Microsoft PowerPoint - C-2_武蔵野赤十字病院_Hosoya Discovery Japan 2017配布用.pptx

(1)

大規模副作用情報データベースに基づく

しゃっくり誘発因子の解析

細谷龍一郎

1,2

_植沢芳広

1 _{野澤（石井）玲子}

1 _{加賀谷肇}

1

1 _{明治薬科大学臨床薬剤学研究室、}

2 _{武蔵野赤十字病院薬剤部}

(2)

しゃっくり中枢

迷走神経

肋間神経

食道神経叢

腹腔神経叢

腎臓

脾臓

胃

横隔膜

心臓

肺

反回神経

咽頭と

声門

横隔神経（C3-C5）

(M. Steger et al Aliment. Pharmacol Ther 2015; 42: 1037–105)

しゃっくり（吃逆）

・しゃくりは神経反射の一種

・

横隔膜

による吸気運動と

声門の閉鎖

が同時に発生

・特徴的は発生音「ヒック！」

英名は “Hiccups”

しゃっくりのギネス記録

出典：BBC NEWS

(3)

しゃっくりの原因

○ 中枢性のしゃっくり

中枢神経の障害により誘発

（B. Thaci et al. / Clinical Neurology and Neurosurgery 115 (2013) 2247– 2250）

脳梗塞、脳出血、脳腫瘍等が報告

しゃっくり中枢は

延髄・中脳

に存在

○ 末梢性のしゃっくり

中枢性しゃっくり以外が末梢性

薬剤性しゃっくり

内臓の物理的刺激や精神的ストレス等も影響

しゃっくりの疫学

○性差

男性

が圧倒的に多い

(Jacques V. Souadjian, James C.

Cain: Intractable Hiccups

ETIOLOGIC FACTORS IN 220

CASES. POSTGRADUATE

MEDICINE. 1968;2:72-77)

○人種差、地域差の報告はない

(4)

しゃっくりの有害事象

○ QOLの低下

不眠

、

嚥下障害

、

会話障害

を引き起こす

うつ症状の原因

○ 主疾患の治療を制限

薬剤性しゃっくりによる治療変更

しゃっくりは呼吸、リハビリテーションの妨げになる

薬剤誘発性しゃっくり

○ 男性に多い

○ 報告されにくい副作用（

希少な副作用

）

○ 原因薬剤の特定が困難

○ がん治療に対する化学療法薬で誘発

(5)

研究目的

○ しゃっくり誘発因子の検討

・35万件を超える症例と、120万件を超える医薬品データが蓄積

医薬品副作用データベース

○ しゃっくりを惹起する薬剤の観察

・2004年4月以降の日本における医薬品による副作用報告

( Japanese Adverse Drug Event Report database :

JADER

）

・独立行政法人医薬品医療機器総合機構のHPにおいて公開

（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency :

PMDA

）

(6)

JADERの特徴

○ 4つのテーブルに分割

○ 識別番号で結合可能

○ 副作用に対する薬剤関与が“被疑薬”と

“併用薬”で分類されている

○ 副作用分類はMedDRA分類に基づいている

（MedDRA :Medical Dictionary for Regulatory Activities）

医薬品情報テーブル

(2,503,892件）

副作用テーブル

(600,264件）

全症例データテーブル

(3,180,415症例）

被疑薬データテーブル

(972,220件）

重複データを削除し結合

“被疑薬”の症例を抽出

識別番号で結合

症例一覧テーブルを結合

解析用データテーブルの作成

有害事象が“しゃっくり”を抽出

吃逆症例データテーブル

(540件 83症例）

(7)

データテーブルの結合

Patients

Non-Hiccups

Hiccups

Gender

( male / female

)

Age

Height (cm)

Weight ( kg )

486,953 / 466,568

53.6 ± 20.38

151.6 ± 19.13

49.8 ± 15.76

150 / 6

57.7 ± 14.93

163.3 ± 7.90

58.7 ± 9.91

患者情報

JADER 2004年4月1日～2016年1月20日

P value

< 0.001

0.014 N=972,220

(8)

網羅的に二変量解析

しゃっくりの副作用

その他の副作用

しゃっくりの被疑薬

a

c

その他の医薬品

b

d

○ 目的変数：しゃっくりの有無

○ 説明変数：医薬品名

○ Fisherの正確検定の

P

値、報告オッズ比を算出

ROR（報告オッズ比） =

⁄

散布図（Volcano Plot）の作成

〇X軸：報告オッズ比の自然対数（

_{ln ROR}

）

〇Y軸：

P

値の逆数の常用対数（

-log P値

）

lnROR

-log

P

0 しゃっくりと関連の深い薬剤について

観察が可能

Volcano Plot : 大きなデータセットの特徴を視覚的に観察することができる散布図。

バイオインフォマティクスの分野では頻用される。

しゃっくりの報告オッズ比が大きく、

統計的有意差が顕著

(9)

統

計

的

有

意

差

大

吃逆の報告オッズ比大

-log

10

0.05 報告回数

ｵｷｻﾘﾌﾟﾗﾁﾝ

ﾃﾞｷｻﾒﾀｿﾞﾝ

ﾚﾎﾞﾎﾘﾅｰﾄ

ﾌﾙｵﾛｳﾗｼﾙ

ｱﾌﾟﾚﾋﾟﾀﾝﾄ

ﾌﾙﾎﾞｷｻｰﾄ

ﾌｪｿﾃﾛｼﾞﾝﾝ

ﾒﾏﾝﾁﾝ

ﾌﾙﾎﾞｷｻﾐﾝ

ｲﾎｽﾌｧﾐﾄﾞ

ｼｽﾌﾟﾗﾁﾝ

ｲﾘﾉﾃｶﾝ

ｶﾙﾎﾞﾌﾟﾗﾁﾝ

Ln ROR

-log

10 P

統

計

的

有

意

差

大

吃逆の報告オッズ比大

報告回数

Ln ROR

-log

10 P

抗がん剤

_{デキサメタゾン}

-log

10

0.05

(10)

網羅的に二変量解析

しゃっくりの副作用

その他の副作用

疾患名

a

c

その他の疾患

b

d

○ 目的変数：しゃっくりの有無

○ 説明変数：病名

○ Fisherの正確検定の

P

値、報告オッズ比を算出

ROR（報告オッズ比） =

⁄

報告回数

-log

10 P

ln ROR

結腸癌

肝癌

感覚神経芽腫

肺転移

悪性新生物

非ホジキンリンパ腫

肺の悪性新生物

直腸癌

しゃっくりと主病名の関係

-log

10

0.05

(11)

大規模副作用データベースから

しゃっくりと関連のある

薬剤

しゃっくりと関連のある

病名

が視覚的に捉えられた。

多変量解析

〇応答変数：しゃっくりの有無

・

報告が3件以上

あり

正確検定が有意

な被疑薬

・

性別

、

体重

、

身長

、

年齢

しゃっくりの独立したリスク因子の抽出

〇手法：名義ロジスティック

〇説明変数

(12)

オキサリプラチン

(P = 0.0002)

デキサメタゾン

(P < 0.0001)

レボフォリナート

(P = 0.0001)

フルオロウラシル

(P = 0.0002)

カルボプラチン

(P = 0.0026)

イリノテカン

(P = 0.0294)

男性

(P < 0.0001)

身長

(P = 0.0012)

シスプラチン (P = 0.0508)

体重 (P = 0.1954)

年齢 (P = 0.2478)

Reporting Odds Ratio

1.0

10

0.1

100 N = 436,190

6.8 _586.1

9.6

78.3

3.4

19.2

2.3

18.8

2.7

13.4

2.5

11.1

1.2 _9.5

( 0.99 – 8.1 )

( 1.02 - 1.09 )

( 0.99 – 1.03 )

しゃっくりのリスク因子

しゃっくりの独立したリスク因子

薬剤

：抗がん剤、デキサメタゾン

患者情報

：男性、高身長

患者の身体的情報、特に

高身長

としゃっ

くりの関連を示した初めての報告

Analysis of factors associated with hiccups based on the Japanese Adverse

Drug Event Report database, PLOS ONE, 2017; Feb 14; 12(2): e0172057

(13)

しゃっくりと性別

男性

女性

副作用名

a

c

その他の副作用

b

d

○ 目的変数：男性

○ 説明変数：副作用名

○ Fisherの正確検定の

P

値、報告オッズ比を算出

ROR（報告オッズ比） =

⁄

男性優位の副作用

女性優位の副作用

0

-log

10 P

ln ROR

-log

₁₀

0.05

(14)

-log

10 P

ln ROR

-log

10

0.05

副作用データベースの限界

・自発報告に基づくため、掲載例は臨床上副作用として

認識された症例に限定

・軽度の副作用は報告され難く、重篤症例に偏る傾向もある

○自発報告データベースに特徴的な

報告バイアス

・真の副作用だけでなく副作用疑い例も含まれている可能性

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大規模副作用情報データベースに基づく

しゃっくり誘発因子の解析

細谷龍一郎

1,2

植沢芳広

1

野澤（石井）玲子

1

加賀谷 肇

1

1

明治薬科大学臨床薬剤学研究室、

2

武蔵野赤十字病院薬剤部

しゃっくり中枢

迷走神経

肋間神経

食道神経叢

腹腔神経叢

腎臓

脾臓

胃

横隔膜

心臓

肺

反回神経

咽頭と

声門

横隔神経（C3-C5）

(M. Steger et al Aliment. Pharmacol Ther 2015; 42: 1037–105)

しゃっくり（吃逆）

・しゃくりは神経反射の一種

・

横隔膜

による吸気運動と

声門の閉鎖

が同時に発生

・特徴的は発生音 「ヒック！」

英名は “Hiccups”

しゃっくりのギネス記録

出典：BBC NEWS

しゃっくりの原因

○ 中枢性のしゃっくり

中枢神経の障害により誘発

（B. Thaci et al. / Clinical Neurology and Neurosurgery 115 (2013) 2247– 2250）

脳梗塞、脳出血、脳腫瘍等が報告

しゃっくり中枢は

延髄・中脳

に存在

○ 末梢性のしゃっくり

中枢性しゃっくり以外が末梢性

薬剤性しゃっくり

内臓の物理的刺激や精神的ストレス等も影響

しゃっくりの疫学

○性差

男性

が圧倒的に多い

(Jacques V. Souadjian, James C.

Cain: Intractable Hiccups

ETIOLOGIC FACTORS IN 220

CASES. POSTGRADUATE

MEDICINE. 1968;2:72-77)

○人種差、地域差の報告はない

しゃっくりの有害事象

○ QOLの低下

不眠

、

嚥下障害

、

会話障害

を引き起こす

うつ症状の原因

○ 主疾患の治療を制限

薬剤性しゃっくりによる治療変更

しゃっくりは呼吸、リハビリテーションの妨げになる

薬剤誘発性しゃっくり

○ 男性に多い

○ 報告されにくい副作用（

希少な副作用

_植沢芳広

_{野澤（石井）玲子}

_{加賀谷肇}

_{明治薬科大学臨床薬剤学研究室、}

_{武蔵野赤十字病院薬剤部}

・特徴的は発生音「ヒック！」