1 (3) 4 (6) NS
Q1 and 3 represent the upper limits of the first and third interquartile ranges. TIA =
transient ischemic attack, PT-INR = prothrombin time-international normalized ratio, eGFR
= estimated glomerular filtration rate, NSAID = non-steroidal anti-inflammatory drug
F i g u re 2
.D i s t r i b u t i o n o f p ro t h ro m b i n t i m e - i n t e r n a t i o n a l n o r m a l i z e d r a t i o ( P T- I N R ) i n c o n t ro l a n d c a s e p a t i e n t s .
M e d i a n P T- I N R ( i n t e r q u a r t i l e r a n g e ) f o r c a s e a n d c o n t r o l p a t i e n t s a r e 2 . 6 2 ( 1 . 9 7 t o 5 . 3 0 ) a n d 1 . 7 5 ( 1 . 5 2 t o 2 . 1 4 ) , r e s p e c t i v e l y. A s i g n i f i c a n t d i ff e r e n c e i s d e t e c t e d b y p a i r e d t - t e s t .
各
P T- I N R
範 囲 と 重 篤 出 血 リ ス ク と の 関 連 に つ い てF i g u r e 3
に 示 す 。P T- I N R 2 . 0 0 − 2 . 4 9
を 基 準 と し た 場 合 (O R = 1
)、P T- I N R
2 . 5 0 − 2 . 9 9
、1 . 5 0 − 1 . 9 9
お よ び≤ 1 . 4 9
の い ず れ のO R
も 統 計 学 的 有 意 差 を 認 め な か っ た 一 方 で 、P T- I N R ≥ 3 . 0 0
のO R
は 統 計 学 的 有 意 に 高 値 で あ っ た (p < 0 . 0 5
)。F i g u re 3
.C o m p a r i s o n s o f o d d s r a t i o s ( O R s ) a n d 9 5 % c o n f i d e n c e i n t e r v a l s f o r d e v e l o p i n g m a j o r b l e e d i n g s t r a t i f i e d b y p ro t h ro m b i n t i m e - i n t e r n a t i o n a l n o r m a l i z e d r a t i o ( P T- I N R ) .
T h e h o r i z o n t a l b a r s i n d i c a t e 9 5 % c o n f i d e n c e i n t e r v a l s ( C I s ) c a l c u l a t e d b y t h e c o n d i t i o n a l l o g i s t i c r e g r e s s i o n m e t h o d .
ま た 、コ ホ ー ト 研 究 の た め の
S a m p l e s i z e
の 見 積 も り 結 果 は 、P T-
I N R ≥ 2 . 6 0
お よ び< 2 . 6 0
を 暴 露 要 因 と し 、 出 血 リ ス ク の 有 意 差 を 検 出 す る た め に 、 少 な く と も4 0 0
名 ( う ち1 6
名 が 重 篤 出 血 事 象 発 現 と 予 想 ) に つ い て 1 年 間 の 追 跡 調 査 が 必 要 と な る 結 果 で あ っ た 。 ケ ー ス の う ち 、5
名 が 本 研 究 に お け る 重 篤 出 血 の 基 準 の う ち 入 院 加 療 の み に 該 当 し た が 、統 計 解 析 が こ れ ら の デ ー タ を 除 外 す る こ と に よ っ て 実 行 さ れ た 場 合 も 、 実 質 的 に 同 様 の 結 果 が 得 ら れ た 。2 - 4 .
考 察 (D I S C U S S I O N
)我 々 の 知 る 限 り 、 本 研 究 は 、
W F
を 服 用 す る 高 齢 の 日 本 人N VA F
患 者 に お け るP T- I N R
値 と 重 篤 出 血 リ ス ク と の 関 連 を 評 価 す る た め に 行 わ れ た 本 邦 初 の ネ ス テ ッ ド・ケ ー ス コ ン ト ロ ー ル 研 究 で あ る 。 我 々 の 研 究 結 果 は 、P T- I N R 2 . 0 0 − 2 . 4 9
の 患 者 を 基 準 と し た 場 合 、P T- I N R ≥ 3 . 0 0
の 患 者 で は 約2 0
倍 以 上 の 重 篤 出 血 リ ス ク を 有 す る こ と が 示 さ れ た 一 方 で 、P T- I N R 2 . 5 0 − 2 . 9 9
の 患 者 で の 重 篤 出 血 リ ス ク は 基 準 と 同 程 度 (O R 1 . 2 3
) で あ っ た 。 我 々 の 研 究 結 果 は 、 高 齢 の 日 本 人N VA F
患 者 の た め の 目 標P T- I N R
範 囲 の 上 限 を3 . 0 0
ま で 拡 張 可 能 で あ る と い う 考 え を 支 持 す る も の で あ る 。非 高 齢 の 日 本 人N VA F
患 者 に 対 し 推 奨 さ れ て い る 目 標P T- I N R
範 囲 は 、2 . 0 − 3 . 0
で あ る 。本 研 究 結 果 に お け る ケ ー ス と コ ン ト ロ ー ル 双 方 の 血 栓 塞 栓 症 リ ス ク は 、 平 均 年 齢8 1
歳 か つC H A D S 2
ス コ ア3
点 で あ り 、 高 リ ス ク 集 団 で あ る こ と は 注 目 に 値 す る [1 9
]。 さ ら に 、H A S - B L E D
ス コ ア も 高 値 で あ る こ と か ら 、抗 凝 固 療 法 中 の 出 血 リ ス ク も 高 い 集 団 で あ る (Ta b l e 1
)。 以 上 の こ と か ら 、 本 研 究 の 対 象 患 者 は 実 際 の 高 齢 の 日 本 人N VA F
患 者 を 代 表 し て お り 、 本 研 究 結 果 は 日 常 の 診 療 に 関 連 す る も の と 考 え る 。我 々 の デ ー タ は 、過 去 の 研 究 結 果 に 概 ね 合 致 し て い る 。
J - R h y t h m
レ ジ ス ト リ に お け る 高 齢 者(7 0
歳 以 上 )の サ ブ グ ル ー プ 解 析 で は 、W F
非 服 用 群 と 比 較 し た 場 合 、P T- I N R 2 . 0 0 − 2 . 5 9
群 、2 . 6 0 − 2 . 9 9
群 お よ び≥ 3 . 0 0
群 の 重 篤 出 血 の ハ ザ ー ド 比 (9 5
%C I
) は そ れ ぞ れ 、2 . 8 7 ( 1 . 1 2 − 7 . 3 5 )
、3 . 9 9 ( 1 . 3 3 − 11 . 8 9 )
、 お よ び7 . 0 2 ( 2 . 2 3 − 2 2 . 1 3 )
と 増 大 傾 向 を 示 し た に も 関 わ ら ず 、 各 グ ル ー プ の9 5
% 信 頼 区 間 は 互い に オ ー バ ー ラ ッ プ し て い た [
1 2
]。N a g a n u m a
ら の 行 っ た8 4 5
名 の 高 齢 の 日 本 人N AV F
患 者 を 対 象 と し た コ ホ ー ト 研 究 で は 、P T- I N R 2 . 0 0 − 2 . 4 9
群 (1 . 5
%p e r p a t i e n t- y e a r
) お よ び2 . 5 0 − 2 . 9 9
群(
3 . 4
%p e r p a t i e n t- y e a r
) と 比 較 し 、P T- I N R ≥ 3 . 0 0
群 で の 重 篤 出 血 事 象 発 生 率 が 著 名 に 高 値(2 0
%p e r p a t i e n t- y e a r
)を 認 め た[2 3
]。し か し 、
P T- I N R 2 . 5 0 − 2 . 9 9
群 の9 5
%C I 0 . 9 − 8 . 5
は 、P T- I N R 2 . 0 0 − 2 . 4 9
群 の9 5 % C I 0 . 6 − 3 . 2
と 実 質 的 に オ ー バ ー ラ ッ プ し て い た 。以 上 を ま と め る と 、
P T- I N R 1 . 6 − 2 . 6
と2 . 6 − 3 . 0
の 間 で 重 篤 出 血 リ ス ク の 統 計 学 的 有 意 差 を 得 る こ と は 事 実 上 不 可 能 で あ ろ う と 我 々 は 推 測 し て い る 。 対 照 的 に 、 目 標P T- I N R
範 囲 (1 . 6 − 2 . 6
ま た は2 . 0 − 3 . 0
に 関 わ ら ず ) とP T- I N R ≥ 3 . 0
の 間 で 重 篤 出 血 リ ス ク の 統 計 学 的 有 意 差 を 検 出 す る こ と は 可 能 で あ る と 考 え る 。同 様 の 目 的 を 達 成 す る た め に 症 例 対 照 研 究 の 手 法 は 有 用 で あ り 、H y l e k
ら に よ っ て 使 用 さ れ 、 白 人 の た め の 目 標P T- I N R
範 囲2 . 0 − 3 . 0
が 確 立 さ れ た[
1 5
、1 6
]。計9 6
名 の 本 研 究 は 、4 0 0
名 の コ ホ ー ト 研 究 と 同 等 の 検 出 力 を 有 し て い る こ と が 算 出 さ れ た 。し た が っ て 、高 齢 者 の よ う な 特 殊 集 団 に お け る 薬 物 治 療 の 危 険 度 を 推 定 す る 場 合 に は 、症 例 対 照 研 究 は コ ホ ー ト 研 究 よ り も 実 用 的 で あ る と 考 え る 。本 研 究 に は 、 い く つ か の 限 界 点 が あ る 。 第 一 に 、 頭 蓋 内 出 血 発 現 例 が 少 数 (
n = 8
) で あ っ た た め 、 頭 蓋 内 出 血 発 現 例 の み でP T- I N R
範 囲 を 分 け て 分 析 す る こ と が 困 難 で あ っ た 。最 近 の 研 究 で は 、日 本 人 高 齢 者 に お け る 頭 蓋 内 出 血 の リ ス ク は 、P T- I N R 2 . 5 − 3 . 0
で 約 4 倍(