• 検索結果がありません。

R e a p p r a i s a l o f Ta r g e t P T- I N R R a n g e s f o r E l d e r l y J a p a n e s e w i t h N o n - Va l v u l a r A t r i a l F i b r i l l a t i o n R e c e i v i n g Wa r f a r i n a n d I m p a c t s o f P

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

シェア "R e a p p r a i s a l o f Ta r g e t P T- I N R R a n g e s f o r E l d e r l y J a p a n e s e w i t h N o n - Va l v u l a r A t r i a l F i b r i l l a t i o n R e c e i v i n g Wa r f a r i n a n d I m p a c t s o f P "

Copied!
59
0
0

読み込み中.... (全文を見る)

全文

(1)

高 齢 日 本 人 の 非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 に 対 す る ワ ル フ ァ リ ン 療 法 に お け る 目 標

P T- I N R

範 囲 の 再 検 討 お よ び 薬 剤 師 の 外 来 介 入 に よ る 同 療 法 の 質 改 善 研 究

R e a p p r a i s a l o f Ta r g e t P T- I N R R a n g e s f o r E l d e r l y J a p a n e s e w i t h N o n - Va l v u l a r A t r i a l F i b r i l l a t i o n R e c e i v i n g Wa r f a r i n a n d I m p a c t s o f P h a r m a c i s t ’s I n t e r v e n t i o n o n t h e Q u a l i t y o f Wa r f a r i n T h e r a p y

平 成 2 4 年 度 入 学

大 串 篤 史

( O h g u s h i

A t s u s h i )

指 導 教 員 越 前 宏 俊

(2)

目 次

 

1 .

緒 言

. . . 4

2 .

症 例 対 照 研 究 に よ る 非 弁 膜 性 心 房 細 動 を 有 す る 高 齢 の 日 本 人

患 者 に 対 す る ワ ル フ ァ リ ン 療 法 に お け る

P T- I N R

治 療 域 と 大 出 血 リ ス ク に 関 す る 検 討

. . . 1 2 2 - 1 .

序 (

I N T R O D U C T I O N

. . . 1 2

2 - 2 .

方 法 (

M E T H O D S

. . . 1 4 2 - 2 . 1

重 篤 出 血 事 象 発 現 例 ( ケ ー ス ) の 収 集

. . . 1 4 2 - 2 . 2

対 照 者 ( コ ン ト ロ ー ル ) の 割 り 当 て

. . . 1 6 2 - 2 . 3

リ ス ク 解 析 に 関 連 す る 臨 床 デ ー タ の 収 集

. . . 1 6 2 - 2 . 4

倫 理 的 問 題

. . . 1 7 2 - 2 . 5

統 計 解 析

. . . 1 7 2 - 3 .

結 果 (

R E S U LT

. . . 1 8

2 - 4 .

考 察 (

D I S C U S S I O N) . . . 2 4

2 - 5 .

結 論 (

C O N C L U S I O N

. . . 2 7

3 .

薬 剤 師 の 外 来 診 療 介 入 に よ る ワ ル フ ァ リ ン に よ る 抗 凝 固 療 法

の 質 向 上 に 関 す る 検 討

. . . 2 8 3 - 1 .

序 (

I N T R O D U C T I O N

. . . 2 8

3 - 2 .

方 法 (

M E T H O D S

. . . 3 2

3 - 2 . 1

セ ッ テ ィ ン グ

. . . 3 2

(3)

3 - 2 . 2

解 析 に 関 連 す る 臨 床 デ ー タ の 収 集

. . . 3 2 3 - 2 . 3

バ イ ア ス

. . . 3 3 3 - 2 . 4

倫 理 的 問 題

. . . 3 3 3 - 2 . 5

統 計 解 析

. . . 3 4 3 - 3 .

結 果 (

R E S U LT

. . . 3 4

3 - 4 .

考 察 (

D I S C U S S I O N) . . . 3 9

3 - 5 .

結 論 (

C O N C L U S I O N

. . . 4 2

4 .

引 用 文 献

. . . 4 3

5 .

総 括

. . . 4 7

6 .

謝 辞

. . . 4 9

7 . A p p e n d i x . . . 5 1 H y l e k

ら の 研 究

. . . 5 1 Ya m a g u c h i

ら の 研 究

. . . 5 2 Ya s a k a

ら の 研 究

. . . 5 4 N a g a n u m a

ら の 研 究

. . . 5 6 I n o u e

ら の 研 究

. . . 5 7 W h i t e

ら の 研 究

. . . 5 8 O k u y a m a

ら の 研 究

. . . 5 9

 

 

(4)

1 .  

緒 言

 

2 0 11

3

月 に 新 規 経 口 抗 凝 固 薬(

N O A C

) で あ る ダ ビ ガ ト ラ ン エ テ キ シ ラ ー ト メ タ ン ス ル ホ ン 酸 塩 ( ダ ビ ガ ト ラ ン ) が 、 非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 (

N VA F

) に 対 す る 動 脈 血 栓 塞 栓 症 の 予 防 を 目 的 と し た 薬 物 治 療 の 新 た な 選 択 肢 と し て 、 本 邦 で も 市 販 承 認 さ れ た [

1

]。

N VA F

患 者 に お け る 動 脈 血 栓 塞 栓 症 の 予 防 戦 略 は 長 ら く ワ ル フ ァ リ ン

W F

)の み に 頼 ら ざ る を 得 な い 状 況 が 続 い て い た が 、相 次 ぐ

N O A C

の 登 場 に よ り 薬 物 治 療 の 選 択 肢 は 増 大 し た 。特 に 、適 切 な

W F

療 法 は 動 脈 血 栓 塞 栓 症 リ ス ク を 3 分 の 1 に ま で 低 下 さ せ る こ と が 示 さ れ て い る が[

2

]、抗 凝 固 効 果 に 患 者 間 お よ び 患 者 内 で 変 動 が 大 き く 、 安 定 し た 治 療 効 果 を 得 る た め に 頻 回 の 抗 凝 固 効 果 の モ ニ タ リ ン グ が 必 要 で あ る 等 、臨 床 現 場 で は や や 煩 雑 な 側 面 も あ る 。そ の た め か 、

N O A C

の 登 場 は 歓 迎 さ れ た 。 し か し 、 高 齢 者 に 対 す る

N O A C

の 使

用 は 、特 に 安 全 性 情 報 の 相 対 的 不 足 を 理 由 に 注 意 喚 起 が な さ れ 、第

X a

因 子 阻 害 薬( ア ピ キ サ バ ン 、リ バ ー ロ キ サ バ ン 、エ ド キ サ バ ン ) で は 添 付 文 書 に お い て 高 齢 者 は 慎 重 投 与 の 扱 い と な っ て い る[

3 - 5

]。

さ ら に 、 直 接 ト ロ ン ビ ン 阻 害 薬 ( ダ ビ ガ ト ラ ン ) は 活 性 体 が 腎 消 失 型 薬 物 で あ り 、腎 障 害 患 者 で の 常 用 量 の 投 与 が 死 亡 事 故 を 起 こ し 緊 急 安 全 性 情 報 が 発 表 さ れ た 経 緯 か ら 、腎 機 能 障 害 を 合 併 す る 頻 度 が 高 い 高 齢 者 で は 慎 重 投 与 と な っ て い る [

1

]。 一 方 、

W F

は 薬 物 動 態 に 腎 機 能 障 害 の 影 響 が 小 さ く 、高 齢 者 で あ っ て も 慎 重 投 与 の 対 象 と は な っ て い な い 。 こ の た め 、 高 齢 者 の 抗 凝 固 療 法 に は 現 在 で も

W F

が 最 も 広 く 使 用 さ れ て い る 。

W F

の 発 売 は

1 9 6 2

年 で あ り 、 長 期 経 口 投 与 で き る 唯 一 の 抗 凝 固

(5)

薬 と し て 確 立 さ れ 、 長 ら く 使 用 さ れ て き た 。

W F

療 法 が 確 立 さ れ る ま で の 文 献 レ ビ ュ ー は

Ta b l e 1

に 示 す 。

Ta b l e 1 .

W F

療 法 確 立 ま で の 文 献 レ ビ ュ ー

Study/yr Interventions

Patients Analyzed/

patients Randomized, No.

Person-Years of Follow up,

No.

Mortality Annual Rate/100 Rate Ratio

(95% CI)

Stroke Annual Rate/100 Rate Ratio

(95% CI)

Systemic Emboli Annual Rate/100 Rate

Ratio (95% CI)

Major Hemorrhages Annual Rate/100 Rate

Ratio (95% CI)

ICH Annual Rate/100 Rate Ratio

(95% CI) OAC vs control

AFASAK-1 /1989

OAC:warfarin (INR 2.8-4.2) Control:placebo

OAC:335/335 Control:336/336

OAC:413 Control:398

NA OAC:11/413=2.7

Control:19/398=4.8 RR:0.56(0.27-1.17)

OAC:0/413=0 Control:2/398=0.5 RR:0

OAC:2/413=0.5 Control:0/398=0 RR:NA

OAC:1/413=0.2 Control:0/398=0 RR:NA BAATAF

/1990

OAC:warfarin (INR 1.5-2.7) Control:no treatment

OAC:212/215 Control:208/213

OAC:487 Control:435

OAC:11/487=2.3 Control:26/435=6.0 RR:0.38(0.19-0.76)

OAC:2/487=0.4 Control:13/435=3.0 RR:0.14(0.03-0.61)

OAC:0/487=0 Control:0/435=0 RR:NA

OAC:2/487=0.4 Control:1/435=0.2 RR:1.79(0.16-19.70)

OAC:1/487=0.2 Control:0/435=0 RR:NA

SPAF 1 /1991

OAC:warfarin (INR 2.0-4.5) Control:placebo

OAC:210/210 Control:211/211

OAC:260 Control:244

OAC:6/260=2.3 Control:8/244=3.3 RR:0.70(0.24-2.03)

OAC:6/260=2.3 Control:17/244=7.0 RR:0.33(0.13-0.84)

OAC:0/266=0 Control:1/244=0.4 RR:0

OAC:4/260=1.5 Control:4/244=1.6 RR:0.94(0.23-3.75)

OAC:2/260=0.8 Control:2/244=0.8 RR:0.94(0.13-6.66) CAFA

/1991

OAC:warfarin (INR 2.0-3.0) Control:placebo

OAC:187/189 Control:191/194

OAC:237 Control:241

OAC:12/237=5.1 Control:8/241=3.3 RR:1.53(0.62-3.7)

OAC:6/237=2.5 Control:9/241=3.7 RR:0.68(0.24-1.90)

OAC:1/237=0.4 Control:2/241=0.8 RR:0.51(0.05-5.61)

OAC:5/237=2.1 Control:2/241=0.8 RR:254(0.49-13.10)

OAC:1/237=0.4 Control:0/241=0 RR:NA SPINAF

/1992

OAC:warfarin (INR 1.4-2.8) Control:placebo

OAC:260/269 Control:265/269

OAC:456 Control:439.6

OAC:16/456=3.5 Control:23/439.6=5.2 RR:0.67(0.35-1.27)

OAC:4/456=0.9 Control:19/439.6=4.3 RR:0.20(0.07-0.60)

OAC:2/456=0.4 Control:1/439.6=0.2 RR:1.93(0.17-21.26)

OAC:7/456=1.5 Control:4/439.6=0.9 RR:1.69(0.49-5.76)

OAC:1/456=0.2 Control:0/439.6=0 RR:NA OAC vs ASA

AFASAK 1 /1989

OAC:warfarin (INR 2.8-4.2) ASA:75mg/d

OAC:335/335 ASA:336/336

OAC:413 ASA:409

NA OAC:11/413=2.7

ASA:16/409=3.9 RR:0.68(0.32-1.47)

OAC:0/413=0 ASA:2/409=0.5 RR:0

OAC:2/413=0.5 ASA:1/409=0.2 RR:1.98(0.18-21.84)

OAC:1/413=0.2 ASA:0/409 RR:NA SPAF

( 75 yr) /1994

OAC:warfarin (INR 2.0-4.5) ASA:325mg/d

OAC:358/358 ASA:357/357

OAC:1,099 ASA:1,083

OAC:36/1,099=3.3 ASA:41/1,083=3.8 RR:0.87(0.55-1.35)

OAC:13/1,099=1.2 ASA:19/1,083=1.8 RR:0.67(0.33-1.37)

OAC:1/1,099=0.1 ASA:2/1,083=0.2 RR:0.49(0.04-5.43)

OAC:1.7%/yr ASA:0.9%/yr RR:1.89

OAC:6/1,099= .5 ASA:2/1,083= .2 RR:2.96(0.60-14.65) SPAF

( 75 yr) /1994

OAC:warfarin (INR 2.0-4.5) ASA:325mg/d

OAC:197/197 ASA:188/188

OAC:394 ASA:377

OAC:26/394=6.6 ASA:24/377=6.4 RR:1.04(0.60-1.81)

OAC:13/394=3.3 ASA:18/377=4.8 RR:0.69(0.34-1.41)

OAC:1/394=0.3 ASA:0/377=0 RR:NA

OAC:4.2%/yr ASA:1.6%/yr RR:2.63

OAC:7/394=1.8 RR:3/377=0.8 RR:2.23(0.58-8.63) AFASAK 2

/1998

OAC:warfarin (INR 2.0-3.0) ASA:325mg/d

OAC:170/170 ASA:169/169

OAC:355 ASA:365

OAC:17/355=4.8 ASA:14/365=2.5 RR:1.25(0.62-2.53)

OAC:10/355=2.8 ASA:9/365=2.5 RR:1.14(0.46-2.81)

OAC:2/355=0.6 ASA:1/365=0.3 RR:2.06(0.19-22.68)

OAC:4/355=1.1 ASA:5/365=1.4 RR:0.82(0.22-3.06)

OAC:2/355=0.6 ASA:1/365=0.3 RR:2.06(0.19-22.68) Hu et al

/2006

OAC:warfarin (INR 2.0-3.0) ASA:150-160mg/d

OAC:369/369 ASA:335/335

OAC:584 ASA:530

OAC:4/584=0.7 ASA:8/530=1.5 RR:0.45(0.14-1.51)

OAC:6/584=1.0 ASA:17/530=3.2 RR:0.32(0.13-0.81)

OAC:13/584=2.2 ASA:22/530=4.1 RR:0.54(0.27-1.06)

OAC:5/584=0.9 ASA:0/530=0 RR:NA

OAC:3/584=0.5 ASA:0/530=0 RR:NA BAFTA

/2007

OAC:warfarin (INR 2.0-3.0) ASA:75mg/d

OAC:488/488 ASA:485/485

OAC:1,318 ASA:1,310

NA OAC:21/1,318=1.6

ASA:44/1,310=3.4 RR:0.47(0.28-0.80)

OAC:1/1,318=0.1 ASA:3/1,310=0.2 RR:0.33(0.03-3.19)

OAC:25/1,318=1.9 ASA:25/1,310=1.9 RR:0.99(0.57-1.73)

OAC:8/1,318=0.6 ASA:6/1,310=0.5 RR:1.33(0.46-3.82)

Study/yr Interventions

Patients Analyzed/

patients Randomized, No.

Person-Years of Follow up,

No.

Mortality Annual Rate/100 Rate Ratio

(95% CI)

Stroke Annual Rate/100 Rate Ratio

(95% CI)

Systemic Emboli Annual Rate/100 Rate

Ratio (95% CI)

Major Hemorrhages Annual Rate/100 Rate

Ratio (95% CI)

ICH Annual Rate/100 Rate Ratio

(95% CI) OAC vs low-dose OAC + ASA

SPAF /1996

OAC:warfarin (INR 2.0-3.0) Low-dose OAC (warfarin INR 1.2-1.5) + 325mg /d ASA

OAC:523/523 OAC+ASA:521/521

OAC:581 OAC+ASA:558

OAC:35/581=6.0 OAC+ASA:42/558

=7.5 RR:0.80(0.51-1.25)

OAC:11/581=1.9 OAC+ASA:43/558

=7.7 RR:0.25(0.13-0.48)

OAC:0/581=0 OAC+ASA:1/558=0.2 RR:0

OAC:12/581=2.1 OAC+ASA:13/558=2.3 RR:0.89(0.40-1.94)

OAC:3/581=0.5 OAC+ASA:5/558

=0.9 RR:0.58(0.14-2.41)

AFASAK /1998

OAC:warfarin (INR 2.0-3.0) Low-dose OAC (warfarin 1.25mg /d) + 300mg/d ASA

OAC:170/170 OAC+ASA:171/171

OAC:355 OAC+ASA:377

OAC:17/355=4.8 OAC+ASA:9/377=2.4 RR:2.01(0.89-4.50)

OAC:10/355=2.8 OAC+ASA:11/377=2.9 RR:0.97(0.41-2.27)

OAC:2/355=0.6 OAC+ASA:1/377=0.27 RR:2.1(0.19-23.42)

OAC:4/355=1.1 OAC+ASA:1/377=0.27 RR:4.2(0.47-38.01)

OAC:2/355=0.6 OAC+ASA:0/377=0 RR:NA

OAC vs low-dose OAC AFASAK /1998

OAC:warfarin (INR 2.0-3.0) Low-dose OAC:

warfarin 1.25mg/d

OAC:170/170 Low-dose OAC:

167/167

OAC:355 Low-dose OAC:

363

OAC:17/400.9=4.8 Low-dose OAC:

6/363=1.7 RR:2.90(1.14-7.35)

OAC:10/355=2.8 Low-dose OAC:

13/363=3.6 RR:0.79(0.34-1.79)

OAC:2/355=0.6 Low-dose OAC:

1/363=0.28 RR:2.0(0.19-22.55)

OAC:4/355=1.1 Low-dose OAC:

3/363=0.83 RR:1.4(0.31-6.09)

OAC:2/355=0.6 Low-dose OAC:

1/363=0.3 RR:2.17(0.19-22.55)

PATAF /1999

OAC:warfarin (INR 2.5-3.5) Low-dose OAC:

warfarin (INR 1.1-1.6)

OAC:131/131 Low-dose OAC:

122/122

OAC:400.9 Low-dose OAC:

361.1

OAC:12/400.9=3.0 Low-dose OAC:

8/361=2.2 RR:1.35(0.55-3.31)

OAC:3/400.9=0.7 Low-dose OAC:

4/361.1=1.1 RR:0.68(0.15-3.02)

OAC:1/400.9=0.2 Low-dose OAC:

2/361.1=0.6 RR:0.45(0.04-4.97)

OAC:1/400.9=0.2 Low-dose OAC:

1/361.1=0.3 RR:0.90(0.06-14.40)

OAC:1/400.9=0.2 Low-dose OAC:

1/361.1=0.3 RR:0.90(0.06-14.40)

Pengo et al /1998

OAC:warfarin (INR 2.0-3.0) Low-dose OAC:

warfarin 1.25mg/d

OAC:152/153 Low-dose OAC:

147/150

OAC:181.1 Low-dose OAC:

178.9

OAC:6/181.1=3.3 Low-dose OAC:

7/178.9=3.9 RR:0.85(0.28-2.52)

OAC:0/181.1=0 Low-dose OAC:

5/178.9=2.8 RR:0

OAC:2/181.1=1.1 Low-dose OAC:

0/178.9=0 RR:NA

OAC:4/181.1=2.2 Low-dose OAC:

1/178.9= .6 RR:3.95(0.44-35.34)

OAC:1/181.1= .6 Low-dose OAC:

0/178.9=0 RR:NA

Japanese NAVF /2000

OAC:warfarin (INR 2.2-3.5) Low-dose OAC:

Warfarin (INR 1.5-2.1)

OAC:55/55 Low-dose OAC:

60/60

OAC:99.2 Low-dose OAC:

108.2

NA OAC:1/99.2=1.0

Low-dose OAC:

2/108.2=1.8 RR:0.55(0.05-6.01)

NA OAC:6/99.2=6.1

Low-dose OAC:

0/108.2=0 RR:NA

OAC:2/99.2=2.0 Low-dose OAC:

0/108.2=0 RR:NA

AF=atrial fibrillation, yr=year, CI=confidence interval, OAC=oral anticoagulant, INR=PT-INR, NA=not applicable, RR=relative risk, ASA=acetylsalicylic acid, d=day

(6)

こ れ ら の 研 究 か ら 、N VA F 患 者 の 動 脈 血 栓 塞 栓 症 予 防 の た め の 抗 凝 固 療 法 に お い て

W F

療 法 は 、プ ラ セ ボ 治 療 と 比 較 し て 合 併 症 を 3 分 の 1 に 低 下 さ せ る こ と 、 抗 血 小 板 薬 ( ア ス ピ リ ン な ど ) に 勝 る こ と が 明 ら か と な っ た 。

W F

の 抗 凝 固 効 果 は 個 人 差 が 大 き い た め 凝 固 能 検 査 で あ る プ ロ ト ロ ン ビ ン 時 間(

P T

)が 使 用 さ れ 、後 に 検 査 の 施 設 間 差 や 試 薬 間 差 を 補 正 す る た め に

P T

の 国 際 標 準 化 比(

P T- I N R

)に よ り 投 与 量 の 個 別 化 お よ び 至 適 化 が な さ れ て き た 。と こ ろ が 、日 本 人 の

P T- I N R

治 療 範 囲 は 、 欧 米 で は

2 . 0

か ら

3 . 0

で あ る の に 対 し 、 不 明 の 理 由 で

1 . 6

か ら

2 . 6

が 長 ら く 推 奨 さ れ て い た 。特 に 、

2 0 0 0

年 前 後 に

Ya s a k a

6

] と

Ya m a g u c h i

ら [

7

] が 行 っ た 小 規 模 (

2 0 0

名 前 後 ) の 患 者 を 対 象 と し た 素 朴 な 観 察 研 究 に よ り 、

P T- I N R 2 . 6

以 上 で 頭 蓋 内 出 血 の 頻 度 が 増 加 す る よ う に 見 え る デ ー タ が 発 表 さ れ て 以 来 、日 本 人

P T- I N R

治 療 範 囲 は 欧 米 よ り も 低 い

1 . 6

2 . 6

が 日 本 循 環 器 学 会 ガ イ ド ラ イ ン で も 推 奨 さ れ て い た[

8

]。し か し 、こ の デ ー タ は 頭 蓋 内 出 血 の 頻 度 を 点 推 定 値 で 示 す の み で あ り 、推 定 誤 差 の 統 計 量 を 示 し て い な か っ た 。実 際 、こ れ ら の 論 文 に お い て 頭 蓋 内 出 血 が 増 加 し た と す る 頻 度( 人 年 法 )を 与 え た 患 者 実 数 は

3 − 5

名 に 過 ぎ ず 、仮 に 信 頼 区 間 を 併 記 す れ ば 、よ り 低 い

P T- I N R

範 囲 の 値 と 統 計 学 的 に 異 な る こ と を 主 張 す る こ と は 不 可 能 で あ っ た と 推 測 さ れ る 。さ ら に 、こ れ ら の 論 文 で は

P T- I N R

範 囲 の 最 高 域 は

2 . 6

以 上 に 統 合 さ れ て い た た め 、欧 米 に お け る 治 療 範 囲 の 上 限 値 を 含 む

2 . 6 − 3 . 0

の 範 囲 に お け る 頭 蓋 内 出 血 の リ ス ク 評 価 が 全 く で き て い な か っ た 。 さ す が に 、 こ の よ う な

P T- I N R

治 療 範 囲 の 設 定 に は 学 会 内 か ら も 疑 問 の 声 が

(7)

あ が り 、薬 剤 疫 学 的 に よ り 適 切 な 前 向 き 観 察 研 究 が な さ れ た の で あ っ た 。

こ れ が 日 本 心 電 学 会 と 循 環 器 学 会 が 実 施 し た 大 規 模 前 向 き コ ホ ー ト 試 験( 通 称

J - R h y t h m

レ ジ ス ト リ )で あ る[

9

]。こ の 研 究 は

7 , 0 0 0

人 以 上 を 対 象 と し た 本 格 的 コ ホ ー ト 研 究 で あ り 、 結 果 で 得 ら れ た

P T- I N R

値 と 血 栓 塞 栓 症 予 防 効 果 と 出 血 副 作 用 の 解 析 か ら 、 非 高 齢

の 日 本 人 の

P T- I N R

治 療 範 囲 は 欧 米 と 同 様 の

2 . 0 − 3 . 0

へ と 改 訂 さ れ た[

8

]。し か し 、こ の 試 験 に お い て も 対 象 と な っ た 高 齢 者 の 症 例 数 は 少 な く 、

7 0

歳 以 上 の 高 齢 者 に 対 す る

P T- I N R

治 療 範 囲 は 依 然 と し て 変 更 さ れ な か っ た 。そ の 後 、当 該 試 験 の サ ブ 解 析 と し て 高 齢 者 集 団 の デ ー タ が 解 析 さ れ た も の の や は り 症 例 数 が 少 な く 、副 作 用 と

P T- I N R

の 関 係 に つ い て 信 頼 で き る 結 果 を 得 る こ と が で き な か っ た

1 0

]。こ の よ う な 中 で 、東 京 女 子 医 大 の

N a g a n u m a

ら は 単 一 施 設 に お け る

W F

を 服 用 す る 高 齢 の

N VA F

患 者 を 対 象 と し た コ ホ ー ト 研 究 を 行 い 、

P T- I N R

と 出 血 副 作 用 リ ス ク に は

2 . 0

付 近 か ら 緩 や か に 上 昇 す る 線 形 の 関 係 が あ る こ と を 明 ら か に し た [

11

]。 こ の 結 果 か ら 、

W F

服 用 患 者 に お け る 出 血 リ ス ク と

P T- I N R

の 関 係 に は 特 定 の 閾 値 が あ る わ け で は な く 、連 続 的 に 増 加 す る リ ス ク を 臨 床 的 な 観 点 か ら ど の レ ベ ル ま で 許 容 す る か の 判 断 を 健 全 な 統 計 評 価 を 背 景 に 行 う か と い う 問 題 で あ る こ と が 明 ら か と な っ た 。

W F

に よ る 抗 凝 固 療 法 を 受 け る

N VA F

患 者 は そ の 殆 ど が 高 齢 者 で あ る た め 、 年 齢

7 0

歳 を カ ッ ト オ フ 値 と し て 治 療 目 標 と す る

P T-

I N R

範 囲 が 乖 離 し て い る 現 状 に 申 請 者 は 従 来 か ら 強 い 疑 問 を 抱 い

て い た 。 そ こ で 、 後 述 す る

W F

服 用 患 者 に お け る 至 適 な

P T- I N R

(8)

範 囲 を 設 定 す る 際 に は 、 コ ホ ー ト 研 究 デ ー タ を 利 用 し た 症 例 対 照 研 究 ( ネ ス テ ッ ド ・ ケ ー ス コ ン ト ロ ー ル 研 究 ) の デ ザ イ ン が 最 適 で あ り 、 欧 米 の 目 標

P T- I N R

範 囲 の 設 定 に

H y l e c k

ら の 研 究 が 大 き な 貢 献 を し た こ と を 理 解 し た [

1 2

]。 こ の デ ザ イ ン は 比 較 的 頻 度 が 低 い 臨 床 イ ベ ン ト を 検 討 対 象 と し た 場 合 で も 、 電 子 化 診 療 録 な ど を 利 用 し て 長 期 間 か つ 大 規 模 な 患 者 デ ー タ を 後 ろ 向 き に 調 査 が で き れ ば 十 分 な 検 出 力 を も っ て

P T- I N R

と 重 篤 出 血 事 象 の 関 係 に つ い て 検 討 可 能 で あ る 。 予 備 的 検 討 か ら 申 請 者 の 勤 務 す る 病 院 に お い て も 十 分 数 の 出 血 事 象 を 発 現 し た 高 齢 者 デ ー タ を 収 集 可 能 で あ る こ と が 判 明 し た た め 、 本 論 文 で 報 告 す る 研 究 を 計 画 し た 。 さ ら に 、 近 年

W F

に よ る 抗 凝 固 療 法 の 質 の 評 価 も 注 目 さ れ て い る 。

W F

療 法 下 の

P T- I N R

値 が 治 療 期 間 内 に 目 標 治 療 範 囲 に 維 持 さ れ た 相 対 的 な 時 間 割 合 に 基 づ き 算 出 さ れ る

Ti m e i n t h e r a p e u t i c r a n g e

T T R

% ) に つ い て 自 施 設 で 予 備 的 調 査 を 実 施 し た と こ ろ 、

4 8 %

と 推 奨 さ れ る

T T R % ≥ 6 0

% と 比 較 し て 低 水 準 で あ っ た 。

W F

法 の 質 改 善 の た め の 手 段 の 一 つ に

P o i n t - o f - c a r e

P O C

) が 挙 げ ら れ る 。 こ れ は 、 簡 便 な 自 動

P T- I N R

測 定 機 器 の 開 発 に よ り

P T- I N R

が 医 療 機 関 外 の 施 設 あ る い は 患 者 の 自 宅 で も 測 定 可 能 と な っ た こ と を 利 用 し て 、 従 来 よ り も 頻 回 の

P T- I N R

測 定 と 投 与 量 補 正 を 行

い 、

T T R

% 向 上 を 期 待 す る 試 み で あ る 。 ま た 、 主 治 医 以 外 の 第 三

者 が 測 定 さ れ た

P T- I N R

値 の 評 価 に 参 加 し 、 複 数 の 医 療 者 が 患 者

W F

療 法 に 関 与 す る こ と に よ り

P T- I N R

の 評 価 と

W F

投 与 量 の 補 正 方 法 に 標 準 的 な 手 順 を 導 入 す る こ と に な る た め 、

W F

の 投 与 量 補 正 が 従 来 の 経 験 的 か つ 主 治 医 依 存 的 な あ り 方 か ら よ り 科 学 的

(9)

な も の と な り 、 最 終 的 に

W F

療 法 の 質 改 善 に 結 び つ く も の と 想 定 さ れ て い る 。 実 際 、 幾 つ か の メ タ 解 析 で は

P O C

導 入 が

T T R

% の 改 善 の み な ら ず 血 栓 塞 栓 症 イ ベ ン ト 減 少 や

2 6

% の 死 亡 減 少 に 関 連 す る こ と が 示 さ れ て い る [

1 3 - 1 6

]。 欧 米 で は 、 簡 便 な 測 定 機 器 を 患 者 自 身 が 使 用 す る 試 み や 、 薬 剤 師 が 医 療 機 関 あ る い は ド ラ ッ グ ス ト ア な ど で 抗 凝 固 ク リ ニ ッ ク を 開 設 し

P T- I N R

の 測 定 と そ の 結 果 に 基 づ く 投 与 量 補 正 を 行 う 試 み が な さ れ て い る [

1 3 - 1 6

]。 本 邦 で も ポ ー タ ブ ル 測 定 機 器 ( コ ア グ チ ェ ッ ク

® X S

パ ー ソ ナ ル ) が 発 売 さ れ て い る が 、

N VA F

患 者 に お け る

P T- I N R

の 測 定 は 保 険 適 応 と な っ て お ら ず 、 通 常 の 保 険 診 療 で は 使 用 で き な い 。 以 上 の よ う な 医 療 ・ 保 険 制 度 上 の 制 約 の も と に 日 本 で 行 わ れ た

W F

療 法 の

P O C

は 申 請 者 の 知 る 限 り 、 地 域 開 業 医 と 大 学 病 院 循 環 器 科 の 医 師

の 連 携 で 実 施 さ れ た 研 究 の み で あ っ た

[ 1 7 ]

。 そ こ で 、 申 請 者 は 薬 剤 師 が 同 一 施 設 内 の 医 師 と 共 同 で 行 う

W F

療 法 の

P O C

を 導 入 し 、 本 論 文 で 報 告 す る 研 究 を 計 画 し た 。

以 上 の 研 究 計 画 段 階 で の 検 討 経 過 は 関 連 す る 主 要 論 文 の ス ト ラ ク チ ャ ー ド ・ レ ビ ュ ー と し て 巻 末 の

A p p e n d i x

に 掲 載 し た 。

高 齢 の 日 本 人

N VA F

患 者 に 対 す る

W F

療 法 の 最 適 な 質 を 明 ら か に す る た め に ネ ス テ ッ ド ・ ケ ー ス コ ン ト ロ ー ル 研 究 の 手 法 を 用 い て 再 検 証 し た 結 果 を 第 二 章 で 述 べ る 。 さ ら に 、

W F

療 法 の 質 向 上 を 目 的 に 自 施 設 に て 開 設 し た 薬 剤 師 に よ る

P O C

に つ い て 、 そ の 是 非 を 明 ら か に す る た め に 前 後 比 較 研 究 の 手 法 を 用 い て 調 査 お よ び 検 討 し た 結 果 を 第 三 章 で 述 べ る 。

(10)

【引用文献】

1.   Product Information: PRADAXA(R) oral capsules, dabigatran etexilate mesylate oral capsules. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield, CT, 2014.

2.   Hart RG, Sherman DG, Easton JD, et al. Prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Neurology 1998; 51: 674-681.

3.   Product Information: ELIQUIS(R) oral tablets, apixaban oral tablets. Bristol-Myers Squibb Company and Pfizer Inc., Princeton, NJ, 2015.

4.   Product Information: XARELTO(R) oral tablets, rivaroxaban oral tablets. Janssen Pharmaceuticals, Inc., Titusville, NJ, 2013.

5.   Product Information: SAVAYSA(TM) oral tablets, edoxaban oral tablets. Daiichi Sankyo, Inc., Parsippany, NJ, 2015.

6.   Yasaka M, Minematsu K, Yamaguchi T. Optimal intensity of international normalized ratio in warfarin therapy for secondary prevention of stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation. Intern Med. 2001;40(12):1183-8.

7.   Yamaguchi T. Optimal intensity of warfarin therapy for secondary prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation : a multicenter, prospective, randomized trial. Japanese Nonvalvular Atrial Fibrillation-Embolism Secondary Prevention Cooperative Study Group. Stroke. 2000 Apr;31(4):817-21.

8.   Japanese Circulation Society. Guidelines for Pharmacotherapy of Atrial Fibrillation (JCS 2013). http://www.jcirc.or.jp/guideline/pdf/JCS2013_inoue_h.pdf., Accessed 7 Jan 2016.

9.   Inoue H, Okumura K, Atarashi H, Yamashita T, Origasa H, Kumagai N, et al. Target international normalized ratio values for preventing thromboembolic and hemorrhagic events in Japanese patients with non-valvular atrial fibrillation: results of the J- RHYTHM Registry. Circ J. 2013;77(9):2264-70.

10.  Kodani E, Atarashi H, Inoue H, Okumura K, Yamashita T, Origasa H, J-RHYTHM

Registry Investigators. Use of Warfarin in Elderly Patients With Non-Valvular Atrial

(11)

Fibrillation. Subanalysis of the J-RHYTHM Registry. Circ J. 2015;79(11):2345-52.

11.  Naganuma M, Shiga T, Sato K, Murasaki K, Hashiguchi M, Mochizuki M, et al. Clinical outcome in Japanese elderly patients with non-valvular atrial fibrillation taking warfarin:

a single-center observational study. Thromb Res. 2012;130(1):21-6.

12.  Hylek EM, Skates SJ, Sheehan MA, Singer DE. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation.

N Engl J Med. 1996;335(8):540-6.

13.  Heneghan C, Alonso-Coello P, Garcia-Alamino JM, Perera R, Meats E, Glasziou P. Self- monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2006;367:404-11.

14.  Christensen TD, Johnsen SP, Hjortdal VE, Hasenkam JM. Self-management of oral anticoagulant therapy: a systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol 2007;118:54- 61.

15.  Garcia-Alamino JM, Ward AM, Alonso-Coello P, Perera R, Bankhead C, Fitzmaurice D, et al. Self-monitoring and self-management of oral anticoagulation. Cochrane Database Syst Rev 2010;4:CD003839.

16.  Bloomfield HE, Krause A, Greer N, Taylor BC, MacDonald R, Rutks I, et al. Meta- analysis: effect of patient self-testing and self-management of long-term anticoagulation on major clinical outcomes. Ann Intern Med 2011;154:472-82.

17.  Okuyama Y, Matsuo M, Matsuo H, Sakaguchi Y, Takai H, Horiguchi Y, et al. Introduction

of point-of-care testing in Japanese outpatient clinics is associated with improvement in

time in therapeutic range in anticoagulant-treated patients. Circ J. 2014;78(6):1342-8.

(12)

2 .  

症 例 対 照 研 究 に よ る 非 弁 膜 性 心 房 細 動 を 有 す る 高 齢 の 日 本 人 患 者 に 対 す る ワ ル フ ァ リ ン 療 法 に お け る

P T-­ I N R

治 療 域 と 大 出 血 リ ス ク に 関 す る 検 討

 

R i s k o f M a j o r B l e e d i n g a t D i f f e r e n t P T- I N R R a n g e s i n E l d e r l y J a p a n e s e P a t i e n t s w i t h N o n- Va l v u l a r A t r i a l F i b r i l l a t i o n R e c e i v i n g Wa r f a r i n : A N e s t e d C a s e- C o n t r o l S t u d y

2 -­ 1 .  

序 (

I N T R O D U C T I O N

 

非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 (

N VA F

) は 、 高 齢 者 に お け る 最 も 一 般 的 な 不 整 脈 で あ り 、心 原 性 血 栓 塞 栓 症 の 罹 患 率 増 加 や 死 亡 リ ス ク の 増 加 を も た ら す[

1

]。経 口 抗 凝 固 薬 は 、全 て の 年 齢 層 の

N VA F

患 者 に お い て 血 栓 塞 栓 症 リ ス ク を 減 少 さ せ る こ と が 示 さ れ て い る 。近 年 、多 く の 新 規 経 口 抗 凝 固 薬 (

N O A C

) が 利 用 可 能 と な っ た が 、 高 齢 者 に 対 す る

N O A C

の 使 用 は 、 依 然 と し て そ の 安 全 性 情 報 の 不 足 の た め に 殆 ど の

N O A C

で 慎 重 投 与 の 記 載 が あ り 、 加 齢 に よ る 腎 機 能 の 低 下 度 が 一 定 以 上 の 患 者 で は 禁 忌 の 扱 い が な さ れ て い る も の も あ る

2 - 5

]。結 果 と し て 、高 齢 の

N VA F

患 者 に 対 す る 抗 凝 固 薬 と し て は

ワ ル フ ァ リ ン (

W F

) が 依 然 と し て 最 も 頻 繁 に 使 用 さ れ て い る 。 そ れ に も 関 わ ら ず 、 高 齢 の 日 本 人

N VA F

患 者 に 対 す る

W F

療 法 の 最 適 な 抗 凝 固 作 用 強 度 に つ い て は 議 論 が 続 い て い る 。全 て の 年 齢 層 の 欧 米 人 お よ び 非 高 齢 の 日 本 人

N VA F

患 者 に 対 し て は 、 プ ロ ト ロ ン ビ ン 時 間 国 際 標 準 比 (

P T- I N R

) 範 囲

2 . 0 − 3 . 0

が 推 奨 さ れ て い る 一 方 で 、年 齢

7 0

歳 以 上 の 日 本 人 患 者 に 対 し て は

P T- I N R

範 囲

1 . 6 − 2 . 6

(13)

が 推 奨 さ れ て い る [

6 - 1 0

]。 歴 史 的 に は 、 日 本 循 環 器 学 会 の 刊 行 し て い る 抗 凝 固 薬 使 用 の ガ イ ド ラ イ ン に お い て も 非 高 齢 の 日 本 人

N VA F

患 者 に 対 す る

P T- I N R

範 囲 は

1 . 6 − 2 . 6

が 推 奨 さ れ て い た の で あ る が 、日 本 人 を 対 象 と し た 大 規 模 レ ジ ス ト リ の 成 果 な ど に よ り 国 際 標 準 と 同 じ 目 標

P T- I N R

範 囲 に 見 直 さ れ た 経 緯 が あ っ た 。し か し な が ら 、高 齢 者 に 対 す る 目 標

P T- I N R

範 囲 に つ い て は 依 然 と し て 安 全 性 デ ー タ の 不 足 の た め に 、 高 齢 の 日 本 人

N VA F

患 者 に 対 す る 目

P T- I N R

範 囲 は 国 際 標 準 と 乖 離 し て い る 現 実 が あ る 。

高 齢 の 日 本 人

N VA F

患 者 に 対 し 、

W F

療 法 を 行 う 際 の 目 標

P T-

I N R

範 囲 が 欧 米 よ り も 低 く 設 定 さ れ た 最 大 の 原 因 は 、

2 0 0 0

年 前 後

に 出 版 さ れ た 同 一 グ ル ー プ の 研 究 者 に よ る 小 規 模 な 観 察 研 究 に あ る 。こ れ ら の 研 究 で は 脳 卒 中 二 次 予 防 目 的 に

W F

が 使 用 さ れ た 日 本

N VA F

患 者 を 対 象 と し た

2 0 0

名 規 模 の 観 察 研 究 が 行 わ れ 、

P T-

I N R

値 と 重 篤 出 血 事 象 の 発 現 頻 度 が 信 頼 区 間 の 表 示 も な く 素 朴 に

提 示 さ れ て い る も の の 、

P T- I N R

値 が

≥ 2 . 6 0

で の 重 篤 出 血 事 象 発 現 リ ス ク の 増 大 が 報 告 さ れ た[

11

]。こ れ は 、

P T- I N R

高 値 と 出 血 事 象 と の 関 連 を 示 し た も の で 当 然 の 結 果 で あ っ た が 、残 念 な こ と に 、こ の 研 究 で は

P T- I N R ≥ 2 . 6 0

の 数 値 群 を 一 群 と し て 重 篤 出 血 リ ス ク を 推 定 し た た め に 、

P T- I N R

範 囲

1 . 6 − 2 . 6

と 比 較 し て 、

P T- I N R

範 囲

2 . 6 − 3 . 0

は 出 血 リ ス ク の 増 大 と 関 連 し て い る か 否 か は 依 然 と し て 不 明 な ま ま で あ っ た 。 そ の 後 実 施 さ れ た 日 本 人

N VA F

患 者 を 対 象 と し た

7 , 0 0 0

人 規 模 の 大 規 模 コ ホ ー ト 研 究 (

J - R h y t h m

レ ジ ス ト リ ) で は 、 出 血 リ ス ク お よ び 抗 血 栓 効 果 の バ ラ ン ス を 考 慮 し 、

P T- I N R

範 囲

2 . 0 − 3 . 0

が 非 高 齢 の 日 本 人

N VA F

患 者 の た め の 目 標 治 療 範 囲

(14)

と さ れ る べ き で あ る こ と が 示 さ れ た [

1 2

]。 し か し な が ら 、 こ れ ほ ど 大 規 模 な コ ホ ー ト 研 究 に お い て も 、 高 齢 者 集 団 の 症 例 数 は

P T-

I N R

値 に 対 応 す る リ ス ク 推 定 を 統 計 学 的 に 行 う に は 不 足 で あ り 、

W F

療 法 中 の 高 齢 の 日 本 人

N VA F

患 者 に お け る

P T- I N R

範 囲

2 . 6 − 3 . 0

に お け る 出 血 リ ス ク に 関 す る 情 報 は 相 対 的 に 不 足 し た ま ま で あ っ た [

1 3

1 4

]。

症 例 対 照 研 究 の 試 験 デ ザ イ ン は 、

W F

に 起 因 す る 重 篤 出 血 事 象 な ど の 、 低 い イ ベ ン ト 発 生 率 と ア ウ ト カ ム の リ ス ク を 評 価 す る 際 に 、 無 作 為 化 比 較 試 験 や コ ホ ー ト 研 究 を 補 完 す る 。 実 際 に 、

W F

療 法 の 最 適 な

P T- I N R

範 囲 は 、

H y l e c k

ら に よ っ て

1 9 9 0

年 代 初 頭 に 行 わ れ た 症 例 対 照 研 究 で 初 め て 提 案 さ れ た [

1 5

1 6

]。 地 域 病 院 に お け る 電 子 化 診 療 録 シ ス テ ム の 普 及 に よ り 、現 在 で は 病 院 薬 剤 師 に も 臨 床 デ ー タ を 利 用 し て 症 例 対 照 研 究 を 行 う こ と が 可 能 と な っ た 。

本 研 究 で は 、 高 齢 の 日 本 人

N VA F

患 者 に お け る

P T- I N R

範 囲

2 . 5 − 3 . 0

は 、

P T- I N R

範 囲

2 . 0 − 2 . 5

> 3 . 0

と 比 較 し て 異 な る 重 篤 出 血 リ ス ク を 有 す る か 否 か を 評 価 す る こ と を 目 的 と し た 。

2 -­ 2 .  

方 法 (

M E T H O D S

 

2 -­ 2 . 1  

重 篤 出 血 事 象 発 現 例 ( ケ ー ス ) の 収 集

 

本 研 究 は 、首 都 圏 近 郊 の 独 立 行 政 法 人 労 働 者 健 康 福 祉 機 構 関 東 労 災 病 院(

6 1 0

床 。地 域 医 療 支 援 病 院 。)に て 行 わ れ た 。本 研 究 に お け る 適 格 患 者 は 、

2 0 1 0

11

月 か ら

2 0 1 4

3

月 の 期 間 に 、 年 齢

7 0

歳 以 上 か つ 心 房 細 動 の 診 断 ( 国 際 疾 病 分 類 第

1 0

版 〔

I C D - 1 0

〕 に お け る コ ー ド

I - 4 8

)を 有 す る 者 を 電 子 化 診 療 デ ー タ ベ ー ス よ り 後 方 視

(15)

的 に 抽 出 し た 。 ま た 、 同 期 間 中 に お け る 年 齢

7 0

歳 以 上 か つ

W F

方 歴 の あ る 者 を 電 子 化 処 方 デ ー タ ベ ー ス よ り 抽 出 し た 。そ の 後 、双 方 の 抽 出 デ ー タ を 結 合 さ せ 、N VA F に よ る 血 栓 塞 栓 症 の 予 防 目 的 以 外 の 目 的 で

W F

が 処 方 さ れ た 患 者 を 除 外 し 、本 研 究 の 最 終 的 な コ ホ ー ト と し た 。

コ ホ ー ト 内 に お け る ケ ー ス を 特 定 す る た め に 、ま ず 、出 血 イ ベ ン ト 識 別 因 子 と し て 電 子 化 診 療 デ ー タ ベ ー ス よ り 当 該

I C D - 1 0

コ ー ド

D 6 9

I 6 0 − 6 2

K 2 5 . 0 , . 2 , . 4 , . 6

K 2 6 . 0 , . 2 , . 4 , . 6

K 2 7 . 0 , . 2 , . 4 , . 6

K 2 8 . 0 , . 2 , . 4 , . 6

K 2 9 . 0

K 6 2 . 5

K 9 2 . 0 , . 1 , . 2

R 0 4

) を 網 羅 的 に 抽 出 し た 。 次 に 、 重 篤 出 血 の 基 準 に つ い て は 、 コ ン セ ン サ ス が 得 ら れ る ま で に 至 っ て い な か っ た た め に 、 我 々 は

R E - LY

試 験 で 用 い ら れ て い る 基 準 を 一 部 修 正 す る こ と に よ り 以 下 の 複 合 条 件 を 本 研 究 に お け る 重 篤 出 血 の 基 準 と し た [

1 7

]。 具 体 的 に は 、 以 下 の 条 件 の う ち 少 な く と も 一 つ が 満 た さ れ た と き に 重 篤 出 血 事 象 と 互 換 性 の あ る 出 血 イ ベ ン ト と し て 特 定 し た;直 近 の 値 か ら

2 g / d L

以 上 の 血 中 ヘ モ グ ロ ビ ン 値 の 低 下 、血 中 ヘ モ グ ロ ビ ン 値

8 g / d L

未 満 、輸 血 の 施 行 、輸 液 お よ び そ の 他 の 必 要 な 治 療 の た め に 入 院 を 要 す る と 判 断 さ れ た 出 血 イ ベ ン ト 。さ ら に 、上 記 基 準 の う ち 最 後 の 基 準 に つ い て は 、 客 観 性 に 乏 し く 、主 治 医 間 で 判 断 に 一 貫 性 が 無 い 可 能 性 が あ る た め 、 我 々 は 当 該 基 準 の み に よ り ケ ー ス と 特 定 さ れ た 場 合 を 除 外 し た 解 析 を 追 加 で 行 う こ と と し た 。最 終 的 に 、デ ー タ ベ ー ス よ り 収 集 し た ケ ー ス が 重 篤 出 血 の 基 準 を 満 た す か 否 か は 、二 人 の 著 者 に よ り 独 立 し て 決 定 さ れ た ;

A . O .

( 薬 剤 師 ) お よ び

A . N .

( 医 師 )。 重 篤 出 血 事 象 に 関 連 し た

P T- I N R

値 は 、患 者 が 外 来 や 救 急 科 を 受 診 し た 際 の 診

(16)

療 録 か ら 収 集 し た 。 救 急 患 者 の 場 合 は 、 入 院 直 後 の 値 を 取 得 し た 。

2 -­ 2 . 2  

対 照 者 ( コ ン ト ロ ー ル ) の 割 り 当 て

 

我 々 は ケ ー ス

1

例 に 対 し 、 暦 日 ・ 年 齢 ・ 性 別 ・

W F

投 与 期 間 ・

W F

処 方 医 に 基 づ く

R i s k- s e t s a m p l i n g

法 を 用 い て 、

2

例 の コ ン ト ロ ー ル を ラ ン ダ ム に 特 定 し た [

1 8

]。 各 コ ン ト ロ ー ル の

P T- I N R

値 に つ い て は 、対 応 す る ケ ー ス の

P T- I N R

値 取 得 日 に 最 も 近 い 暦 日 の 値 を 収 集 し た 。

 

2 -­ 2 . 3  

リ ス ク 解 析 に 関 連 す る 臨 床 デ ー タ の 収 集

 

年 齢 、性 別 、身 長 、体 重 、推 定 糸 球 体 濾 過 率(

e G F R

)、

P T- I N R

値 、

W F

投 与 量 、 お よ び

C H A D S 2

ス コ ア と

H A S - B L E D

ス コ ア を 算 出 す る た め に 必 要 な 臨 床 デ ー タ は 、検 索 さ れ た 患 者 の 診 療 録 か ら 抽 出 し た[

1 9

、2 0]。我 々 は

H A S - B L E D

ス コ ア を 算 出 す る た め に 、抗 血 小 板 薬 お よ び 非 ス テ ロ イ ド 性 抗 炎 症 薬(

N S A I D

)の 併 用 の 有 無 を 検 索 す る こ と に 加 え 、

C y t o c h r o m e P 4 5 0 e n z y m e

C Y P

2 C 9

阻 害 薬 お よ び

W F

の 抗 凝 固 効 果 増 強 薬 の 併 用 の 有 無 も 検 索 し た 。 そ れ ら は 、 ア セ ト ア ミ ノ フ ェ ン 、 ア ロ プ リ ノ ー ル 、 ア ミ オ ダ ロ ン 、 ア ゾ ー ル 系 抗 真 菌 薬 、 シ メ チ ジ ン 、 フ ル オ ロ キ ノ ロ ン 、 マ ク ロ ラ イ ド 系 抗 生 物 質 、 メ ト ロ ニ ダ ゾ ー ル 、 プ ロ パ フ ェ ノ ン 、 選 択 的 セ ロ ト ニ ン 再 取 り 込 み 阻 害 薬(

S S R I

)、ス タ チ ン 、ス ル フ ァ 系 抗 菌 薬 を 含 む 。

P T- I N R

不 安 定 (

Ti m e i n t h e r a p e u t i c r a n g e

T T R

< 6 0

% ) は

R o s e n d a a l

法 を 用 い て 算 出 さ れ た 。こ の 方 法 は 、連 続 し た

P T- I N R

値 の 測 定 間 の 変 化 は 時 間 と 共 に 直 線 的 で あ る こ と を 前 提 と し て い る[

2 1

]。我 々

(17)

は 、 日 本 循 環 器 学 会 の

2 0 1 3

年 ガ イ ド ラ イ ン に 従 い 、 高 齢 の 日 本 人

N VA F

患 者 に 推 奨 さ れ る

P T- I N R

範 囲

1 . 6 − 2 . 6

を 用 い て

T T R

を 算 出 し た[

1 0

]。我 々 は 以 下 の 期 間 に つ い て 、T T R 算 出 か ら 除 外 し た;

W F

療 法 中 断 期 間 、

W F

療 法 再 開 後

7

日 以 内 。 ま た 、 我 々 は 以 下 の 場 合 に の み

T T R

を 算 出 し た ;

6

ヶ 月 以 上 連 続 で

P T- I N R

値 が 利 用 可 能 か つ

P T- I N R

測 定 間 隔 が

3

ヶ 月 を 超 え な い 。

2 -­ 2 . 4  

倫 理 的 問 題

 

本 研 究 は 、 観 察 的 疫 学 研 究 報 告 の 質 改 善 (

S T R O B E

) の た め の 声 明 お よ び ヘ ル シ ン キ 宣 言 に 準 拠 し て 計 画 さ れ 、実 施 さ れ た 。本 研 究 は 連 結 可 能 匿 名 化 の 条 件 で 臨 床 デ ー タ を 管 理 し た 。患 者 の 診 療 録 デ ー タ は 試 験 固 有 の 番 号 ( 4 桁 数 字 ) で 管 理 さ れ 、 解 析 さ れ た 。 こ の 管 理 番 号 と 個 人 名 の 対 応 表 は 、研 究 に 加 わ ら な い が 鍵 の 掛 か る 場 所 で 管 理 し た 。研 究 計 画 書 は 、関 東 労 災 病 院 の 施 設 内 研 究 倫 理 委 員 会 に よ っ て 承 認 さ れ た ( 第

2 0 1 4− 1 4

号 )。

2 -­ 2 . 5  

統 計 解 析

 

連 続 変 数 の 比 較 は 対 応 の あ る

t

検 定 、カ テ ゴ リ ー 変 数 の 比 較 は マ ク ネ マ ー 検 定 に よ っ て 行 わ れ た 。我 々 は 、ケ ー ス と コ ン ト ロ ー ル を

P T- I N R

値 に 応 じ て

5

つ の グ ル ー プ(

≤ 1 . 4 9

1 . 5 0 − 1 . 9 9、 2 . 0 0− 2 . 4 9

2 . 5 0 − 2 . 9 9

≥ 3 . 0 0

) に 分 類 し た 。

P T- I N R

範 囲

2 . 0 0 − 2 . 4 9

を 基 準 と し 、各 群 の 重 篤 出 血 リ ス ク に つ い て 条 件 付 き ロ ジ ス テ ィ ッ ク 回 帰 分 析 に よ り 解 析 し 、 オ ッ ズ 比 (

O R

) お よ び

9 5

% 信 頼 区 間 (

C I

) を 算 出 し た 。

(18)

我 々 は 、過 去 の 報 告 に 従 い 、研 究 実 施 前 に 症 例 対 照 研 究 の 統 計 解 析 の た め の 症 例 数 算 出 を 実 施 し た [

2 2

]。 我 々 は 、 コ ン ト ロ ー ル の

1 0

% お よ び ケ ー ス の 約

3 0

% が

P T- I N R

範 囲

≥ 2 . 6 0

に 暴 露 さ れ て い る と 仮 定 し た 。 こ の 見 積 も り と マ ッ チ ン グ の 割 付 け 比

1

2

に 基 づ き 、有 意 水 準

5

% お よ び 検 出 力

8 0

% と し た 場 合 、重 篤 出 血 リ ス ク に つ い て 有 意 差 を 検 出 す る た め に は 少 な く と も ケ ー ス

3 4

名 お よ び コ ン ト ロ ー ル

6 8

名 が 必 要 で あ る と 算 出 し た 。 さ ら に 、 我 々 は 別 途 コ ホ ー ト 研 究 の た め の 症 例 数 算 出 も 併 せ て 実 施 し た 。我 々 は 過 去 の 研 究 結 果 に 基 づ き 、

P T- I N R

範 囲

≥ 2 . 6 0

お よ び

< 2 . 6 0

に 暴 露 し て い る 患 者 に お け る 重 篤 出 血 事 象 の 発 生 率 は そ れ ぞ れ

1 5

% お よ び

3

% 人 年 で あ る と 算 出 し た 。ま た 、両 暴 露 群 の サ イ ズ 比 は

1

9

と し た 。

本 研 究 で は 、

P

値 が

0 . 0 5

未 満 の 場 合 に 統 計 学 的 有 意 で あ る と み な し た 。 解 析 は

J M P P r o v. 11 s o f t w a r e ( S A S I n s t i t u t e I n c . , C a r y, N C , U S A )

を 用 い て 実 施 し た 。

2 -­ 3 .  

結 果 (

R E S U LT

 

我 々 は 、 電 子 化 診 療 デ ー タ ベ ー ス よ り 抽 出 さ れ た

7 6 9

名 の 高 齢 の 心 房 細 動 患 者 に 加 え 、 電 子 化 処 方 デ ー タ ベ ー ス よ り 抽 出 さ れ た

1 , 0 4 8

名 の 高 齢 の

W F

処 方 患 者 を 組 み 合 わ せ 、 高 齢 の

1 , 1 2 2

名 の 心 房 細 動 を 有 す る ま た は

W F

を 服 用 す る 患 者 集 団 を 作 成 し た 。 そ の 集 団 か ら

3 0 9

名 の 非 心 房 細 動 患 者 お よ び

7

名 の 弁 膜 症 性 心 房 細 動 患 者 の 計

3 1 6

名 を 除 外 し 、 最 終 的 に

8 0 6

名 か ら 成 る

W F

を 服 用 す る 高 齢 の

N VA F

患 者 コ ホ ー ト を 作 成 し た (

F i g u r e 1

)。

(19)

F i g u re 1 . F l o w c h a r t o f t h e re t r i e v a l , c o l l a t i o n a n d i n t e g r a t i o n o f p a t i e n t d a t a

コ ホ ー ト に お け る

9 1 8

人 年 の う ち 、

3 2

名 の ケ ー ス が 特 定 さ れ た 。 ケ ー ス の 発 現 率 は 、

3 . 5

1 0 0

人 年 で あ り 、 事 前 の

S a m p l e s i z e

見 積 も り と 概 ね 合 致 し て い た 。ま た ケ ー ス の 内 訳 は 、消 化 管 出 血 が

1 6

名 、 頭 蓋 内 出 血 が

8

名 、 凝 固 障 害 が

5

名 、 お よ び 気 道 出 血 が

3

名 で あ っ た 。

ケ ー ス お よ び コ ン ト ロ ー ル の 臨 床 的 特 徴 を

Ta b l e 1

に 示 す 。

C H A D S 2

ス コ ア お よ び

H A S - B L E D

ス コ ア は 両 群 共 に 同 様 の 点 数 で あ り 、 統 計 学 的 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た 。 ま た 、

C Y P 2 C 9

阻 害 薬 お よ び

W F

の 抗 凝 固 作 用 を 増 大 さ せ る 薬 剤 の 併 用 割 合 は 、ケ ー ス

5 3

% (

1 7

名 /

3 2

名 ) お よ び コ ン ト ロ ー ル

5 5

% (

3 5

名 /

6 4

名 ) で

(20)

あ り 、 統 計 学 的 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た 。

P T- I N R

中 央 値 ( 四 分 位 範 囲 )は 、ケ ー ス

2 . 6 2

1 . 9 7 − 5 . 3 0

)、コ ン ト ロ ー ル

1 . 7 5

1 . 5 2 − 2 . 1 4

で あ り 、ケ ー ス の 方 が 有 意 に 高 値 で あ っ た(

p < 0 . 0 5)。ケ ー ス の P T- I N R

値 の 約

5 0

% が

P T- I N R ≥ 2 . 6 0

で あ り 、 コ ン ト ロ ー ル の

P T- I N R

値 の 約

1 0

% が

P T- I N R ≥ 2 . 6 0

で あ っ た(

O R 11 . 8 ; 9 5 % C I , 3 . 8 − 3 7 . 1

)。

こ れ ら の 結 果 に つ い て も 、事 前 の 見 積 も り と 相 違 な い 結 果 で あ っ た

F i g u r e 2

)。

(21)

Table 1. Clinical characteristics of case and control patients

Characteristics Cases (n=32) Controls (n=64) P value

Age (yr), mean ± SD 81 ± 5 81 ± 5 NS

Gender, M/F 14/18 28/36 NS

PT-INR

Median PT-INR (Q1,Q3) 2.62 (1.97, 5.30) 1.75 (1.52, 2.14) < 0.05

≤ 1.49, n (%) 5 (16) 15 (24) NS

1.50 to 1.99, n (%) 3 (9) 29 (45) < 0.05

2.00 to 2.49, n (%) 5 (16) 13 (20) NS

2.50 to 2.99, n (%) 4 (12) 6 (9) NS

≥ 3.00, n (%) 15 (47) 1 (2) < 0.05 eGFR (mL/min/1.73m 2 ), mean ± SD 43 ± 27 49 ± 15 NS

CHADS 2 score, mean ± SD 3 ± 1 3 ± 1 NS

Congestive heart failure, n (%) 19 (59) 19 (30) < 0.05

Hypertension, n (%) 22 (69) 50 (78) NS

Diabetes, n (%) 5 (16) 21 (33) NS

Stroke/TIA, n (%) 16 (50) 23 (36) NS

HAS-BLED score, mean ± SD 3 ± 1 3 ± 1 NS

Impaired Renal Function, n (%) 7 (22) 3 (5) < 0.05

Impaired Liver Function, n (%) 4 (13) 3 (5) NS

Stroke, n (%) 14 (44) 22 (34) NS

History of Bleeding, n (%) 10 (31) 14 (22) NS

Labile PT-INR, n (%) 2 (6) 19 (30) NS

Antiplatelet or NSAID, n (%) 12 (38) 24 (38) NS

Alcohol Consumption, n (%) 1 (3) 4 (6) NS

Q1 and 3 represent the upper limits of the first and third interquartile ranges. TIA =

transient ischemic attack, PT-INR = prothrombin time-international normalized ratio, eGFR

= estimated glomerular filtration rate, NSAID = non-steroidal anti-inflammatory drug

(22)

F i g u re 2

D i s t r i b u t i o n o f p ro t h ro m b i n t i m e - i n t e r n a t i o n a l n o r m a l i z e d r a t i o ( P T- I N R ) i n c o n t ro l a n d c a s e p a t i e n t s .

M e d i a n P T- I N R ( i n t e r q u a r t i l e r a n g e ) f o r c a s e a n d c o n t r o l p a t i e n t s a r e 2 . 6 2 ( 1 . 9 7 t o 5 . 3 0 ) a n d 1 . 7 5 ( 1 . 5 2 t o 2 . 1 4 ) , r e s p e c t i v e l y. A s i g n i f i c a n t d i ff e r e n c e i s d e t e c t e d b y p a i r e d t - t e s t .

P T- I N R

範 囲 と 重 篤 出 血 リ ス ク と の 関 連 に つ い て

F i g u r e 3

示 す 。

P T- I N R 2 . 0 0 − 2 . 4 9

を 基 準 と し た 場 合 (

O R = 1

)、

P T- I N R

2 . 5 0 − 2 . 9 9

1 . 5 0 − 1 . 9 9

お よ び

≤ 1 . 4 9

の い ず れ の

O R

も 統 計 学 的 有 意 差 を 認 め な か っ た 一 方 で 、

P T- I N R ≥ 3 . 0 0

O R

は 統 計 学 的 有 意 に 高 値 で あ っ た (

p < 0 . 0 5

)。

(23)

F i g u re 3

C o m p a r i s o n s o f o d d s r a t i o s ( O R s ) a n d 9 5 % c o n f i d e n c e i n t e r v a l s f o r d e v e l o p i n g m a j o r b l e e d i n g s t r a t i f i e d b y p ro t h ro m b i n t i m e - i n t e r n a t i o n a l n o r m a l i z e d r a t i o ( P T- I N R ) .

T h e h o r i z o n t a l b a r s i n d i c a t e 9 5 % c o n f i d e n c e i n t e r v a l s ( C I s ) c a l c u l a t e d b y t h e c o n d i t i o n a l l o g i s t i c r e g r e s s i o n m e t h o d .

ま た 、コ ホ ー ト 研 究 の た め の

S a m p l e s i z e

の 見 積 も り 結 果 は 、

P T-

I N R ≥ 2 . 6 0

お よ び

< 2 . 6 0

を 暴 露 要 因 と し 、 出 血 リ ス ク の 有 意 差 を 検 出 す る た め に 、 少 な く と も

4 0 0

名 ( う ち

1 6

名 が 重 篤 出 血 事 象 発 現 と 予 想 ) に つ い て 1 年 間 の 追 跡 調 査 が 必 要 と な る 結 果 で あ っ た 。 ケ ー ス の う ち 、

5

名 が 本 研 究 に お け る 重 篤 出 血 の 基 準 の う ち 入 院 加 療 の み に 該 当 し た が 、統 計 解 析 が こ れ ら の デ ー タ を 除 外 す る こ と に よ っ て 実 行 さ れ た 場 合 も 、 実 質 的 に 同 様 の 結 果 が 得 ら れ た 。

(24)

2 -­ 4 .  

考 察 (

D I S C U S S I O N

 

我 々 の 知 る 限 り 、 本 研 究 は 、

W F

を 服 用 す る 高 齢 の 日 本 人

N VA F

患 者 に お け る

P T- I N R

値 と 重 篤 出 血 リ ス ク と の 関 連 を 評 価 す る た め に 行 わ れ た 本 邦 初 の ネ ス テ ッ ド・ケ ー ス コ ン ト ロ ー ル 研 究 で あ る 。 我 々 の 研 究 結 果 は 、

P T- I N R 2 . 0 0 − 2 . 4 9

の 患 者 を 基 準 と し た 場 合 、

P T- I N R ≥ 3 . 0 0

の 患 者 で は 約

2 0

倍 以 上 の 重 篤 出 血 リ ス ク を 有 す る こ と が 示 さ れ た 一 方 で 、

P T- I N R 2 . 5 0 − 2 . 9 9

の 患 者 で の 重 篤 出 血 リ ス ク は 基 準 と 同 程 度 (

O R 1 . 2 3

) で あ っ た 。 我 々 の 研 究 結 果 は 、 高 齢 の 日 本 人

N VA F

患 者 の た め の 目 標

P T- I N R

範 囲 の 上 限 を

3 . 0 0

で 拡 張 可 能 で あ る と い う 考 え を 支 持 す る も の で あ る 。非 高 齢 の 日 本

N VA F

患 者 に 対 し 推 奨 さ れ て い る 目 標

P T- I N R

範 囲 は 、

2 . 0 − 3 . 0

で あ る 。本 研 究 結 果 に お け る ケ ー ス と コ ン ト ロ ー ル 双 方 の 血 栓 塞 栓 症 リ ス ク は 、 平 均 年 齢

8 1

歳 か つ

C H A D S 2

ス コ ア

3

点 で あ り 、 高 リ ス ク 集 団 で あ る こ と は 注 目 に 値 す る [

1 9

]。 さ ら に 、

H A S - B L E D

ス コ ア も 高 値 で あ る こ と か ら 、抗 凝 固 療 法 中 の 出 血 リ ス ク も 高 い 集 団 で あ る (

Ta b l e 1

)。 以 上 の こ と か ら 、 本 研 究 の 対 象 患 者 は 実 際 の 高 齢 の 日 本 人

N VA F

患 者 を 代 表 し て お り 、 本 研 究 結 果 は 日 常 の 診 療 に 関 連 す る も の と 考 え る 。

我 々 の デ ー タ は 、過 去 の 研 究 結 果 に 概 ね 合 致 し て い る 。

J - R h y t h m

レ ジ ス ト リ に お け る 高 齢 者(

7 0

歳 以 上 )の サ ブ グ ル ー プ 解 析 で は 、

W F

非 服 用 群 と 比 較 し た 場 合 、

P T- I N R 2 . 0 0 − 2 . 5 9

群 、

2 . 6 0 − 2 . 9 9

お よ び

≥ 3 . 0 0

群 の 重 篤 出 血 の ハ ザ ー ド 比 (

9 5

C I

) は そ れ ぞ れ 、

2 . 8 7 ( 1 . 1 2 − 7 . 3 5 )

3 . 9 9 ( 1 . 3 3 − 11 . 8 9 )

、 お よ び

7 . 0 2 ( 2 . 2 3 − 2 2 . 1 3 )

増 大 傾 向 を 示 し た に も 関 わ ら ず 、 各 グ ル ー プ の

9 5

% 信 頼 区 間 は 互

(25)

い に オ ー バ ー ラ ッ プ し て い た [

1 2

]。

N a g a n u m a

ら の 行 っ た

8 4 5

の 高 齢 の 日 本 人

N AV F

患 者 を 対 象 と し た コ ホ ー ト 研 究 で は 、

P T- I N R 2 . 0 0 − 2 . 4 9

群 (

1 . 5

p e r p a t i e n t- y e a r

) お よ び

2 . 5 0 − 2 . 9 9

3 . 4

p e r p a t i e n t- y e a r

) と 比 較 し 、

P T- I N R ≥ 3 . 0 0

群 で の 重 篤 出 血 事 象 発 生 率 が 著 名 に 高 値(

2 0

p e r p a t i e n t- y e a r

)を 認 め た[

2 3

]。

し か し 、

P T- I N R 2 . 5 0 − 2 . 9 9

群 の

9 5

C I 0 . 9 − 8 . 5

は 、

P T- I N R 2 . 0 0 − 2 . 4 9

群 の

9 5 % C I 0 . 6 − 3 . 2

と 実 質 的 に オ ー バ ー ラ ッ プ し て い た 。

以 上 を ま と め る と 、

P T- I N R 1 . 6 − 2 . 6

2 . 6 − 3 . 0

の 間 で 重 篤 出 血 リ ス ク の 統 計 学 的 有 意 差 を 得 る こ と は 事 実 上 不 可 能 で あ ろ う と 我 々 は 推 測 し て い る 。 対 照 的 に 、 目 標

P T- I N R

範 囲 (

1 . 6 − 2 . 6

ま た は

2 . 0 − 3 . 0

に 関 わ ら ず ) と

P T- I N R ≥ 3 . 0

の 間 で 重 篤 出 血 リ ス ク の 統 計 学 的 有 意 差 を 検 出 す る こ と は 可 能 で あ る と 考 え る 。同 様 の 目 的 を 達 成 す る た め に 症 例 対 照 研 究 の 手 法 は 有 用 で あ り 、

H y l e k

ら に よ っ て 使 用 さ れ 、 白 人 の た め の 目 標

P T- I N R

範 囲

2 . 0 − 3 . 0

が 確 立 さ れ た

1 5

1 6

]。計

9 6

名 の 本 研 究 は 、

4 0 0

名 の コ ホ ー ト 研 究 と 同 等 の 検 出 力 を 有 し て い る こ と が 算 出 さ れ た 。し た が っ て 、高 齢 者 の よ う な 特 殊 集 団 に お け る 薬 物 治 療 の 危 険 度 を 推 定 す る 場 合 に は 、症 例 対 照 研 究 は コ ホ ー ト 研 究 よ り も 実 用 的 で あ る と 考 え る 。

本 研 究 に は 、 い く つ か の 限 界 点 が あ る 。 第 一 に 、 頭 蓋 内 出 血 発 現 例 が 少 数 (

n = 8

) で あ っ た た め 、 頭 蓋 内 出 血 発 現 例 の み で

P T- I N R

範 囲 を 分 け て 分 析 す る こ と が 困 難 で あ っ た 。最 近 の 研 究 で は 、日 本 人 高 齢 者 に お け る 頭 蓋 内 出 血 の リ ス ク は 、

P T- I N R 2 . 5 − 3 . 0

で 約 4 倍

O R 4 . 2 ; 9 5 % C I , 1 . 8 − 9 . 8

)に 増 大 す る こ と が 報 告 さ れ て い る[

1 3

]。

Table 1. Clinical characteristics of case and control patients
Table 4. Patients Characteristics
Figure 2 . Improvement in time in therapeutic range (TTR).
Figure  1.   Distribution  of  INR  Values  in  Patients  with  Stroke (Panel A) and Controls (Panel B) and Odds Ratios for Stroke  Ac-cording to INR Value (Panel C)
+4

参照

関連したドキュメント

Found in the diatomite of Tochibori Nigata, Ureshino Saga, Hirazawa Miyagi, Kanou and Ooike Nagano, and in the mudstone of NakamuraIrizawa Yamanashi, Kawabe Nagano.. cal with

In the literature it is usually studied in one of several different contexts, for example in the game of Wythoff Nim, in connection with Beatty sequences and with so-called

S49119 Style Classic Flexor Grade 7.0 Fixation Manual Weight 215g Size range 35 - 52 TECHNOLOGY-HIGHLIGHTS. •

There is a bijection between left cosets of S n in the affine group and certain types of partitions (see Bjorner and Brenti (1996) and Eriksson and Eriksson (1998)).. In B-B,

のようにすべきだと考えていますか。 やっと開通します。長野、太田地区方面  

At the end of the section, we will be in the position to present the main result of this work: a representation of the inverse of T under certain conditions on the H¨older

[r]

創業当時、日本では機械のオイル漏れを 防ぐために革製パッキンが使われていま