難溶解化合物の効率的な経口

論文要旨

難溶解化合物の効率的な経口

開発を目的とした吸収ポテンシャル評価法の構築 矢野 浩志

難溶解化合物の開発において，吸収飽和による曝露不足が課題となっている． 難溶解 化合物の吸収ポテンシヤノレを精度良く予測するためには， 消化管での溶解，胆汁酸ミセ ルへの取り込み，拡散，膜透過過程等の複雑な吸収プロセスを総合的に評価する手法が 有用と考えられる．中でも，消化管液中で胆汁酸ミセノレに包接された薬物に関して， free 体で存在している薬物濃度やその吸収機構について，実験的に検証した報告はほとんど 提出されていなし＼． こうした課題を科学的に解明することは，難溶解化合物の吸収飽和 を定量的に予測する上で重要である．

そこで本研究では，倉リ薬初期段階に利用可能な in vitro システムを用いて難溶解化合 物の吸収飽和を予測し， その経口剤開発の可能性の検証を試みた．

1:1］難溶解化合物の 消化管膜透過性の評価法の構築

薬物の吸収ポテンシヤノレを見積もるためには， 薬物の溶解性と膜透過性に関するI刀 打tro 測定値が重要なパラメ

タとなる． 難溶解化合物は， 装置への吸着等が膜透過評 価の際に課題となるため，ミセル添加によって吸着の抑制が試みられる． また， 実際の 小腸の吸収過程においても胆汁酸ミセルが存在する．真の膜透過速度の算出を目的とし て，膜透過評価系におけるミセノレ添加の影響を検討した． ミセルの添加によって溶液中 薬物の free 体分率の低下が確認されたが， free 体分率の低下と膜透過速度の関係につ いて， より詳細な検討が必要となった．

そこで，難溶解化合物の溶出過程と膜透過過程を再現し， ヒト吸収率を予測する DIP システム（ Dissolution/Permeation System ）で使用する水平型チャンパ

を利用して，

胆汁酸ミセル溶液中の free 体分率を測定する動的透析法を確立した． 当評価系を用い て，胆汁酸ミセルの共存下における膜透過機構を詳細に評価した． 胆汁酸ミセル濃度と 種々薬物における Caco

2 細胞単層膜の膜透過速度の関係を評価したところ， free 体分 率の低下に依存して Caco

2 細胞単層膜の透過速度が低下した薬物と， free 体分率の低 下ほど Caco

2 細胞単層膜の透過速度が低下しなかった薬物が存在した． これら結果よ り，胆汁酸ミセノレの共存下において，薬物が胆汁酸ミセルから粘膜へ直接分配するル

トが示唆された．

本検討によって発見された， 月旦汁酸ミセノレから粘膜へ薬物が直接分配するル

トの存 在により， 難溶解化合物のミセノレ溶液中の free 体濃度とその膜透過速度を積算するだ けでは， 精度の高い吸収予測ができない可能性が示唆された．

[ 2] DIP システムを用いた難溶解化合物の吸収ポテンシャル評価