当科におけるリポソーマルアムホテリシン B の使用評価
札幌医科大学第四内科
井山 諭 村瀬 和幸 佐藤 勉 菊地 尚平 佐藤 康史 小船 雅義 瀧本 理修 加藤 淳二
（平成 21 年 4 月 6 日受付）
（平成 21 年 12 月 2 日受理）
Key words : liposomal amphotericin B, invasive fungal infection, nephrotoxicity
要 旨
2006 年 12 月から 2008 年 4 月までの間に札幌医科大学附属病院第四内科に入院した患者の内，リポソー マルアムホテリシン B（L-AMB）が投与された患者計 32 症例を対象に L-AMB の有効性と安全性を評価す るために後方視的検討を行った．基礎疾患は血液疾患が 87.5％ と多数を占め，その内訳は急性骨髄性白血 病が最も多く，全体の 50％ を占めており，次いで悪性リンパ腫が全体の 12.5％ であった．L-AMB の平均 投与期間は 14.2 12.9 日，累積投与量は平均 1,786 2,181mg であった．予防投与の 3 例を除き，何らかの真 菌感染症を発症もしくは発熱性好中球減少症を発症した 29 例中，21 例（72.4％）で改善効果を認めた．有 害事象の重症度は，軽度 9 例，中等度 7 例であり，重度の副作用を認めた症例はなかった．低カリウム血症 が 7 例（21.9％）に，クレアチニン上昇が 4 例（12.5％）に認められたがいずれも軽度であった．投与を中 止した中等度副作用発生例に関しては，いずれも投与中止後に症状の正常化を確認出来た．以上のことから，
これまでの海外の報告と同様に，我々の検討においても L-AMB が高い有効性と安全性を有することが示唆 された．特に確定診断がつく前の早期に L-AMB を使用開始することが良好な治療成績に結びつく可能性が 考えられた．また生理食塩水の負荷など十分な補液量を行うことや，血清カリウムなどの電解質バランスを 管理することで L-AMB を安全に使用できることが示唆された．従来型のアムホテリシン B では，腎毒性な どの理由により使用が限られていたが，副作用が大幅に軽減された L-AMB は真菌感染のリスクを持った血 液疾患患者や既に真菌感染症を発症した血液疾患患者の治療薬として有用であると考えられた．
〔感染症誌 84：182〜186，2010〕
序 文
血液悪性腫瘍に対する化学療法や造血幹細胞移植で は，好中球が減少し，液性および細胞性免疫が低下す るため，通常は原因微生物とならない真菌が日和見感 染することで深在性真菌症をしばしば発症する．近年 では，抗真菌薬を投与していたにもかかわらず，カン ジダ症，アスペルギルス症に加えて，接合菌症やトリ コスポロン症などを発症するブレイクスルー真菌症の 増加が報告されており，深在性真菌症の適切な治療が 求められている．
ポリエン系抗真菌薬のアムホテリシン B（AMPH-B）
は，真菌の細胞膜を構成するエルゴステロールに結合 して，真菌の細胞膜を直接破壊し殺菌する効果がある．
一方，腎機能障害や低カリウム血症，点滴注射中の発
熱，悪寒，嘔気・嘔吐などの強い副作用を有しており，
十分な量・期間の投与が困難であった．リポソーマル アムホテリシン B（L-AMB）は，リポソームと呼ば れる脂質二分子膜中に AMPH-B を封入することで，
AMPH-B の抗真菌作用を維持しながら，生体細胞に 対する傷害性と，腎臓への AMPH-B 分布量を低下さ せることに成功した DDS（Drug Delivery System）製 剤である．海外では標準的に使われておりエビデンス も豊富であるが，本邦におけるまとまった数の臨床報 告は未だ少ない状況にあり，今回当科での使用経験を まとめ，その有効性・安全性について評価・考察した．
対象と方法
2006 年 12 月から 2008 年 4 月までの間に，札幌医 科大学附属病院第四内科に入院した患者のうち，L- AMB が投与された 32 症例を対象に，当科における L-AMB の有効性と安全性を評価する目的で，後方視 原 著
別刷請求先：（〒060―8543）札幌市中央区南一条西16 丁目 29
札幌医科大学第四内科 井山 諭
Table 1 Patientcharacteristics (%) Underlying disease
87.5 Hematologicalmalignancy
50 Acute myeloid leukemia
12.5 Non Hodgkin lymphoma
6.3 Acute lymphoblasticleukemia
6.3 Multiple myeloma
3.1 Chronicmyelogenousleukemia
3.1 Hemophagocyticsyndrome
3.1 Chroniclymphocyticleukemia
3.1 Chronicidiopathicmyelofibrosis
3.1 Solid tumor
3.1 Autoimmune disorder
Table 2 Disease characteristics and effi- cacy ofL-AMB administration
Efficacy Condition
4/4 IPA (probable)
2/3 Candidemia
1/1 Cryptococcus
11/15 (ND ＝ 2) FN (microbiologicalpositive)
3/6 (ND ＝ 3) FN (microbiologicalnegative)
ND:notdeterminable
的な検討を行った．患者背景，臨床症状・所見，画像 検査，真菌培養検査，真菌学的血清検査について検討 し，有効性に関しては，L-AMB 投与前，投与中，投 与後あるいは中止後の，①臨床症状，②画像検査，③ 培養検査結果，④真菌学的血清検査値の推移を総合的 に判断した．すなわち，Febrile Neutropenia（FN）（好 中球数が 1,000!µL 未満で 500!µL 未満になる可能性 がある状況下で，腋窩温で 37.5℃ 以上もしくは口腔 内温で 38℃ 以上の発熱）では解熱が認められた場合 に，アスペルギルス症，カンジダ症，クリプトコッカ ス症では，①臨床症状の改善に加えて②③④のいずれ かが改善した場合に有効と定義した．安全性は随伴症 状および臨床検査値異常変動について検討した．副作 用の重症度判定に関しては，「日本化学療法学会編 抗菌薬による治験症例における副作用，臨床検査値異 常 の 判 定 基 準」１）２）に 準 じ た．AST（GOT），ALT
（GPT），Al-P，T-Bil，BUN 等変動係数が比較的大き い検査項目については，（a）正常値→異常値：正常上 限値の 120％ 以上を異常変動，（b）異常値→異常値：
前値の 200％ 以上を一応の基準として異常変動とし た．深在性真菌症は European Organization for Re- search and Treatment of Cancer・Mycosis Study Group（EORTC・MSG）のガイドラ イ ン３）に 準 じ て 診断した．
成 績 1．患者背景
症例数は 32 例，男性 20 名，女性 12 名であった．基 礎疾患は血液疾患が 87.5％ を占めており，その他は 膵臓癌などの固形癌が 9.4％，自己免疫性疾患が 3.1％
であった（Table 1）．血液疾患の内訳は急性骨髄性白 血病が最も多く，全体の 50％ を占めており，次いで 悪性リンパ腫が全体の 12.5％ であった．L-AMB の使 用理由については，抗菌薬不応性の好中球減少性発熱
（Febrile Neutropenia, FN）に対する経験的治療が 21 例と最多で，うち 15 例が菌学的基準（β-D―グルカン やアスペルギルス抗原が陽性）を満たしていた．アス ペルギルス抗原が陽性で，かつ画像所見が陽性（prob- able）の侵襲性肺アスペルギルス症（Invasive Pulmo- nary Aspergillosis ; IPA）が 4 例とそれに続き，以下 カンジダ血症（proven）3 例，クリプトコッカス症
（proven）1 例であった．カンジダ血症の内訳は，Can- dida albicansが 2 例，Candida parapsilosisが 1 例であっ た．なお，好中球減少症（臨床症状無し）に対する予 防投与例が 3 例含まれている．
2．用法・用量ならびに投与期間
L-AMB の投与量は 2.5mg!kg!日とし，患者の状態 に応じて適宜増減した．平均投与期間は 14.2 12.9 日
（中央値 11.5 日，範囲 1〜62 日），累積投与量は平均
1,786 2,181mg（中央値 1,200mg，範囲 120〜11,500mg）
であった．半数以上の症例で投与期間は 14 日未満，投 与量は 2g 未満であった．IPA probable 症例や，骨髄 不全から免疫能の低下していた症例では L-AMB の投 与期間が長く，投与量も多い傾向であった．
3．有効性
L-AMB を投与した 29 例 中 21 例（72.4％）で 改 善 効果を認めた．そのうち，経験的治療をした 21 症例 では 14 症例（66.7％），標的治療をした 8 症例では 7 症例（87.5％）の有効率を認めた．標的治療に関して は，Probable IPA は 4 例の全てが有効，カンジダ血 症は 3 例中 2 例が有効であった．クリプトコッカス症 は 1 例中 1 例が有効性を示した．また予防投与を行っ た 3 例に関しては 3 例とも FN を発症することなく推 移した（Table 2）．
4．副作用
L-AMB 投与中の死亡症例は認められなかったが，
有害事象のために何らかの治療を要した症例もしくは L-AMB の投与を中止した症例が半数の 16 症例に認 められた．有害事象の重症度は，軽度 9 例，中等度 7 例であり，重度の副作用を認めた症例はなかった．中 等度に該当する有害事象は，発熱・悪寒 3 例，頭痛 1 例，肝機能障害 1 例，せん妄 1 例であった（Table 3）．
低カリウム血症が 6 例（18.8％）に，クレアチニン上 昇が 4 例（12.5％）に認められたが，いずれも軽度の ものであり，投与中止例はなかった．なお，投与を中 止した中等度以上の副作用発生例に関しては，いずれ
Table 3 Adverse effects (%) Adverse effect
21.9
(hypokalemia 18.8,hyponatremia 3.1) Electrolyte abnormality
12.5 Renaldysfunction
9.4 Chill,febrile
3.1 Liverdysfunction
3.1 Delirium
3.1 Headache
も投与中止後に症状の正常化を確認出来た．
考 察
AMPH-B はStreptomyces nodosusが産生するポリエ ンマクロライド系抗真菌薬で，殺菌作用を持ち，耐性 獲得真菌の報告がほとんど無く，幅広い抗真菌スペク トラムを有する優れた薬剤である．しかし，腎機能障 害や発熱・悪寒，嘔気・嘔吐，電解質異常などの強い 副作用を有することから，その使用には十分な注意が 必要であると共に，十分な量，十分な期間の投与がで き な い こ と も，し ば し ば 経 験 さ れ る．L-AMB は AMPH-B をリポソーム化することで，その抗真菌活 性を損なう事無く，かつ副作用を軽減することを目的 に開発された薬剤である．
L-AMB は，各種の深在性真菌症に対して AMPH-B と同等もしくはそれ以上の有効性を発揮することが知 られている．免疫不全患者 の IPA に 対 す る 奏 効 率 62.5％，侵襲性カンジダ症に対する奏効率 90.2％ が報 告されている４）．また，血液疾患患者に発症した IPA の proven お よ び probable 例 を 対 象 に 行 わ れ た L- AMB 標準量 3mg!kg 群と高用量 10mg!kg 群の無作 為化比較試験 AmBiLoad Trial では，L-AMB 投与終 了時の奏効率 50％，12 週後の生存率 72％ と高い臨床 効果が報告されている５）．我々の検討においても，IPA に対して 4 症例全てに効果を認めており，その有効性 が確認された．また，L-AMB はがん患者の FN に対 しても優れた効果を有していることが報告されている
が６）〜８），当科症例においても，効果判定が可能であっ
た病原菌の確定診断に至らなかった FN 患者におい て，21 例中 14 例に有効性を認めた．L-AMB の国内 第 II 相臨床試験においても，臨床症状が認められβ- D―グルカンが陽性で，臨床的に真菌感染症と診断さ れた 16 例中，15 例（93.8％）が有効であったことが 示されている４）．今回の我々の検討においても，抗菌 薬不応性の FN に対する経験的治療などの臨床判断で の治療開始をしているため，良い成績が得られたと考 えている．つまり早期の L-AMB の使用開始が良好な 成績に結びつくのではないかと考察された．また投与 量に関しては，L-AMB の国内第 II 相臨床試験では 5,247 4,778mg の平均投与量が報告されている９）．当
科での投与量が少ないのは，全体に占める侵襲性真菌 感染症の proven 例の割合が少ないためと考えられ た．なお，予防投与をした 3 症例に関しては，投与量 を 2.5mg!kg!day で統一している．予防投与に関する 至適投与量の報告は無いが，上記の無作為化比較試験 で，低容量での有用性が証明されていたため５），通常 投与量に準じたものである．
一方，今回の我々の検討では，全例において，FLCZ もしくはミカファンギン（MCFG）といった他の抗真 菌薬の予防投与がされていた．先行する抗真菌薬が無 効であったにも関わらず有効性が発揮された理由とし て，これらの抗真菌薬の作用機序，殺菌・静菌作用の 違いが考えられる．FLCZ や MCFG は，安全性が高 いため予防薬としては非常に使用しやすい抗真菌薬で あるが，抗真菌スペクトルが狭く，抗真菌活性も限ら れる．すなわち，FLCZ はアスペルギルス属などの糸 状菌には無効であり，カンジダ属のCandida glabrata やCandida kruseiは 耐 性〜低 感 受 性 を 示 す．ま た MCFG は，アスペルギルス属に対しては静菌的作用 に留まり，その他の糸状菌には無効である．カンジダ 属のCandida albicansには殺菌的に作用するが，Can- dida parapsilosisやCandida tropicalisに は 静 菌 的 作 用 に留まることも知られている１０）．最近増加が指摘され ているトリコスポロン属１１）などのカンジダ属以外の酵 母には活性を持たない１０）．これらの薬剤とは異なり，L- AMB は殆ど全ての病原真菌に対し，殺菌的に効果を 発揮することが認められている１２）〜１５）．
また L-AMB がリポソーム化されている点も，高い 有効性に関与したと考察される．つまり L-AMB は血 中で AMPH-B を遊離することなくリポソームのまま 循環し，適度な粒子径のため正常血管壁からは漏出せ ずに，主に感染部位の血管透過性の亢進した部位から 漏出すると推察される．動物モデルの検討においては，
感染部位に局在して分布することが報告されてお り１６），肺真菌感染症患者の組織への良好な移行性も確 認されている１７）．
一方，安全性面では臨床検査値の異常変動に関して は，本検討では L-AMB 投与前値の 1.2 倍を超える血 中クレアチニン上昇が 12.5％ でみられたが，39.8％
でクレアチニン上昇を認めた国内第 II 相臨床試験に 比べて低い頻度でみられたことは予想外であった．原 因に関しては不明であるが，L-AMB を投与中の補液 量をカルテベースで検索したところ，1 日当たりの総 補液量が 2L を超える症例が殆どであり，いわゆる hy- dration による腎保護作用が働いた可能性を考えてい る．輸液量別の血中クレアチニン上昇の発現率は，
3l!day 以 上 で 0％，2.5〜3l!day で 0％，2.0〜2.5l!day で 11.1％，2.0l!day 未満で 25％ となっていた．これ
ま で に も 十 分 な 補 液 や 生 理 食 塩 水 の 負 荷 投 与 が AMPH-B による腎障害を軽減することが報告されて いる１８）ことから，これらの対応を行うことで L-AMB をより安全に使用できる可能性が考えられる．
一方，本検討における低カリウム血症の発現率は 21.9％ と国内第 II 相臨床試験での 27.1％ とほぼ同等 であった．L-AMB による低カリウム血症は，AMPH- B の約半分に軽減されていることが無作為化比較試験 で示されているが８），注意すべき副作用と思われた．
AMPH-B による腎機能障害の発現機序は，腎糸球 体に対する直接的な障害作用と尿細管機能障害とされ ている１９）．低カリウム血症が持続した場合，電解質漏 出を抑制するために腎血流量が減少し，結果として糸 球体濾過能が低下する．従来の AMPH-B は，腎糸球 体に対する直接的な細胞障害性が強く急激なクレアチ ニン上昇や不可逆的な腎不全が認められたが，リポ ソーム化した L-AMB は糸球体への影響は大きく軽減 されている．今回の我々の検討では L-AMB のクレア チニン上昇に対する影響は大きくなかったが，尿細管 への影響による低カリウム血症は比較的高頻度に認め られた．L-AMB 使用時には血清カリウム等の定期的 モニタリングと，低下した場合の積極的補充が必要で あり，電解質バランスの維持が重要と考えられた．
また，1 例にせん妄がみられた．総投与量は 900mg
（150mg!day（2.5mg!kg!day）），投与 6 日目の発症で あった．せん妄を発症後直ちに投与を中止したところ，
症状は劇的に改善を認めており，L-AMB が原因薬剤 と考えられた．これまでに AMPH-B によるせん妄の 報告は散見されるが，L-AMB によるせん妄の報告は ない．通常 AMPH-B に対しては脳―血流関門が働く ため，髄液中の血中濃度は血清中の 1!30〜1!50 にな る２０）．せん妄を起こす患者においては，この血中濃度 が上昇している可能性や，脳細胞の感受性が高い可能 性が示唆されているが，実際には機序は不明である２１）．
血液疾患の治療中に真菌感染症を発症した場合，そ の後の原疾患治療に支障をきたす場合も少なくないた め，真菌感染症のコントロールは非常に重要である．
従来の AMPH-B では腎毒性などの理由により使用が 限られていたが，それが大幅に軽減された L-AMB は，
真菌感染のリスクを持った血液疾患患者や既に真菌感 染症を発症した血液疾患患者の治療薬として有用であ ると考えられた．
今回当科で使用した L-AMB の使用経験をまとめた が，本検討は retrospective の少数例の調査であるた め，今後更に L-AMB の有効性および安全性の評価を 行っていく必要があると考える．
文 献
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Evaluation of the Efficacy of Liposomal Amphotericin B
Satoshi IYAMA, Kazuyuki MURASE, Tsutomu SATO, Shohei KIKUCHI, Yasushi SATO, Masayoshi KOBUNE, Risyu TAKIMOTO & Junji KATO Fourth Department of Internal Medicine, Sapporo Medical University School of Medicine
A retrospective study was performed to evaluate the efficacy and safety of liposomal amphotericin B (L-AMB) in a total of 32 cases who were among patients hospitalized at the Fourth Department of Internal Medicine, Sapooro Medical University from December 2006 to April 2008. Primary diagnoses were hema- tologic diseases in 87.5％ of subjects. The most common hematologic diseases included acute myelogenous leukemia in 50％ of the subjects, followed by malignant lymphoma in 12.5％ of the subjects. The mean ad- ministration period was 14.2 12.9 days, and the mean cumulative dose was 1,786 2,181mg. L-AMB im- proved 21 of 29 cases (72.4％) with some fungal infections or fever-associated neutropenia. Adverse events occurred in 9 cases to a slight degree, in 7 cases to a moderate degree, and in no case to a severe degree.
Hypokalemia and hypercreatininemia were seen in 7 cases (21.9％) and 4 cases (12.5％), respectively, but these adverse reactions were so mild that the treatment did not need to be discontinued. Any adverse reac- tions for which treatment administration was discontinued were confirmed to have disappeared at the end of the study. These results support the efficacy and safety of L-AMB in accordance with previous foreign reports. It was noteworthy that early use of L-AMB prior to established diagnosis sometimes better thera- peutic outcomes. It was also suggested that L-AMB could be safely administered while controlling electro- lyte balance, such as serum potassium concentration, with sufficient fluid replacement, including physiologi- cal saline infusion. There are limitations in the use of the conventional form of amphotericin B because of its renal toxicity and other reasons. However, L-AMB had fewer side effects, so the agent was considered use- ful for the treatment of hematologic disease patients who either had mycosis or carried a risk for fungal in- fection.
