Drug absorpion ---- wha is i? 1 s adminisraion Cp Subjec A Subjec B Cp Low bioavailabily? --- high clearance? --- low absorpion? --- low absorpion? --

第１回ファーマコメトリクス研究会

第１回ファーマコメトリクス研究会

教育講演

教育講演

医薬品開発における

医薬品開発における

_{in vitro}

_{in vitro}

_-

_-

_{in vivo}

_{in vivo}

correlation (IVIVC)

correlation (IVIVC)

の意義

の意義

昭和大学薬学部

昭和大学薬学部

薬物動態学教室

薬物動態学教室

佐藤

佐藤

均

均

Hitoshi Sato, Ph.D. Hitoshi Sato, Ph.D.

Department of Clinical and Molecular Department of Clinical and Molecular

Pharmacokinetics/Pharmacodynamics, Faculty of Pharmacokinetics/Pharmacodynamics, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Showa University, Tokyo, Japan Pharmaceutical Sciences, Showa University, Tokyo, Japan

Significance of In Vitro

Significance of In Vitro

-

-

In Vivo

In Vivo

C

C

orrelation (IVIVC)

orrelation (IVIVC)

for Drug Development

Drug absorption ---- what is it ?

1

st

administration

Cp _Cp Time

2

nd

administration

Cp Cp Time Time Time Low bioavailabilty? --- high clearance? --- low absorption? --- low absorption? --- low GER? Subject A Subject B

薬物投与パターン

急速静注

静脈内定速注入

経口投与

time in pu t r at e Bolus injection in pu t r at e time 投与速度= k₀ k₀ 投与速度 = ka ・Xa 0次速度 １次速度 t ka e FD ka    X Vd C kel X₁ V₁ C kel X₂ (V₂) k_{12 k21} X₁ V₁ C kel X₂ (V₂) X₃ (V₃)

血中濃度

C= ????

体内動態モデル

time in pu t r at e D

薬物吸収評価のモデル非依存解析： デコンボリューション法

θ

θ

θ

_G

_t

_d

F

t

Cp

(

)

t

(

)

(

)

0









静脈内投与時の血漿中濃度推移を投与量で割って得た単位量パルス投与後の推移 の関数をG(t)と表す。ある吸収速度F(t)で投与された時の血漿中濃度推移Cp(t)は以下 の式で表せる。

Cp(t),G(t)が測定されているとき、F(t)を算出することをデコンボ

リューションと呼ぶ。

Cp(t),G(t)をそれぞれ出力関数、入力関数、F(t)を重み関数と呼ぶ。

各関数

_{F， G ， Cpのラプラス変換をf, g, c とすると次式が成り立つ。}

g

f

c





この性質を利用し、各種動態解析に応用できる。

Cp(t)の関数をΔt毎に分割し、F値は0～t

₁

間で

_F

₁

、

_t

₁

～

_t

₂

間で

_F

₂

、

_t

_i-1

～

_t

_i

間で

_F

_i

で表し、区間毎で一定とする。





 

      _   i k k t t i k k k d t G F t Cp 1 1 ) ( θ θ

F値をAUCを用いて逐次

計算していく

3 1 3 1 3 2 3 2 3 2 1 2 1 2 1 1 2 0 3 3 1 0 2 2 0 1 1 ) ( ) ( ) ( t t t t t t t t t t t t t t t AUC F AUC F AUC F t Cp AUC F AUC F t Cp AUC F t Cp                  

0 0.5 1 1.5 2 0 2 4 6 8 10 時間 吸収速度 2層錠 速放 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 0 2 4 6 8 10 時間 F 2層錠 速放 0 10 20 30 40 50 0 2 4 6 8 10 時間 血漿中濃度 静注 2層錠 速放錠

デコンボリューション

デコンボリューション解析例

モーメント法では動態特性の全体像として取られるが、デコン

ボリューション法では時間推移として捉えることができる

F(t)

θ

θ

θ

G

t

d

F

t

Cp

(

)

t

(

)

(

)

0









_{F }

_

_{F t dt} 0 ( )

1





AUCiv

AUCpo

F

2層錠：MAT=2.1h 速放錠:MAT=0.53h

背景

• FDAは、近年のScale Up and Postapproval Changes

（SUPAC）ガイダンスにおいて、限定した範囲では、

溶出試験のみで製剤処方変更前後の製剤間の生

物学的同等性試験を保証することができるとした 。

• 2006年、我が国では、一部の先発品の製剤処方変

更時において臨床試験を行わずに溶出試験のみで

同等性を評価することが可能となった。しかし、後発

品は製剤処方・条件が異なることから、溶出試験の

みでの評価は認められていない。

内 容

• 現在、薬剤溶出データから実際の血中濃度推移を

予測する方法論として、

_{In vitro-in vivo相関手法}

（

_{IVIVC）が提唱されている。}

• IVIVCが行える場合、生物学的同等性（BE）試験の

成功確率が高まるため、後発医薬品の開発費の抑

制につながると考えられる。そこで本研究は、溶出

試験変動が血中濃度に及ぼす影響を検討し、どの

ような薬物で

_{IVIVCを用いた薬物体内動態予測が}

可能かについて検討を行う。

不 可 不 可 不 可 不 可 ヒト試験免除 日本 不 可 不 可 溶出性-低 膜透過性-低 可 15分で85％以上 溶出 不 可 溶出性-高 膜透過性-低 可 速溶出性（PH 6.8） 不 可 溶出性-低 膜透過性-高 可 速溶出性 可 速溶出 溶出性-高 膜透過性-高 ヒト試験免除 要求事項 ヒト試験免除 要求事項 将来のガイドライン変更の可能性 （米国） 現行ガイドライン （米国） 薬剤分類

生物学的同等性試験に対する考え方

【米国、日本】

IVIVC構築による

ヒト動態試験の免除

試験製剤の溶出データからの血中濃度予測

• 標準製剤

→血中濃度（

_{p.o）及び溶出試験のデータを用いて、}

In vitroとIn vivoのデータを相関させる。

• 試験製剤

→溶出試験のデータに対して標準製剤で得られた相

関を適用することによって血中濃度を予測する。

血中濃度パターン

IVIVC

吸収 率 溶出率 溶出 率 ｔ 溶出パターン In vivo (i.v) ｔ 血中濃 度 In vivo (p.o) ｔ 血中濃 度 ｔ 溶出パターン

試験製剤

試験製剤

_{(Test formulation)}

_{(Test formulation)}

ｔ

血中濃

度

標準製剤

標準製剤

(Ref formulation)

_{(Ref formulation)}

vitro

In vitro-in vivo correlation

吸収 率 溶出率 In vitro-in vivo correlation

IVIVC

標準製剤の溶出データからの試験製剤の血中濃度予測

Ｔ F vitro=Diss(T) AbsScale Tscale Fvivo=Fabs

IVIVC構築に用いるモデル式

•

Fabs=AbsScale×Diss(T)

•

T=Tscale×Tvivo

•

Fabs:累積吸収率

• 既存のモデル式A

Fabs=AbsScale×Diss(T)

T=Tscale×Tvivo

Fabs:累積吸収率

• 新たに構築したモデル式B

Fabs=AbsScale×Diss(T)

T=Tscale×Tvivo

b

b = 時間変換の非線形因子

IVIVC構築に用いるモデル式の検討

Ｔ F vitro=Diss(T) AbsScale Tscale Fvivo=Fabs Ｔ F vitro=Diss(T) AbsScale Tscale Fvivo=Fabs

モデル式Bの方がAよりも適している例が多い

IVIVC Tools: Levy Plot

• Takes two sets of X,Y data and plots X

₁

vs. X

₂

at matching values of

Y

₁

=Y

₂ 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 0 0.125 0.25 0.375 0.5 0.625 0.75 0.875 1 TVitro(h) 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 85% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 85% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 85% 10%20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 85%

%Abs vs %Diss Fast %Abs vs %Diss Med %Abs vs %Diss Med2 %Abs vs %Diss Slow Line of Unity

Regression Rsq=0.5371 slope=0.8538

IVIVCが失敗する原因のひとつ

溶出曲線の立ち上がりのポイント数が少ない

どの経路

で

100％

のポイントに至ったか分からない

現在の溶出試験では、溶出率が85％

以上となるポイントが重要であり、そ

れ以前のポイントや立ち上がりの溶出

パターンは重要視されていない。

0 50 100 150 200 0.0 0. 5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 Time Obs erved Pre di cte d B=si be ran t1 0

同方向の乖離：予測可能

逆方向の乖離：溶出条件不適

（過大溶出

_{or 過小溶出）}

AUCの変化→吸収部位の問題?

Class I, II : 溶出条件不適

Class III, IV : 膜透過律速

溶出試験

非同等

溶出条件不適

（過大溶出

_{or 過小溶出）}

ＰＫの例数少なすぎ

予測可能

溶出試験

同等

ＰＫ試験非同等

ＰＫ試験同等

薬物の吸収過程における律速性

薬物の吸収過程における律速性

－溶出過程

－溶出過程

_or

_or

膜透過過程－

膜透過過程－

従来のIVIVC計算ソフトウェアで対応可能か？

Tablet or Capsule 溶 出 Liquid or emulsion 可溶化

Systemic blood 吸 収

SAAM II modelling for the membrane permeability-limited absorption, which is not sensitive to drug dissolution

The case of a low-membrane permeability and relatively high

dissolution, which is not sensitive to drug dissolution

ka=0.4

kd=0.8

ka=0.4

kd=1.6

AUC is predicted to be higher than a reference drug, but it is not the reality !

IVIVC prediction of a test drug which shows faster in vitro dissolution

同方向の乖離：予測可能

逆方向の乖離：溶出条件不適

（過大溶出

_{or 過小溶出）}

AUCの変化→吸収部位の問題?

Class I, II : 溶出条件不適

Class III, IV : 膜透過律速

溶出試験

非同等

溶出条件不適

（過大溶出

_{or 過小溶出）}

ＰＫの例数少なすぎ

予測可能

溶出試験

同等

ＰＫ試験非同等

ＰＫ試験同等

薬物の吸収過程における律速性

薬物の吸収過程における律速性

－溶出過程

－溶出過程

_or

_or

膜透過過程－

膜透過過程－

Tablet or Capsule 溶 出 Liquid or emulsion 可溶化

Systemic blood 吸 収

方 法

• データ収集

標準製剤および試験製剤の溶出試験データ

標準製剤および試験製剤の平均血中濃度データ

• WinNonlin-IVIVC Toolkitを用いたdeconvolution &

convolution analysis

• SAAMⅡを用いたmodel-based simulation &

optimization

溶出試験データ

• カプセル①では、試験

製剤の方が

_MDTが約

３倍大きい。

• カプセル②では、試験

製剤の方が

_MDTが約

1.3倍大きい。

0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 120 140 時間(分) 溶出 率 (% ) 標準製剤 試験製剤 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 120 140 時間(分) 溶出 率 (% ) 標準製剤 試験製剤 ｐＨ 6.8 ＋ 0.1%PS, 毎分50回転の試験製剤 および標準製剤の溶出率 – 時間曲線 ｐＨ 6.8 ＋ 0.1%PS, 毎分50回転の試験製剤 および標準製剤の溶出率 – 時間曲線 （Cap①） （Cap②）

平均血中濃度データ

Title 0 100 200 300 400 500 600 700 0 2 4 6 8 10 時間(hours) 濃 度 (n g/ m L) 標準製剤 試験製剤 Title 0 100 200 300 400 500 600 0 2 4 6 8 10 時間(hours) 濃 度 (n g/ m L) 標準製剤 試験製剤 Title 0 100 200 300 400 500 600 700 800 0 2 4 6 8 10 12 14 時間(hours) 濃 度 (n g/ m L) 標準製剤 試験製剤 Title 0 100 200 300 400 500 600 700 0 2 4 6 8 10 12 14 時間(hours) 濃 度 (n g/ m L) 標準製剤 試験製剤 （Cap①絶食予試験） （Cap②絶食予試験） （Cap②食後本試験） （Cap②食後予試験）

血中薬物濃度推移に及ぼす食餌の影響

1. 胃内容排出時間(GET）が延長する。吸収のラグタイ

ムが生じる。

2. 食餌成分と薬剤との相互作用が起こり得る。

3. 食事成分および分泌された胆汁酸により溶解されにく

い薬の溶解が促進する

4. 食事成分により胃内のpHが上昇して、溶解性が増加

する

Prediction of plasma concentration profiles using

the conventional IVIVC method of

deconvolution & convolution

（Cap①絶食予試験） （Cap②食後本試験） 0 50 100 150 200 250 300 350 0 5 10 15 20 25 30 35 時間(hr) C p( n g/ m l) 標準製剤(実測値) 試験製剤(実測値) 標準製剤(IVIVC) 試験製剤(IVIVC) 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 0 5 10 15 20 25 30 35 時間(hr) C p( n g/ m l) 標準製剤(実測値) 試験製剤(実測値) 標準製剤(IVIVC) 試験製剤(IVIVC)

IVIVCモデルの構築に影響する要因

• 吸収の時間遅れ

• 消化管液の体積、粘度、攪拌状態

• 膜透過性律速の吸収

• 吸収過程の非線形性

• 特定の吸収部位

• 腸管循環

• 胆汁酸（界面活性剤）の影響

• トランスポーターの影響

• バイオアベイラビリティ

Mechanism

Mechanism

based

based

-

-

modeling

modeling

の必要性！

薬物の溶出過程を表す数式またはモデル

薬物の溶出過程を表す数式またはモデル

【時間の陽関数として】

• Hill equation

• Weibull equation

【微分方程式の数値解として】

• 1-order, instaneous

dissulution model

• 1-order, transfer

dissolution model

)

)

/

exp(

1

(

)

(

_t

_F

_inf

_t

_MDT

b

y









b b b

t

MDT

t

F

t

y







inf

)

(

kd

solid liquid

kt

solid

kt

kt

liquid

Simulation of an In Vitro Drug Dissolution

Simulation of an In Vitro Drug Dissolution

0 20 40 60 80 100 0 1 2 3 4 5 6 7

Time (hr)

In

V

it

ro

D

iss

ol

u

ti

o

n (

%

)

C (Hill) C (1order) Cs obs C (Weibull) C (transfer)

Simulation of an In Vitro Drug Dissolution

Simulation of an In Vitro Drug Dissolution

0 20 40 60 80 100 0 0.5 1 1.5 2

Time (hr)

In

V

it

ro

D

iss

ol

ut

io

n

(%

)

C (Hill)

C (1order)

Cs obs

C (Weibull)

C (transfer)

薬剤の吸収過程

Duodenum loop

Jejunum loop

Ileum loop

薬物溶出・吸収モデル

solid liquid stomach intestines kg1 kg1 ka1 ka2 ke kg2 kg2 kd1 kd2 kd2 Dose Cp sampling kd2 ka3 kg2 kg2 Delay Delay

delay Transfer _{dissolution delay delay delay}

Plasma concentration profiles and simulation

using the optimized parameter sets in a

dissolution-absorption model

（Cap①絶食予試験） （Cap②食後本試験） 0 50 100 150 200 250 300 350 0 5 10 15 20 25 30 35 時間(hr) C p( n g/ m l) 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 0 5 10 15 20 25 30 35 時間(hr) C p( n g/ m l) Ref formulation (observed) Test formulation (observed) Ref formulation (predicted) Test formulation (predicted) Ref formulation (observed) Test formulation (observed) Ref formulation (predicted) Test formulation (predicted)

Conclusion

Conclusion

When there is a complexity of predicting the

When there is a complexity of predicting the

oral drug

oral drug

-

-

concentration profile, we need to

concentration profile, we need to

implement a mechanism

implement a mechanism

-

-

based model which

based model which

incorporates gastric emptying rate, site

incorporates gastric emptying rate, site

-

-dependent pH difference, site

dependent pH difference, site

-

-

limited

limited

absorption, bile acid

absorption, bile acid

-

-

enhanced absorption,

enhanced absorption,

permeability