平成 23 年度厚生労働科学研究費補助金（成育疾患克服等次世代育成基盤研究事業） 「地域における周産期医療システムの充実と医療資源の適正配置に関する研究」 （H２１−子ども−一般−００２）
反復・習慣流産（いわゆる｢不育症｣）の
相談対応マニュアル
平成 24 年 3 月
反復・習慣流産（いわゆる｢不育症｣）の相談対応マニュアル
目 次
１ はじめに
・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・1
２ 定義及び頻度
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・5
３ 反復・習慣流産（いわゆる ｢不育症｣）のリスク因子
・・・・・・・・・・・・・・7
４ 反復・習慣流産（いわゆる ｢不育症｣）のリスク因子の検査
・・・・・・・・11
５ 反復・習慣流産（いわゆる ｢不育症｣）のリスク因子別の治療
・・・・・・17
６ 反復・習慣流産（いわゆる ｢不育症｣）の相談対応
・ ・・・・・・・・・・・・・23
７ 反復・習慣流産（いわゆる ｢不育症｣）に関するよくある相談事例
・ ・・29
８ 反復・習慣流産（いわゆる ｢不育症｣）についてのＱ＆Ａ
・ ・・・・・・・・31
１．はじめに
反 復・ 習 慣 流 産、 い わ ゆ る ｢不 育 症｣ は、 検 査 方 針 や リ ス ク 因 子 毎 の 治 療 方 針 が定まっていないことや、流産・死産してしまったというストレスがさらに流産・ 死 産 の 要 因 に な る こ と、 何 も リ ス ク 因 子 が な く、 た ま た ま 赤 ち ゃ ん の 染 色 体 異 常 を く り 返 し た だ け の 全 く 健 康 な カ ッ プ ル が 半 数 く ら い 存 在 す る こ と な ど か ら、 産婦人科医にとって難解な疾患 （病気） となっていました。 こ れ ら の 問 題 点 に 対 応 す る た め、 平 成 20 ～ 22 年 度 に、 厚 生 労 働 科 学 研 究 費 補 助 金 （成 育 疾 患 克 服 等 次 世 代 育 成 基 盤 研 究 事 業）｢不 育 症 治 療 に 関 す る 再 評 価 と 新たなる治療法の開発に関する研究｣（研究代表者：齋藤 滋：富山大学教授）（以 下、「厚 生 労 働 科 学 研 究 班 （齋 藤 班）」 と い う。） に お い て、 不 育 症 の リ ス ク 因 子 や 治 療 法、 ヘ パ リ ン 自 己 注 射 等 の 安 全 性 に つ い て、 調 査 研 究 を 行 い ま し た。 平 成 23 年 3 月 に、 同 研 究 班 で は 「不 育 症 治 療 に 関 す る 再 評 価 と 新 た な る 治 療 法 の 開発に関する研究班を基にした不育症管理に関する提言」 を作成し、全国の産 婦 人 科 医 療 機 関 に 配 布 し ま し た。（研 究 結 果 の 詳 細 や 提 言 等 に つ い て：HP ア ド レ ス http://fuiku.jp）。 こ れ に よ り、 不 育 症 の 検 査 方 針 や 治 療 方 針 は、 あ る 程 度 整 理 さ れ ま し た。 引 き続き、 検査の精度や標準化等について、 研究が行われています。 一方、くり返し流産・死産をしてしまった方に、適切に相談対応をすることで、 次 回 の 妊 娠 が 継 続 し て 子 供 が 生 ま れ る 率 （生 児 獲 得 率） が 高 く な る こ と が、 国 内 外 か ら の 報 告 で 明 ら か に な っ て い ま す （1-1、1-2、1-3）。 し か し、 不 育 症 で あ る こ と を 誰 に も 相 談 で き ず に １ 人 で 悩 ん で い る 方 が 多 い と い う 問 題 点 も 指 摘 さ れ ています。 流 産 は 全 妊 娠 の 10 ～ 20％ に 起 こ る と さ れ て い ま す （1-4、1-5）。 厚 生 労 働 科 学 研 究 班 （齋 藤 班） に よ れ ば、 妊 娠 歴 の あ る 35-79 歳 の 女 性 の う ち、3 回 以 上 の 流 産 は 0.9％、2 回 以 上 の 流 産 は 4.2％ で、38％ が 1 回 以 上 の 流 産 を 経 験 し て い る こ と が 明 ら か に な っ て い ま す。 流 産 や 死 産 を 繰 り 返 す 苦 し み な ど の 相 談 に 対 応 す るとともに、 正確な情報を提供することが必要とされています。 このマニュアルは、 自治体や事業所、 医療機関等で相談対応を行う保健師、 助 産 師 等 を 対 象 に、 不 育 症 の 相 談 に 適 切 に 対 応 す る た め の 基 本 的 な 知 識 と、 考 え 方 を 提 供 す る こ と を 目 的 と し て 企 画 さ れ、 厚 生 労 働 科 学 研 究 班 （齋 藤 班） の 研 究 班 員 ら に よ り 作 成 さ れ ま し た。 相 談 対 応 や 問 い 合 わ せ の 際 等 に、 幅 広 く ご 活 用いただければ幸いです。【参考文献】
1-1）・Stray-Pedersen・ B,・ Stray-Pedersen・ S.・ ・ Etiologic・ factors・ and・ subsequent・ reproductive・ performance・ in・ 195・ couples・ with・ a・ prior・ history・ of・ habitual・ abortion.・・Am・J・Obstet・Gynecol.・・1984・;148:140-6. 1-2）・Clifford・K,・Rai・R,・Regan・L.・・Future・pregnancy・outcome・in・unexplained・recurrent・ first・trimester・miscarriage.・・Hum・Reprod.・1997・;・12・:・387-9. 1-3）・齋 藤 滋， 田 中 忠 夫， 藤 井 知 行 他．・ 本 邦 に お け る 不 育 症 リ ス ク 因 子 と そ の 予 後 に 関 す る 研 究．・ 厚 生 労 働 科 学 研 究 費 補 助 金 成 育 疾 患 克 服 等 次 世 代 育 成 基 盤 研 究 事 業．・ 不 育 症 に 関 す る 再 評 価 と 新 た な る 治 療 法 の 開 発 に 関 す る 研 究．・平 成 20 年 度 ～ 22 年 度 総 合 研 究 報 告 書・PP49-55.・2011. 1-4）・Nybo・Andersen・AM,・Wohlfahrt・J,・Christens・P,et・al.・・Maternal・age・and・fetal・loss:・ population・based・register・linkage・study.・・BMJ.・2000・;・320・:・1708-12. 1-5）・日 本 母 性 保 護 産 婦 人 科 医 会 研 修 ノ ー ト 流 産 ・ 早 産 の 管 理．・P4-5.・1997.
2．定義及び頻度
［定 義］ １） 流 産 日本産科婦人科学会は、「妊娠 22 週未満の胎児が母体から娩出されること」 を 「流産」と定義しています（妊娠 22 週以降の場合の死亡胎児の出産は死産と定義）。 つ ま り、 何 ら か の 原 因 で 胎 児 が 亡 く な っ て し ま い 妊 娠 が 継 続 し な く な る こ と で す。日本産科婦人科学会の定義ではさらに、妊娠 12 週未満の「流産」を「早期流産」、 妊 娠 12 週 以 降 22 週 未 満 の 「流 産」 を 「後 期 流 産」 と し て い ま す。 妊 娠 12 週 未 満の早い時期での流産が多く、 流産全体の約 90％を占めます （2-1）。 ２） 習 慣 流 産 流産を 3 回以上繰り返した場合を 「習慣流産」 と言います （死産や早期新生児 死 亡 は 含 め ま せ ん）。 出 産 歴 が な い 原 発 習 慣 流 産 と、 出 産 後 に 流 産 を 繰 り 返 す 続 発 習 慣 流 産 が あ り ま す。 続 発 習 慣 流 産 は、 胎 児 染 色 体 異 常 （赤 ち ゃ ん の 染 色 体 異常） による場合が多く、 明らかな原因は見つかりにくい傾向があります。 ３） 反 復 流 産 流産を 2 回以上繰り返した場合を 「反復流産」 と言います。 最近、 反復流産も 原因精査の対象と考えられるようになってきました。 ４） 不 育 症 い わ ゆ る ｢不 育 症｣ は 単 一 の 診 断 名 で は な く、 複 数 の 病 態 を 含 み ま す。 厚 生 労 働 科 学 研 究 班 （齋 藤 班） で は、「妊 娠 は す る け れ ど 2 回 以 上 の 流 産・ 死 産 も し く は 生 後 1 週 間 以 内 に 死 亡 す る 早 期 新 生 児 死 亡 に よ っ て 児 が 得 ら れ な い 場 合」、 つ ま り、22 週 以 前 の 流 産 を 繰 り 返 す 反 復 流 産、 習 慣 流 産 （上 記 ２）、 ３）） に 加 え、 死 産・ 早 期 新 生 児 死 亡 を 繰 り 返 す 場 合 を 含 め て ｢不 育 症｣ と 定 義 し て い ま す。 こ れ は、 こ れ ら の 事 例 の 約 半 数 は 偶 発 的 流 産 で、 特 別 な 治 療 を 行 わ な く て も 次 回 妊 娠 予 後 は 良 好 で す が、 残 り の 半 数 に 凝 固 異 常 や 夫 婦 の 染 色 体 異 常 や、 子 宮 形 態 異 常 な ど の 共 通 の リ ス ク 因 子 が 認 め ら れ る こ と が あ る た め で す。 た だ し、 早 期 新 生 児 死 亡 を 繰 り 返 す 場 合 は、 一 般 的 な 不 育 症 の リ ス ク 因 子 以 外 の 要 因 で 生 じていることもあります。※ （参 考） 生 化 学 的 妊 娠 妊 娠 反 応 が 陽 性 と な っ た 後、 超 音 波 で 胎 嚢 （赤 ち ゃ ん の 袋） が 子 宮 内 に 確 認 さ れ る 前 に 流 産 と な る こ と を い い ま す。 生 化 学 的 妊 娠 は、 以 前 は 化 学 妊 娠 や 化 学 流 産 と 呼 ば れ て い ま し た が、 流 産 と 区 別 す る た め 生 化 学 的 妊 娠 と 呼 ば れ る よ う に な り ま し た （2-2）。 こ の 病 態 は、 妊 娠 検 査 薬 の 感 度 が 高 く な っ た こ と で 診 断 されるようになったものであり、現在のところ、日本産科婦人科学会の定義では、 流 産 回 数 に は 含 め な い こ と に な っ て い ま す。 不 妊 症 や 不 育 症 で な い 若 い 健 康 な カ ッ プ ル で も、 毎 回、 月 経 予 定 日 に 尿 妊 娠 検 査 を 行 え ば、 高 率 に 生 化 学 的 妊 娠 と 診 断 さ れ る こ と に な る か ら で す。 生 化 学 的 妊 娠 を 繰 り 返 す 場 合 に は、 不 妊 症 に 含 ま れ る の で は は な い か と い う 意 見 も あ り ま す が、 現 在 の と こ ろ、 国 内 外 に 明確な治療方針はありません。 今後の検討課題です。 ［頻 度］ 流 産 は、 妊 娠 の 10 ～ 20％ の 頻 度 （2-1、2-3） で 起 こ る 妊 娠 最 大 の 合 併 症 で す。 こ の 頻 度 は 女 性 の 加 齢 と と も に 増 加 し、40 歳 代 の 流 産 は 50％ と い う 報 告 （2-3） も あ り ま す。 加 齢 と と も に 胎 児 染 色 体 異 常 が 増 加 す る か ら で す。 欧 米 の 文 献 に よれば習慣流産は約 1％、 反復流産は約 5％とされています （2-4）。 厚生労 働 科 学 研 究 班（齋 藤 班） では、 妊 娠 歴のある 35 ～ 79 歳の女 性うち、3 回 以 上 の 流 産 は 0.9％、2 回 以 上 の 流 産 は 4.2％ で、38％ が 1 回 以 上 の 流 産 を 経 験 し ていることが明らかとなり、 欧米の値とほぼ同じ値であることがわかりました。 最 近 は、 妊 娠・ 出 産 数 が 減 少 し た 一 方 で、 妊 娠 女 性 の 高 齢 化 に よ り、 流 産 率 は 増 加 し て い ま す。 こ の た め 正 確 な 不 育 症 例 の 数 は わ か り ま せ ん が、 年 間 の 妊 娠 届 出 数 や 流 産 の 頻 度 か ら 考 え る と、 毎 年 妊 娠 さ れ る 方 の う ち、 数 万 人 は 不 育 症 の 可 能 性 が あ り ま す。 い ず れ に し て も、 不 育 症 は 決 し て め ず ら し い も の で は ありません。 【参考文献】 2-1）・日 本 母 性 保 護 産 婦 人 科 医 会 研 修 ノ ー ト 流 産 ・ 早 産 の 管 理．・P4-5.・1997. 2-2）・ART に 関 す る 用 語 集・［ICMART・Glossary］・翻 訳 .・・ 日 産 婦 学 会 誌 .・・2011・;・63・:・ 79-91. 2-3）・Nybo・Andersen・AM,・Wohlfahrt・J,・Christens・P,et・al.・・Maternal・age・and・fetal・loss:・ population・based・register・linkage・study.・・BMJ.・2000・;・320・:・1708-12. 2-4）・Branch・DW,・Gibson・M,・Silver・RM.・Recurrent・miscarriage.・・N・Engl・J・Med.・・2010・;・ 363・:・1740-1747.
３．反復・習慣流産（いわゆる｢不育症｣）のリスク因子
１） 不 育 症 の リ ス ク 因 子 妊 娠 初 期 の 流 産 の 原 因 の 大 部 分 （約 80％） は、 胎 児 （受 精 卵） の 偶 発 的 な 染 色 体 異 常 と さ れ て い ま す が、 流 産 を 繰 り 返 す 場 合 に は、 そ の 他 に、 流 産 の リ ス ク が 高 ま る 「リ ス ク 因 子」 を 有 す る こ と が あ り ま す。 さ ま ざ ま な リ ス ク 因 子 が あ り ま す が、 リ ス ク 因 子 が あ る 場 合 で も、100％ 流 産 す る わ け で は な い の で、「原 因」 ではなく ｢リスク因子｣ と表現しています。 反復・習慣流産 （不育症） のリスク因子には、 夫婦の染色体異常に加えて、 妻 側 の 要 因 と し て、 子 宮 形 態 異 常、 内 分 泌 異 常、 凝 固 異 常、 母 体 の 高 齢 年 齢 な ど があります。 主なものの内容は以下のとおりです。 ① 夫 婦 染 色 体 異 常 妊 娠 初 期 の 流 産 の 原 因 の 大 部 分 （約 80％） は 胎 児 （受 精 卵） に 偶 発 的 に 発 生 し た 染 色 体 異 常 で す が、 流 産 を 繰 り 返 す 場 合 は、 夫 婦 ど ち ら か に 均 衡 型 転 座 な ど の 染 色 体 構 造 異 常 が あ る 可 能 性 が 高 く な り ま す。 そ の 場 合、 夫 婦 と も 全 く 健 康 で す が、 卵 や 精 子 が で き る 際 （染 色 体 が 半 分 と な る 減 数 分 裂 の 場 合）、 染 色 体 に過不足が生じることがあり、 流産の原因となります。 ② 子 宮 形 態 異 常 双 角 子 宮、 中 隔 子 宮 な ど の 子 宮 の 形 態 異 常 が あ る 場 合 に は、 流・ 早 産 を 繰 り 返 す こ と が あ り ま す。 子 宮 の 形 に よ っ て は、 着 床 の 障 害 に な っ た り、 胎 児 や 胎 盤を圧迫して、 流・早産になることがあると考えられています。 ③ 内 分 泌 異 常 甲 状 腺 機 能 亢 進・ 低 下 症、 糖 尿 病 な ど で は 流 産 の リ ス ク が 高 く な り ま す。 甲 状 腺 自 己 抗 体 の 影 響 な ど や、 高 血 糖 に よ る 胎 児 染 色 体 異 常 の 増 加 の 関 与 が 指 摘 さ れ て い ま す。 な お、 こ れ ら の 内 分 泌 疾 患 で は、 早 産 等 の 産 科 合 併 症 の リ ス ク も高いため、妊娠前から妊娠中にかけて、良好な状態を維持することが重要です。 ④ 凝 固 異 常 抗 リ ン 脂 質 抗 体 症 候 群注 １ ）、 プ ロ テ イ ン S 欠 乏 症、 プ ロ テ イ ン C 欠 乏 症注 ２ ）、 第Ⅻ因子欠乏症注 ３ ）などの一部では、 血栓症などにより、 流産・死産を繰り返す こ と が あ り ま す。 ま た、 流 産・ 死 産 と な ら な く て も、 胎 児 の 発 育 異 常 や 胎 盤 の 異常を来すことがあります。 注１）・・抗 リ ン 脂 質 抗 体 は、 膠 原 病 な ど の 病 気 の 際 や、 不 育 症 例 の 一 部 に 認 め ら れ る 抗 体 で、 こ の 抗 体 が で き る こ と に よ り、 全 身 の 血 液 が 固 ま り や す く な り、 動 脈 や 静 脈 に 血 栓、 塞 栓 症 を 引 き 起 こ す こ と が あ り ま す。 特 に 血液 の 流 れ の 遅 い 胎 盤 の ま わ り に は 血 栓 が 生 じ や す く、 胎 盤 梗 塞 に よ り 流 産 や 死 産 が 起 こ る と さ れ て い ま す。 最 近 の 研 究 で は 抗 リ ン 脂 質 抗 体 は 胎 盤 の ま わ り に 炎 症 を 引 き 起 こ し、 そ の 結 果、 流 産 に な る こ と も 判 っ て き ま し た （3-1）。 抗 リ ン 脂 質 抗 体 陽 性 の 妊 婦 さ ん に 血 栓 予 防 の た め ヘ パ リ ン を 使 用 す る こ と が あ り ま す が、 ヘ パ リ ン に は 胎 盤 周 辺 の 血 栓 を で き に くくする作用と、炎症を抑える作用があることが判ってきています（3-2）。 注２）・・プ ロ テ イ ン S や プ ロ テ イ ン C は、 血 液 を 固 め る （ 凝 固 さ せ る ） 活 性 化 Va 因 子、 活 性 化 VIIIa 因 子 を 不 活 性 化 さ せ る 作 用 が あ り、 血 液 凝 固 を 防 い で い ま す。 プ ロ テ イ ン S や プ ロ テ イ ン C が 減 少 す る と 血 液 凝 固 が 起 こ り や す く な り、 血 栓、 塞 栓 が で き や す く な り ま す。 妊 娠 中 は、 プ ロ テ イ ン S 量 が 低 下 し や す い た め、 血 栓 症 の リ ス ク が 高 く な り ま す。 プ ロ テ イ ン S 欠 乏 症 は 白 人 で は、0.03 ～ 0.13％ と 低 率 で す が、 日 本 人 で は 1.6％ と 高率で、日本人に多いのが特徴です（3-3）。 厚生労働科学研究班（齋藤班） で は、 不 育 症 患 者 で は プ ロ テ イ ン S 欠 乏 症 が 7.4％ と 日 本 人 の 平 均 値 よ り高率でした （3-3）。 注 3）・・第 Ⅻ 因 子 は、 血 液 凝 固 因 子 の 一 つ で、 欠 乏 す る と 血 栓 や 流 産 を 引 き 起 こ しやすいといわれています。しかし、第Ⅻ因子を完全に欠損する場合でも、 流 産 し な い こ と が あ り、 第 Ⅻ 因 子 欠 乏 症 と 流 産 の 関 係 に つ い て は、 不 明 な点も多いのが現状です。 一 般 に、1 回 の 流 産 で リ ス ク 因 子 を 検 査 す る 必 要 は あ り ま せ ん。2 回 ～ 3 回 以 上 流 産 を 繰 り 返 す 場 合 は、 両 親 の ど ち ら か に リ ス ク 因 子 が あ る 可 能 性 が あ る の で、 リ ス ク 因 子 の 検 査 が 勧 め ら れ ま す。 な お、1 回 の 流 産 で も 妊 娠 10 週 以 降 の 流産の場合や死産、早期新生児死亡の場合には、母体の要因が大きくなるとされ ていますので、検査をする意義はあります。 ただ、不育症はリスク因子がわから ないことも多く、その 大半は、胎児の染色体異常を偶然繰り返しただけの症例で、 両 親 に は 特 に リ ス ク 因 子 が な い こ と が わ か っ て い ま す。 検 査 を し て、 リ ス ク 因 子が見つからなかった場合は、 安心して次回の妊娠に臨むよう指導して下さい。 ２） 不 育 症 の リ ス ク 因 子 の 頻 度 厚 生 労 働 科 学 研 究 班 （齋 藤 班） で は、 不 育 症 の リ ス ク 因 子 の 頻 度 （図 １） は、 子宮形態異常 7.8％、 甲状腺異常 6.8％、 夫婦いずれかの染色体異常 4.6％、 抗リン 脂 質 抗 体 陽 性 10.2％、 第 Ⅻ 因 子 欠 乏 症 7.2％、 プ ロ テ イ ン S 欠 乏 症 7.4％、 プ ロ テ イ ン C 欠 乏 症 0.2％ で し た。 残 り の 65.3％ は リ ス ク 因 子 が わ か ら な い リ ス ク 因 子
図１. 不育症のリスク別頻度
不育症のリスク因子 １．子宮形態異常 ２．甲状腺異常 ３．夫婦の染色体異常 ４．抗リン脂質抗体陽性 ５．第Ⅻ因子欠乏 ６．Protein S 欠乏 ７．Protein C 欠乏 ８．偶発的流産・リスク因子不明 n＝527（年齢 34.3±4.8 歳既往流産回数 2.8±1.4 回、重複有 43 件） 子宮形態 異常 41 件 7.8％ 偶発的流産・ リスク因子不明の中で 抗 PE 抗体のみ陽性 119 件 22.6％ 偶発的流産・ リスク因子不明 344 件 65.3％ Protein C 欠乏 1 件 0.2％ Protein S 欠乏 39 件 7.4％ 第Ⅻ因子欠乏 38 件 7.2％ 抗リン脂質抗体陽性 54 件 10.2％ 夫婦の染色体異常 24 件 4.6％ 甲状腺異常 36 件 6.8％布 と 日 本 全 体 で 出 産 さ れ る 方 の 年 齢 分 布 を 比 べ る と、 明 ら か に 不 育 症 例 で は 35 歳 以 上 の 高 年 齢 の 女 性 が 多 い こ と が わ か り ま す （表 1）。 不 育 症 例 の 登 録 が 最 多 の 35 ～ 39 歳 で は、 自 然 で も、 流 産 率 は 24.6％ と、25 ～ 29 歳 の 11.9％ の 2 倍 以 上 に 上 が り、 出 産 率 も 減 少 し ま す。 現 時 点 で は、 卵 子 の 老 化 を 止 め る 方 法 は 無 い た め、 流 産 を 繰 り 返 さ れ た 方 は、 出 来 る だ け 早 く、 不 育 症 の リ ス ク 因 子 の 検 査 を受け、 次の妊娠に向けた準備をすることが勧められます。
表１．日本の出産女性と不育症例の年齢分布及び年齢別流産率
母体年齢 （n=,0,）日本（200）） （n=2,）不育症 BMJ 誌による流産率2） ～ 歳 .％ 0％ .％ 20 ～ 2 歳 .％ .％ .％ 2 ～ 2 歳 2.％ .％ .％ 0 ～ 歳 .％ .％ .0％ ～ 歳 .％ .％ 2.％ 0 ～ 歳 2.％ .％ .0％ 歳以上 0.0％ 0.％ .％ １）日本（200）のデータは、出産年齢の分布を表しています。不育症のデータ は症例登録時の年齢です。 ２）BMJ20:0-2,2000の デ ー タ よ り 引 用 【参考文献】 3-1）・Girardi・G,・Berman・J,・Redecha・P,・Spruce・L,・Thurman・JM,・Kraus・D,・Hollmann・ TJ,・ Casali・ P,・ Caroll・ MC,・ Wetsel・ RA,・ Lambris・ JD,・ Holers・ VM,・ Salmon・ JE.・・ Complement・ C5a・ receptors・ and・ neutrophils・ mediate・ fetal・ injury・ in・ the・ antiphospholipid・syndrome.・・J・Clin・Invest.・・2003・;・112・:・1644-1654. 3-2）・Girardi・G,・Redecha・P,・Salmon・JE.・・Heparin・prevents・antiphospholipid・antibody-induced・fetal・loss・by・inhibiting・complement・activation.・・Nat・Med.・;・10・:・1222-1226. 3-3）・Sakata・T,・Okamoto・A,・Mannami・T,・Tomoike・H,・Miyata・T.・・Prevalence・of・protein・ S・deficiency・in・the・Japanese・general・population:・the・Suita・Study.・・J・Thromb・ Haemost.・・2004・;・2・:・1012-1013. 3-4）・Nybo・Andersen・AM,・Wohlfahrt・J,・Christens・P,et・al.・・Maternal・age・and・fetal・loss:・ population・based・register・linkage・study.・・BMJ.・2000・;・320・:・1708-1712.４．反復・習慣流産（いわゆる｢不育症｣）のリスク因子の検査
2 回 以 上 の 流 産、 死 産、 早 期 新 生 児 死 亡 を 繰 り 返 し た 場 合 に は、 不 育 症 の リ ス ク 因 子 の 検 査 が 勧 め ら れ ま す。 検 査 の 中 に は、 有 効 性 や 必 要 性 に つ い て 明 ら か な 科 学 的 根 拠 が 示 さ れ て い る も の と、 研 究 段 階 の も の が あ り ま す。 こ の マ ニ ュ ア ル で は、 厚 生 労 働 科 学 研 究 班 （齋 藤 班） の 「不 育 症 治 療 に 関 す る 再 評 価 と 新 た な る 治 療 法 の 開 発 に 関 す る 研 究 班 を 基 に し た 不 育 症 管 理 に 関 す る 提 言」 を 踏 まえ、 不育症のリスク因子の検査として十分な科学的根拠の認められる検査を ｢ 不育症一次検査｣ とし、 十分な根拠があるとは言えないが不育症との関連性が示 唆される検査を ｢選択的検査｣ としています。 実 際 の 検 査 の 内 容 や 実 施 時 期 は、 個 々 の 患 者 さ ん の 状 況 等 に 応 じ 異 な り ま す。 ま た、 検 査 を 行 っ て も リ ス ク 因 子 が わ か ら な い こ と が 多 い こ と か ら、 検 査 を す る 前 及 び 検 査 結 果 の 説 明 の 際 は、 時 間 を 十 分 取 り、 主 治 医 と 患 者 さ ん が よ く 相 談 す る こ と が 重 要 で す。 そ の 他、 研 究 段 階 の 検 査 に つ い て も、 検 査 で わ か る こ となどの説明を受けた上で、 受けるかどうか判断するのが良いでしょう。 ここでは、 それぞれの検査の内容や留意点について説明します。 【不育症一次検査 （一次スクリーニング検査）】 2 回 以 上 の 流 産、 死 産、 早 期 新 生 児 死 亡 を 繰 り 返 し た 場 合 に は、 以 下 の 検 査 の 実施を検討する必要があります。 １） 子 宮 形 態 検 査 子 宮 形 態 検 査 と し て は、 子 宮 の 中 に 造 影 剤 を 入 れ て 子 宮 の 内 腔 の 形 を 見 る 子 宮 卵 管 造 影 検 査 （HSG） や、 経 腟 超 音 波 検 査 （子 宮 の 中 に 生 理 的 食 塩 水 を 入 れ て 見る sonohysterography（子宮腔内液体注入法） や二次元、 三次元の超音波検査な ど）がスクリーニングとして利用されています。中隔子宮と双角子宮の鑑別には、 MRI や 3 次元超音波検査が必要となります。 （参 考） 子 宮 形 態 異 常 の 種 類 ・ 不 育 症 の 原 因 と な る 可 能 性 が 指 摘 さ れ て い る 子 宮 形 態 異 常 に は、 生 ま れ つ き子宮の形に異常がある先天的なものと、 子宮筋腫 （粘膜下筋腫） や子宮腔癒 着症など後天的なものがあります。 このうち、 不育症との因果関係がはっきり しているのは先天的な子宮形態異常です。 ・ 子 宮 は、 胎 生 期 （生 ま れ る 前） の 腹 部 両 側 に 発 生 し た ミ ュ ー ラ ー 管 と い う子宮の原器が、 出生までに中央で融合することにより完成します。 この過程に 障害を来すと先天的子宮形態異常になります。 子宮形態異常にはいろいろなタ イプがありますが、 中隔子宮、 双角子宮、 弓状子宮などがあります。 特に不育 症と関連が深いのが中隔子宮といわれています （図 2）。 （註）・先 天 的 な 子 宮 形 態 異 常 は 子 宮 奇 形 と 呼 ば れ る こ と が 多 い で す が、 そ の よ う な 子 宮 か ら 生 ま れ る 赤 ち ゃ ん は 奇 形 が 多 い の で は？ 遺 伝 す る の で は？ な ど の 誤 解 を 生 む 可 能 性 が あ る の で、 患 者 さ ん に 対 し て は、「子 宮 奇 形」 という言い方はしない方がよいと思われます。 ２） 内 分 泌 検 査 甲 状 腺 機 能 亢 進・ 低 下 症、 糖 尿 病 な ど で は 流 産 の リ ス ク が 高 く な る た め、 こ れらの内分泌疾患の有無を調べるスクリーニング検査を行います。 甲状腺機能 ・血液検査で甲状腺のホルモン検査（fT4、TSH など）を行います。 糖尿病検査 血液検査で糖尿病検査を行います。 甲 状 腺 機 能 異 常 や 糖 尿 病 が 見 つ か っ た 場 合 に は、 内 科 医 と 連 携 の 上、 服 薬 や 食 事 療 法 等 の 治 療 に よ り、 で き る だ け 機 能 を 良 好 な 状 態 に 戻 し た 上 で、 妊 娠 す る必要があります。 ３） 夫 婦 染 色 体 検 査 胎児染色体異常の多くは偶発性ですが、夫婦の染色体異常が原因の場合があり ま す。 夫 婦 の 染 色 体 検 査 に よ り、 夫 婦 の 染 色 体 異 常 の 有 無 が わ か り ま す が、 以 下のような点に留意する必要があります。 （夫 婦 染 色 体 検 査 実 施 時 の 注 意 事 項） ・ 染色体や遺伝子などの遺伝情報を取り扱う際には、検査の実施前から充分な 遺 伝 カ ウ ン セ リ ン グ が 必 要 で す。 日 本 産 科 婦 人 科 学 会 は、「出 生 前 に 行 わ れ る
図２．子宮形態異常
正常子宮の断面 弓状子宮の断面 中隔子宮の断面 双角子宮の断面頻度は低いが、 不育症例の一部に低下する症例があります。 ・APTT（活性化部分トロンボプラスチン時間） ・抗リン脂質抗体症候群や血栓性素因のある方では、APTT が延長する場合 があります。 ※ 抗 PE 抗 体 の 取 り 扱 い ・ 抗 PE 抗 体 は、 測 定 法、 病 原 性 の 評 価 が 定 ま っ て お ら ず、 国 内 外 の 抗 リ ン 脂 質 抗 体 症 候 群 の 診 断 基 準 に も 含 ま れ て い ま せ ん。 従 っ て、 抗 PE 抗 体 検 査 は 研 究 段 階 の 検 査 で す。 厚 生 労 働 科 学 研 究 班 （齋 藤 班） で も、 抗 PE 抗 体 の 病 原 性 については、意見が一致していません （4-2、4-3）。 最近の知見 （4-4） によると、 抗 PE 抗 体 の 中 に は 病 気 の 原 因 に な る タ イ プ と、 な ら な い タ イ プ が あ る こ と が 判 っ て き ま し た。 い ず れ に せ よ、 抗 PE 抗 体 の 取 扱 い は 研 究 段 階 で あ り、 抗 PE 抗体のみが陽性である場合、 それだけで過去の流産の原因であると診断し、 治療を行うべきということにはなりません。 以下の表に、不育症のリスク因子の検査の医療保険の適応につき、簡単にまと め ま し た。 実 際 の 保 険 適 応 は、 傷 病 名 や 検 査 頻 度 な ど に よ り 異 な り ま す が、 参 考になれば幸いです。 検査内容 医療保険の適応 一次スクリーニング 子宮形態検査 経腟超音波 ○ 子宮卵管造影 子宮鏡 内分泌検査 甲状腺機能 ○ 糖尿病検査 夫婦染色体検査 ○ 抗リン脂質抗体 抗カルジオリピンβ2グルコプロテ イン I 複合体抗体 ○ ループスアンチコアグラント ○ 抗 CLIgG 抗体 ○ 抗 CLIgM 抗体 ×（薬事未承認） 選択的検査 抗リン脂質抗体 抗 PEIgG 抗体（抗フォスファチ ジルエタノールアミン抗体） ×（薬事未承認） 抗 PEIgM 抗体 ×（薬事未承認） 凝固因子検査 第Ⅻ因子活性 ○ プロテイン S 活性もしくは抗原 ○ プロテイン C 活性もしくは抗原 ○ APTT ○
4-1）・ Report・ of・ the・ Obstetric・ Task・ Force:・ 13th・ International・ Congress・ on・ Antiphospholipid・Antibodies・,・Lupus・2011・;・20・:・158-164.
4-2）・齋 藤 滋， 田 中 忠 夫， 藤 井 知 行・ 他． 本 邦 に お け る 不 育 症 リ ス ク 因 子 と そ の 予 後 に 関 す る 研 究．・ 厚 生 労 働 科 学 研 究 費 補 助 金 成 育 疾 患 克 服 等 次 世 代 育 成 基 盤 研 究 事 業．・ 不 育 症 に 関 す る 再 評 価 と 新 た な る 治 療 法 の 開 発 に 関 す る 研 究．・平 成 20 年 度 ～ 22 年 度 総 合 研 究 報 告 書．・2011.・PP49-55 4-3）・Obayashi・ S,・ Ozaki・ Y,Sugi・ T,・ Kitaori・ T,Suzuki・ S,・ Sugiura-Ogasawara・ M. ・・・
Antiphosphatidylethanolamine・antibodies・might・not・be・independent・risk・factors・ for・further・miscarriage・in・patients・suffering・recurrent・pregnancy・loss.・・J・Reprod・ Immunol,・2010・;・85・:・186-192.
4-4）・Katsunuma・J,・Sugi・T,・Inomo・A,・Matsubayashi・H,・Izumi・S,・Makino・T.・・Kininogen・ domain・ 3・ contains・ regions・ recognized・ by・ antiphosphatidylethanolamine・ antibodies.・・J・Thromb・Haemost.・・2003・;・1・:・132-138.
５．反復・習慣流産（いわゆる｢不育症｣）のリスク因子別の治療
不育症の治療法については、科学的根拠の信頼度の度合いに差があります。 厚 生 労 働 科 学 研 究 班 （齋 藤 班） の 「不 育 症 治 療 に 関 す る 再 評 価 と 新 た な る 治 療 法 の 開 発 に 関 す る 研 究 班 を 基 に し た 不 育 症 管 理 に 関 す る 提 言」 及 び 関 係 学 会 の 指 針 を 踏 ま え、 不 育 症 の リ ス ク 因 子 別 に、 国 内 外 の 科 学 的 根 拠 に 基 づ い た 治 療 法 を示します。 な お、 厚 生 労 働 科 学 研 究 班 （齋 藤 班） で は、 流 産 胎 児 の 約 80％ に 染 色 体 異 常 が 認 め ら れ て い ま し た。 つ ま り、 流 産 回 数 が 2 回、3 回、4 回 の 場 合、 計 算 上、 64％、51％、41％ が 偶 発 的 に 胎 児 染 色 体 異 常 を く り 返 し た こ と に な り ま す。 こ れ は、 偶 発 的 に 流 産 を く り 返 し て い る 症 例 が 多 い こ と を 示 し て い ま す。 リ ス ク 因 子 に つ い て の 検 査 の 結 果、 特 段 の リ ス ク 因 子 が 無 い 方 は、 治 療 を 行 わ な く て も、 次回の妊娠が継続する可能性は高いと考えることができます。安易に根拠のはっ き り し な い 治 療 を 受 け る の で は な く、 し っ か り と 説 明 や 相 談 対 応 を 受 け、 次 回 の妊娠に対する不安を取り除くことが重要です。 一 方、 治 療 を 行 っ て も 再 度 流 産 し て し ま う 場 合 も あ り ま す。 そ の 場 合 は、 流 産 胎 児 の 染 色 体 検 査 や 病 理 検 査 に よ り、 原 因 を 確 か め る こ と が、 次 の 妊 娠 を 考 え る 上 で 重 要 で す。 病 理 検 査 に よ っ て 抗 凝 固 療 法 な ど の 適 応 を 判 断 で き る 場 合 もあります。 な お、2 回 ま で の 流 産 既 往 の 場 合 は、 流 産 の リ ス ク 因 子 が 無 い 場 合 も あ る 場 合 も、 臨 床 心 理 技 術 者 も し く は 産 婦 人 科 医 に よ る カ ウ ン セ リ ン グ や 相 談 対 応 を 行 なった方がストレスが改善し、妊娠成功率が高いことが厚生労働科学研究班 （齋 藤 班） の 成 績 で 明 ら か と な っ て い ま す （5-5）。 十 分 な 時 間 を と っ て、 リ ス ク 因 子 や 今 後 の 治 療 方 針 を て い ね い に 説 明 す る こ と や、 夫 婦 で 参 加 す る 不 育 症 学 級 な どを企画し、 参加を呼びかけることも有効と考えられます。 １） 子 宮 形 態 異 常 子 宮 に 形 態 異 常 が あ っ て も、 そ れ が 直 接 健 康 に 影 響 を 及 ぼ す こ と は な い の で、 必ずしも治療の必要はありません。 厚生労働科学研究班 （齋藤班） の調査で、双 角 子 宮、 中 隔 子 宮 を 有 す る 方 で の 流 産 胎 児 の 染 色 体 異 常 発 生 率 （15.4％） が、 正 常 子 宮 を 有 す る 場 合 の 流 産 に お け る 染 色 体 異 常 の 発 生 率 （57.5％） よ り 低 率 で あ る こ と が 明 ら か と な り、 双 角 子 宮、 中 隔 子 宮 で は、 胎 児 の 染 色 体 異 常 以 外 の 原 因による流産の割合が高いことがわかりました。子宮形態異常に対する手術療法 の有用性は、まだ明らかになっていません。 厚生労働科学研究班（齋藤班）では、中隔子宮では、 手術を行った方が経過観察より、 妊娠成功率が高く、 双角子宮で は、手術を行っても経過観察でも、妊娠成功率は同じでしたが、症例数が少なかっ た た め 結 論 を 出 す に 至 っ て い ま せ ん。 一 方、 中 隔 子 宮、 双 角 子 宮 で も 手 術 を 行 わ な い 経 過 観 察 で、 診 断 後 の 最 初 の 妊 娠 で 59％ が、 最 終 的 に は 78％ が 出 産 に 至 る と い う 報 告 が あ り ま す （5-1）。 弓 状 子 宮 で は 手 術 療 法 の 有 効 性 を 示 す デ ー タ は 示されていません。 手 術 療 法 を 行 う 場 合、 子 宮 形 態 異 常 に よ っ て 手 術 の 有 効 性 や 術 式 が 全 く 異 な る た め、 子 宮 形 態 異 常 の タ イ プ を 正 し く 診 断 す る こ と が 非 常 に 重 要 で す。 中 隔 子 宮 の 手 術 療 法 に は、 お 腹 を 切 る 方 法 （開 腹 術） と、 お 腹 を 切 ら ず に 中 隔 を 切 除する方法 （子宮鏡下中隔切除術） があります。 子 宮 形 態 異 常 と 診 断 さ れ る と す ぐ に 手 術 を 希 望 す る 患 者 さ ん が 少 な く あ り ま せ ん が、 他 に 優 先 さ せ る べ き 治 療 は な い か、 手 術 が 本 当 に 必 要 か、 ま た 手 術 を す る 場 合 ど の 術 式 を 選 択 す る か な ど に つ い て、 個 々 の 症 例 の 背 景 因 子 な ど を 考 慮した総合的、 専門的な判断が必要となります。 ２） 内 分 泌 異 常 甲 状 腺 機 能 亢 進、 低 下 症 で は、 機 能 が 正 常 に な っ て か ら 妊 娠 を す る こ と が 重 要です。 妊娠後も引き続き治療が必要です。 厚生労働科学研究班（齋藤班）では、 デ ー タ 数 は 少 な い で す が、 甲 状 腺 機 能 亢 進・ 低 下 例 の 無 治 療 で の 妊 娠 成 功 率 は 3/12（25.0％） と低率でした。 糖 尿 病 も、 十 分 コ ン ト ロ ー ル し た 上 で、 妊 娠 す る こ と が 望 ま れ ま す。 妊 娠 前 から妊娠経過中、 産後にわたり、 血糖の管理・治療が必要です。 ３） 染 色 体 異 常 夫婦のどちらかに均衡型転座などの染色体異常が発見された場合は、充分な遺 伝カウンセリングを行うことが必要です。 染色体異常の種類に応じ、染色体正常 児 を 妊 娠 す る 確 率 や、 着 床 前 診 断 等 の メ リ ッ ト、 デ メ リ ッ ト 等 を 示 し た 上 で 今 後 の 方 針 を 決 め る 必 要 が あ り ま す。 均 衡 型 転 座 と い う タ イ プ で は 最 終 的 に 60 ～ 80％が出産に至ることが最近判ってきました （5-1、5-2、5-3、5-4）。 現在のところ、 体 外 受 精 時 の 着 床 前 診 断 に よ り、 生 児 獲 得 率 が 高 く な る と い う 科 学 的 根 拠 は あ りません。むしろ低いという報告が多いのが現状です（5-5）。また、自然妊娠では、 染色体転座保有者から 0.4 ～ 2.9％（5-6、5-7）というわずかな頻度ではありますが、 先 天 異 常 を 伴 う 不 均 衡 型 の 児 が 生 ま れ ま す。 し か し、 着 床 前 診 断 で は、 不 均 衡 型 の 胚 を 検 出 す る こ と が で き る の で、 こ れ は 着 床 前 診 断 の メ リ ッ ト と 考 え ら れ
抗 CLβ2・GPI 複 合 体 抗 体、 抗 CLIgG、 抗 CLIgM 抗 体、 ル ー プ ス ア ン チ コ ア グ ラ
ン ト 検 査 の う ち い ず れ か １ つ 以 上 が、12 週 間 以 上 の 間 隔 を あ け て、 く り 返 し て 陽性の際は、抗リン脂質抗体症候群と診断されます。抗リン脂質抗体症候群では、 特 に 妊 娠 中 は 血 栓 症 の リ ス ク が 高 ま り ま す （5-8）。 低 用 量 ア ス ピ リ ン と ヘ パ リ ン （5,000 ～ 10,000 単 位 ／ 日） の 併 用 療 法 に つ い て は、 有 効 性 を 示 す 科 学 的 根 拠 が あ ります （5-5）。 なお、偶発的抗リン脂質症候群陽性例 （再検して陰性化した場合） や 抗 PE 抗 体 陽 性 例、 抗 PS 抗 体 （抗 フ ォ ス フ ァ チ ジ ル セ リ ン 抗 体） 陽 性 例 に つ いては、治 療 の 必 要 性・有 効 性ともに、専 門 家の間でも、まだ 結 論 が 出ていません。 ＜ 選 択 的 検 査 を 行 っ た 場 合 ＞ ５）Protein S 欠 乏 症 ・Protein C 欠 乏 症 厚 生 労 働 科 学 研 究 班 （齋 藤 班） で は、Protein・S 欠 乏 症 で、 妊 娠 10 週 ま で の 初 期 流 産 を 繰 り 返 し た 既 往 が あ る 場 合、 低 用 量 ア ス ピ リ ン 療 法 を 行 な っ た 場 合 の 生児獲得率 （71.4％：25/35） が無治療の場合の生児獲得率 （10.5％：2/19） より統 計 学 的 な 有 意 差 を も っ て 高 い と い う デ ー タ が 出 て い ま す （5-10）。 ま た、 妊 娠 10 週 以 降 の 流・ 死 産 の 既 往 が あ る 場 合、 次 回 妊 娠 時 に 行 う 低 用 量 ア ス ピ リ ン + ヘ パ リ ン 療 法 （78.6％：11/14） は 低 用 量 ア ス ピ リ ン 療 法 単 独 （7.1％：1/14） よ り も 有効とする報告があります （5-11）。 Protein・S 欠 乏 症・Protein・C 欠 乏 症 に 対 し て は、 こ れ ら の 状 況 を 踏 ま え、 治 療 の適応を検討します。 ６） 第 Ⅻ 因 子 欠 乏 症 明 確 な 治 療 方 針 は 決 ま っ て い ま せ ん が、 厚 生 労 働 科 学 研 究 班 （齋 藤 班） で は、 低用量アスピリン療法で良好な治療成績 （28/35：80％） が得られています。 ［注 １］ 不 妊 症 治 療 （体 外 受 精 な ど） で 妊 娠 が 成 立 し な か っ た 症 例 に 対 し て の ア ス ピ リ ン 療 法、 ヘ パ リ ン 療 法 に つ い て ・ 体 外 受 精 な ど 不 妊 症 治 療 中 の 方 で、 な か な か 妊 娠 が 成 立 し な い 場 合
は、 多くは卵管もしくは受精卵や着床に原因があるので、 アスピリン療 法やヘパリン療法などの治療を行っても不妊症の治療成績を向上させる ことはありません。 不妊症の治療と、不育症の治療は、異なることをしっ かり認識することは、 とても大事なことです。 体外受精がうまくいかな かったからといって、 アスピリン療法やヘパリン療法を行う必要はあり ません。 ・ た だ し、 不 妊 症 治 療 後 に、 妊 娠 し て も 繰 り 返 し て 流 産 す る 方 は、 不 妊症と不育症を併発しているとも考えられますので、 不育症のリスク因 子の検査をしてもらった方が良いでしょう。 ［注２］ リンパ球免疫療法について ・ 以 前 は、 不 育 症 例 に 対 し て 積 極 的 に 夫 リ ン パ 球 免 疫 療 法 を 行 い ま し たが、 多くの症例を集めてその有効性を再検討すると、 有効性は認めら れ な い と い う 結 果 が 得 ら れ （5-12）、 そ れ 以 降、 日 本 で も 行 わ れ な く な りつつあります。 臨床研究として行われているケースもありますが、 そ の際はリンパ球に放射線を照射してから、 注射することが義務付けられ ています。 なお、 不妊症例に対するリンパ球免疫療法については、 有効 性を示す科学的根拠は全くないので、 行う必要はないとされています。 ［注 3］ ヘパリン在宅自己注射について ・ ヘ パ リ ン カ ル シ ウ ム の 在 宅 自 己 注 射 が 2012 年 1 月 か ら 保 険 収 載 さ れ ま し た。 ま た、 関 係 学 会 か ら、 へ パ リ ン 在 宅 自 己 注 射 療 法 の 適 応 と 指 針 が 出 て い ま す （URL：http://www.jsognh.jp/common/files/society/ demanding_paper_07.pdf）。 ・ この指針では、 次の （1） ～ （6） のヘパリン在宅自己注射の適応基準 が示されています。 （1）・・ヘ パ リ ン に 対 す る ア レ ル ギ ー が な く、 ヘ パ リ ン 起 因 性 血 小 板 減 少 症 （HIT） の既往がないこと。 （2）・・他 の 代 替 療 法 に 優 る 効 果 が 期 待 で き る ヘ パ リ ン 療 法 の 適 応 患 者 で あること。 （3）・・在 宅 自 己 注 射 に よ り 通 院 の 身 体 的、 時 間 的、 経 済 的 負 担、 さ ら に 精神的苦痛が軽減され、 生活の質が高められること。 （4）・・以 下 の ① ～ ③ の い ず れ か を 満 足 し、 担 当 医 師 が 治 療 対 象 と 認 め た 患者
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①・・血 栓 性 素 因 （先 天 性 ア ン チ ト ロ ン ビ ン 欠 乏 症、 プ ロ テ イ ン C 欠乏症、プロテイン S 欠乏症、抗リン脂質抗体症候群など） を有する患者 ②・・深部静脈血栓症、 肺血栓塞栓症既往のある患者 ③・・巨大血管腫、 川崎病や心臓人工弁置換術後などの患者 ・ な お、 抗 リ ン 脂 質 抗 体 症 候 群 の 診 断 に お け る 抗 リ ン 脂 質 抗 体 陽 性 は 国 際 基 準 に 則 る も の と し、 抗 CLβ2・GPI 複 合 体 抗 体、 抗 CLIgG、 抗 CLIgM、 ル ー プ ス ア ン チ コ ア グ ラ ン ト 検 査 の う ち、 い ず れ か 一 つ 以 上 が 陽 性 で、12 週 間 以 上 の 間 隔 を あ け て も 陽 性 で あ る 場 合 を い う。 現 在 の と こ ろ 抗 PE 抗 体、 抗 PS 抗 体 陽 性 者 は 抗 リ ン 脂 質 抗 体陽性者には含めない。 （5）・・患 者 な ら び に 家 族 （特 に 未 成 年 者 の 場 合） が、 目 的、 意 義、 遵 守 事項などを十分に理解し、 希望していること。 （6）・・医師、 医 療スタッフとの間に安定した信 頼 関 係が 築かれていること。 ・ ヘ パ リ ン カ ル シ ウ ム の 在 宅 自 己 注 射 が 保 険 適 応 さ れ た こ と の 意 義 は き わ め て 大 き く、 こ れ ま で 1 日 2 回 外 来 受 診 で 注 射 を さ れ て い た 患 者 さ ん方にとっては、 とても大きな朗報です。 ・ ヘ パ リ ン 投 与 時 に は ヘ パ リ ン 起 因 性 血 小 板 減 少 症 （HIT） が、 ま れ に 起こることがあるので、 投与開始 2 週間以内に複数回、 血小板数を確認 する必要があります。 教育入院、 もしくは外来での教育プログラムなど により、 患者さんの教育を行った上で、 在宅自己注射を行う必要があり ます。 【参考文献】 5-1）・Stephenson・MD,・Sierra・S.・・Reproductive・outcomes・in・recurrent・pregnancy・loss・ associated・with・a・parental・carrier・of・a・structural・chromosome・rearrangement.・・ Hum・Reprod.・・2006・;・21・:・1076-1082. 5-2）・Sugiura-Ogasawara・M,・Ozaki・Y,・Sato・T,・Suzumori・N,・Suzumori・K.・・Poor・prognosis・ of・recurrent・aborters・with・either・maternal・or・paternal・reciprocal・translocations.・・ Fertil・Steril.・・2004・;・81・:・367-373.5-3）・Goddijn・ M,・ Joosten・ JH,・ Knegt・ AC,・ van・ derVeen・ F,・ Franssen・ MT,・ Bonsel・ GJ,・ Leschot・ NJ.・ ・ Clinical・ relevance・ of・ diagnosing・ structural・ chromosome・ abnormalities・in・couples・with・repeated・miscarriage.・・Hum・Reprod.・・2004・;・19・:・ 1013-1017.
births・in・recurrent・miscarriage.・・Fertil・Steril.・・2004・;・81・:・1296-1301. 5-5）・杉 浦 真 弓 .・・着 床 前 診 断 ・ 出 生 前 診 断 の 現 状 .・・日 医 雑 誌 .・・2008・;・137・:・49-52. 5-6）・Franssen・MT,・Korevaar・JC,・van・der・Veen・F,・Leschot・NJ,・Bossuyt・PM,・Goddijn・M.・・ Reproductive・outcome・after・chromosome・analysis・in・couples・with・two・or・more・ miscarriages:・case-control・study.・・BMJ.・・2006・;・332・:・759-63. 5-7）・Sugiura-Ogasawara・M,・Ozaki・Y,・Kitaori・T,・Kumagai・K,・Suzuki・S.・・Midline・uterine・ defect・size・is・correlated・with・miscarriage・of・euploid・embryos・in・recurrent・cases.・・ Fertil・Steril.・・2010・;・93・:・1983-1988. 5-8）・産 婦 人 科 診 療 ガ イ ド ラ イ ン 産 科 編・2011.・・CQ004 妊 婦 肺 血 栓・/・深 部 静 脈 血 栓 症 の ハ イ リ ス ク 群 の 抽 出 と 予 後 は ？ .・・PP12-15. 5-9）・Empson・MB,・Lssere・M,・Craig・JC,・Scott・JR.・・Prevention・of・recurrent・miscarriage・ for・ women・ with・ antiphosholipid・ antibody・ or・ lupus・ anticoagulant（Review） Cochrane・Database・Syst.・Rev.・2005・;・2・:・NO・CD・002859.・1-38 5-10）・齋 藤 滋， 田 中 忠 夫， 藤 井 知 行・ 他．・ 本 邦 に お け る 不 育 症 リ ス ク 因 子 と そ の 予 後 に 関 す る 研 究．・ 厚 生 労 働 科 学 研 究 費 補 助 金 成 育 疾 患 克 服 等 次 世 代 育 成 基 盤 研 究 事 業．・ 不 育 症 に 関 す る 再 評 価 と 新 た な る 治 療 法 の 開 発 に 関 す る 研 究．・平 成 20 年 度 ～ 22 年 度 総 合 研 究 報 告 書 .・・2011.・PP49-55 5-11）・Gris・JC,・Mercier・E,・Quéré・I,et・al.・・Low-molecular-weight・heparin・versus・low-dose・ aspirin・in・women・with・one・fetal・loss・and・a・constitutional・thrombophilic・disorder.・・ Blood.・・2004・;・103・:・3695-9. 5-12）・Porter・TF,・LaCoursiere・Y,・Scott・JR.・・Immunotherapy・for・recurrent・miscarriage.・・ Cochrane・Database・Syst・Rev.・・2006・;・2・:・CD000112.
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６．反復・習慣流産（いわゆる ｢不育症｣）の相談対応
流 産 や 死 産 を 体 験 し た 時 に 悲 し い 気 持 ち に な る こ と は 正 常 な 悲 嘆 過 程 と 考 え られます。 しかし、不育症の場合は、繰り返される流死産の体験から、絶望、自責、 無 力 感 が 長 期 に 及 ぶ 「病 的 な 悲 嘆」 に 進 展 す る こ と が あ り ま す。 不 安 障 害 や う つ病となり、 妊娠をあきらめる女性も存在します。 過 去 の 海 外 で の 報 告 （6-1） か ら は、 流 産 後 早 期 に は 20 ～ 40％ の 女 性 が 不 安 の 症 状 を 示 す と さ れ、 流 産 後 6 カ 月 間 の 強 迫 性 障 害 （Obsessive-Compulsive・Disorder:・ OCD） な ど 不 安 障 害 の 発 症 は 15.7％ （一 般 女 性 の 1.5 倍） と さ れ ま す。 流 産 後 早 期 に は 28％ の 女 性 が 抑 う つ 症 状 を 持 ち （一 般 女 性 の 4.0 倍）、3 か 月 後 で 19％、6 カ月後で 16％、12 か月後でも 9％の女性が症状を持っているとも報告されていま す。 また、流産後 6 カ月間の大うつ病 （精神科での治療を必要とするうつです。） の発症は 10.9％ （一般女性の 2.5 倍） との報告 （6-2） があります。 日 本 人 女 性 の デ ー タ は あ ま り あ り ま せ ん が、 不 育 症 専 門 外 来 を 初 診 し た 女 性 を 対 象 と し た 研 究 で は、 不 安 障 害 領 域 に 属 す る 女 性 は 8.0％、 う つ 病 領 域 に 属 す る女性は 6.2％存在していたとの報告 （6-3） もあります。 日 本 で は、 周 囲 が 流 産、 死 産 を な か っ た こ と の よ う に 振 る 舞 っ た り、 女 性 も 悲 し み を 押 し 殺 し た り す る こ と が 多 く、 医 療 ス タ ッ フ か ら も そ の 精 神 状 況 が 見 え に く い た め、 支 援 が 行 わ れ な い ま ま 時 間 が 過 ぎ て い る 場 合 も 見 ら れ ま す。 相 談 対 応 の 際、 必 要 な 方 に つ い て は、 精 神 科 へ の 受 診 を 勧 め る こ と な ど に 留 意 す る こ と が 重 要 で す。 以 下 に 不 育 症 の 方 の そ れ ぞ れ の 時 点 で 必 要 な 精 神 面 へ の 配 慮等について記載します。 １） 流 産、 死 産 時 の 配 慮 流産、 死産を経験した時の病院の環境・対応について、 約 4 割の不育症女性が 「良 く な か っ た」 と 回 答 し て い ま す。 声 を 出 し て 泣 く な ど の 行 動 に よ り 悲 し み を 表 出 で き る 場 所、 ま た、 家 族 だ け で 過 ご す こ と が で き る 場 所 な ど を 提 供 す る こ とは精神的な支援となります。 医 療 ス タ ッ フ か ら か け ら れ て 嫌 な 気 持 ち に な っ た 言 葉 と し て は、「よ く あ る こ と 」 や 「（ 根 拠 な く ） 大 丈 夫 」 な ど が 挙 が っ て い ま す。 他 に も、「 あ ま り 話 を 聞 い て く れ な か っ た こ と」 や、「気 持 ち を 理 解 し て く れ て い な い と 感 じ た こ と」 も つ ら か っ た 経 験 と し て 挙 が っ て い ま す。 ご 夫 婦 が 希 望 す る 場 合 は、 医 療 施 設 で 胎 児 と の 出 会 い と 別 れ を 支 援 す る グ リ ー フ ケ ア・ グ リ ー フ ワ ー ク を 行 う こ と も、 精神的な支援となります。 また、不育症カップルの支援へ向けた、医師、助産師、看護師、 カウンセラーなどによるチーム作りも重要です。 こ の 時 期 の 女 性 に 対 し て は、 周 囲 は ど う し て も 腫 れ 物 に さ れ る よ う な 態 度 に な り が ち で す が、 流 産、 死 産 に 対 す る 身 体 的 な 問 題 だ け で は な く 精 神 的 苦 痛 を 認識し、 傾聴することが精神的な支援になります。 流 産・ 死 産 を 起 こ し た 後 で、 十 分 な 精 神 的 ケ ア を 受 け る こ と が で き ず 悩 ん で おられる方が、相談窓口に来られた場合は、まずは相談してくれたことに感謝し、 ゆ っ く り と 話 を 聞 き、 時 に は 話 し た こ と を 繰 り 返 し、 問 題 点 を 一 つ ず つ 明 ら か に し て い く こ と で、 本 人 自 ら が 解 決 で き る よ う に サ ポ ー ト す る こ と が 必 要 で す。 ま た 誤 っ た 認 識 が あ れ ば、 そ の よ う な 認 識 を 持 っ た 背 景 要 因 に 配 慮 し、 正 し い 認識を持つためのサポートを行うことが必要です。 ２） 不 育 症 検 査 中 の 配 慮 抑 う つ や 不 安 を 持 っ て 相 談 に 訪 れ る 多 く の 不 育 症 女 性 の 中 か ら、 精 神 科 的 な 治療を優先させるべき症例を見逃さないことが重要です。そのような方が相談窓 口 に 来 ら れ た 際 は、 医 療 機 関 と 連 携 を 取 り、 場 合 に よ っ て は 医 療 機 関 へ の 受 診 を勧めて下さい。精神疾患の既往は、流産後の精神疾患発症のリスク因子であり、 親 し い 人 の 死 と い う 喪 失 体 験 も リ ス ク と な る と さ れ て い ま す。 一 部 の 医 療 機 関 で は、 不 安 や 抑 う つ 状 態 を 評 価 す る 心 理 テ ス ト な ど を 利 用 し て、 精 神 科 的 な 治 療の必要性を把握する試みも行われています。 抑 う つ 症 状 や 不 安 の 強 い 時 期 に は、 精 神 科 や 心 療 内 科 な ど と の 連 携 も 必 要 で す。 こ の 場 合 も、 精 神 科 や 心 療 内 科 へ の 紹 介 だ け で 途 切 れ て し ま わ な い よ う に、 いつでも連絡してよいことを伝え、 相談対応等を続けることが重要です。 当 然 な が ら、 流 産 や 死 産 を し た こ と だ け が 不 安 や 抑 う つ の 原 因 で は な く、「今 後 も 子 ど も を 持 て な い の で は？」 と い う 不 安 が 根 底 に あ り ま す。 こ の た め、 産 科医療機関において、 正確な医療情報の提供や、 検査の実施及び結果の説明、 治 療 方 針 の 決 定、 妊 娠 継 続 率 の 予 測 な ど の 説 明 を 行 う こ と は、 重 要 な 精 神 的 支 援 で も あ り ま す。 不 育 症 の 検 査 を 受 け る こ と で、 不 安 や 抑 う つ の 症 状 が 軽 減 さ れ る場合もあります。 ３） 妊 娠 中 の 配 慮 流 産 を 繰 り 返 し た 女 性 に と っ て、 妊 娠 初 期 の 超 音 波 検 査 は 大 き な 意 味 を 持 ち ま す。 見 て ほ し い 気 持 ち と 怖 い の で 見 た く な い と い う 気 持 ち の ア ン ビ バ レ ン ト （両 価 的） な 心 理 状 況 と 言 え ま す。 出 血 が あ っ た 場 合 な ど は、 胎 児 の 心 拍 が 確 認 で き れ ば、 精 神 的 ス ト レ ス が 緩 和 さ れ ま す。 心 配 な こ と が あ れ ば、 産 科 医 療 機
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関を受診するよう勧めて下さい。 不 妊 症 カ ッ プ ル も 妊 娠 が 判 明 す る と 流 産 し な い か と い う 漠 然 と し た 不 安 を 感 じる場合が多いのですが、 不育症カップルでは、 妊娠前に比較して、 妊娠したこ とで精神的ストレスは急速に増加します。流産・死産の回数が多くなるにつれて、 妊 娠 し た こ と へ の う れ し さ は 抑 制 さ れ て い ま す （図 3）。 こ の よ う に、 意 識 的 に、 あ る い は、 無 意 識 に う れ し さ を 抑 制 し て い る に も 関 わ ら ず、 そ の 後 に 再 び 流 産・ 死産となった場合は、 悲嘆が軽減されるわけではありません。 相 談 に 対 応 し た 人 と 不 育 症 女 性 と の 人 間 関 係 が 十 分 に 構 築 さ れ て い な い 状 況 で は、 単 に 「が ん ば っ て」 な ど の 声 か け は、 さ ら に ス ト レ ス を 増 す 可 能 性 が あ り ま す。 医 療 ス タ ッ フ、 家 族 や 支 援 者 が 「（一 緒 に） が ん ば ろ う」 と い う 態 度 で 接することが重要です。 ・図 ．妊娠が判明した時のうれしさと流産、死産となった時の辛さ
普段の精神状態を± 0 点、今までに最も辛かった経験を ‐ 00 点、最もうれしかった経験 を 00 点として評価（「ストレス・抑うつと不育症」産婦人科の実際 0：0 － 0， 20）。流産、死産の辛さの程度は、いずれの場合でも強いのですが、流産、死産を繰り返した ことで、妊娠時のうれしさが徐々に減弱しています。不育症例では妊娠した際のうれしさよりも流 産、死産するかもしれないという不安が生じることを表しています。（参 考 １） 不 安 ・ う つ 発 症 の リ ス ク 因 子 高 齢 女 性 ほ ど 悲 嘆 の 程 度 が 強 い と の 報 告 も あ り ま す が、 女 性 の 年 齢 と の 関 連 は 見 ら れ な い と の 報 告 も 多 く 見 ら れ ま す （6-4、6-6）。 不 妊 治 療 に よ る 妊 娠 が 流 産 後 の 精 神 状 態 に 関 連 し て い る か ど う か に 関 し て も 確 定 し て い ま せ ん。 す で に 子 ど も の い る 女 性 が 流 産、 死 産 を 経 験 し た 場 合、 精 神 症 状 の 発 生 は 少 な い と の 報 告 も あ り ま す （6-4）。 し か し、 子 ど も を 持 っ た 後 に、 流 産、 死 産 を 何 度 も 繰 り 返 し た 場 合 に は、 子 ど も の い な い ま ま に 流 産、 死 産 を 繰 り 返 し た 場 合 よ り も 不 安 が強くなるとの報告もあります （6-7）。 死 産 を し た 女 性 の 研 究 で は、 妊 娠 期 間 が 長 い ほ ど 胎 児 へ の 愛 着 が 進 む た め 死 産 後 の 悲 嘆 は、 よ り 高 率 で 重 症 で あ る と さ れ ま す。 し か し、 流 産 で は、 妊 娠 週 数 が 長 い ほ ど、 よ り 抑 う つ 傾 向 が 強 い と の 報 告、 妊 娠 初 期 の 方 が よ り 抑 う つ 傾 向 が 強 い と の 報 告、 妊 娠 週 数 と は 関 連 が 見 ら れ な い と の 報 告 な ど 様 々 な 報 告 が あります。 このような報告からわかることは、 不安・うつ発症のリスクはどのようなカッ プ ル に で も あ る の で、 相 談 に 訪 れ た 不 育 症 カ ッ プ ル に 対 し て、「子 ど も が い る か ら大丈夫」、「まだ 2 回目だから大丈夫」、「まだ形の見えない初期の流産だから大 丈夫」 など先入観を持って接することは適切ではないということです。 （参 考 ２） 誰 を 支 援 す る の か 夫 婦 関 係 が 不 良 な 群 で は、 流 産 後 の 女 性 の 精 神 疾 患 の 発 症 率 が 高 い と の 報 告 （6-4） が あ り ま す が、 流 産 自 体 が 夫 婦 関 係 を 不 良 に し た り、 流 産 後 の う つ 病 発 症 が夫婦関係を不良にしたりするとも考えられます。 夫 （パ ー ト ナ ー） や 社 会 の 支 援 が 不 足 し て い る 女 性 で は 流 産 後 の 悲 嘆 の 程 度 が 強 い こ と が 知 ら れ て い ま す。 多 く の 夫 は、 社 会 通 念 や 自 分 自 身 の 価 値 観 か ら、 妻 で あ る 流 産、 死 産 を し た 女 性 へ の 支 援 者 と し て の 役 割 を 強 い ら れ ま す。 医 療 ス タ ッ フ も、 不 育 症 女 性 の み を 支 援 の 対 象 と 捉 え が ち で す が、 夫 も 妻 と 同 様 に 精 神 的 苦 痛 を 感 じ て い る 場 合 が 多 い と 考 え ら れ ま す。 夫 へ の 「奥 さ ん を 支 え て あ げ て 下 さ い ね。」 と い う 言 葉 か け は、 必 ず し も 適 切 で は な い ケ ー ス も あ る の で 注意を要します。 不 育 症 の 女 性 の み に 目 を 向 け る の で は な く、 夫 婦 や 家 族 を 単 位 と し た 視 点 で、 相 談 や 支 援 を 行 う 必 要 が あ り ま す。 夫 や 家 族 の 支 援 が 得 ら れ そ う に な い 場 合 も、 医療スタッフや相談センターのスタッフなどが支援者となることは有効です。場 合によっては、 夫婦で相談窓口に来ていただき、 相談にのることも必要です。
