Impact of mineralocorticoid receptor blockade with direct renin inhibition in angiotensin II‑dependent hypertensive mice．
著者 橋本 篤
著者別表示 HASHIMOTO Atsushi journal or
publication title
博士論文要旨Abstract 学位授与番号 13301甲第5174号
学位名 博士（医学）
学位授与年月日 2020‑09‑28
URL http://hdl.handle.net/2297/00064764
doi: https://doi.org/10.1038/s41440-020-0458-5
Creative Commons : 表示 ‑ 非営利 ‑ 改変禁止 http://creativecommons.org/licenses/by‑nc‑nd/3.0/deed.ja
論文内容の要旨及び審査結果の要旨
受付番号 医博甲第2645号 氏名 橋本 篤
学位請求論文
題 名 Impact of mineralocorticoid receptor blockade with direct renin inhibition in angiotensin II dependent hypertensive mice
掲載雑誌名 Hypertension Research 2020 May 12. doi: 10.1038/s41440-020-0458-5.
l型アンジオテンシンIIレセプターブロッカー(ARB)はその投与によりアルドステロンの産生 は低下するが、長期の使用により再上昇してくる「アルドステロンブレイク現象」がおこり、臓 器障害に関与していることが報告されている。 直接レニン阻害薬( DRI)であるアリスキレンは、
レニンーアンジオテンシン系(RA S )の上流をプロックする降圧薬であるが、 アルドステロン産生 に及ぼす作用は明らかではない。 本研究は高レニン性高血圧を示す Tsukuba高血圧マウス (THM ) (ヒトレニンとアンジオテンシノーゲン(AGTN )遺伝子を用いて作成）を用いて l )DRIがアル ドステロンブレイクスルーを引き起こすか、 2) DRIとミネラルコルチコイドレセプターブロッ カー(MRB)の併用による腎保護作用の有用性について検討した。
10週齢のTHMを用いてアリスキレン、ARB, カンデサルタン(C) (5 mg/kg/日，経口）、MRB, エプレレノン (E) (100 mg/kg/ 日，経口）を12週間投与した。また各薬剤の併用投与群も作成し、
対照THM(Co)と以下の項目に関して比較検討した。 血圧、 体重、 尿中アルドステロン、 尿中ア ンジオテンシノーゲン(AGTN )、血漿エンドセリン—1(ET-1 )濃度、 腎重量、血清カリウム、 血清 クレアチニン、 尿中アルブミン排泄量、 糸球体硬化指数、 腎における TGF- /3 1、 PAI-1、ACE 、 ATlR のrnRNA 発現量を測定した。 尿中アルドステロンはRIA, 尿中アンジオテンシノーゲン、
血漿ET -1 はELISA, rnRNA の定量はqP CR 法により行った。
血圧は各薬剤投与により低下したがA+C投与群で降圧効果は最も大であった。 尿中アルドス テロン排泄量は、A、 C、A+C 投与により低下したが12週目で C 投与群では上昇が見られた。 尿 中AGTN 及び尿中Alb排泄量は各群とも低下したがA+E 投与群において尿中Alb排泄量の低下は より低下した。 腎糸球体硬化率、TGF- f3 1、 PAI-1 遺伝子発現量も同様の結果であった。
アリスキレン投与により尿中アルドステロン排泄量は12週目でやや上昇した。 アリスキレン とエプレレノンの併用は、 尿中アルブミン排泄量や腎組織における糸球体硬化指数を他の薬剤 より改善させたことより、 直接レニン阻害薬とミネラルコルチコイド受容体阻害薬の併用療法 は、 すぐれた腎保護作用を示した。
本研究で高レニン性高血圧において直接レニン阻害薬とミネラルコルチコイドレセプターブ ロッカーとの併用療法によるすぐれた臓器保護効果が明らかになり、 高血圧の診療において新 たな治療法を示し、 本学の学位授与に値するものと評価された。
