Dec. 2008 THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 61-6 359(1)
旭 川 市 に お け る 小 児 の 咽 頭 ・扁 桃 炎 か ら分 離 さ れ た
A群 溶 連 菌 のT血
清 型 と薬 剤 感 受 性
坂田 宏
旭川厚生病院小児科
(2008年9月8日
受付)
2006年6月 か ら2007年4月 ま で に 咽 頭 ・扁 桃 炎 の 小 児367名 か ら 検 出 さ れ たA群 β溶 血 連 鎖 球 菌 に つ い てT血 清 型 と 抗 菌 薬 感 受 性 を 検 討 し た 。 最 も 多 か っ たT血 清 型 は12型 で124株(33.8%),次 い で1型 が84株(22.9%),28型 が46株(125%)で あ っ た 。MIC90 はpenicillin G, cefbapene, cefditoren, cefteram, cefdinir, faropenemが0.008μg/ml, amoxicillinは0.015μg/mlで あ っ た 。macrolide耐 性 株 は42株(11.4%)に 認 め ら れ た 。は じめ に
A群 β溶 血 連 鎖 球 菌(A群 溶 連 菌)は 咽 頭 ・扁 桃 炎 ，膿 痂 疹,猩 紅 熱 とい っ た小 児 科 領 域 で は 一 般 的 な疾 患 か ら,毒 素 性 シ ョ ッ ク症 候 群 や 劇 症 皮 膚 軟 部 組 織 感 染 症 な ど の 重 篤 な 疾 患 ま で 様 々 な 感 染 症 の 原 因 と な る上 に,リ ウ マ チ 熱 や急 性 糸 球 体 腎 炎 な どの 非 感 染 性 合 併 症 を発 症 す る特 異 的 な 菌 で あ る。 従 来,咽 頭 ・扁 桃 炎 や 猩 紅 熱,い わ ゆ る溶 連 菌 感 染 症 で はpenicillin系 薬 を10日 間 内 服 す る こ と に よ っ て リウ マ チ 熱 の 発 症 予 防 が 行 わ れ て い た 。 しか し,最 近cephem系 薬 の 有 用 性 を示 唆 す る meta-analysisの 成 績1),2)が報 告 され,cephem系 薬 を短 期 間 投 与 す る方 法 が 本 邦 で も行 わ れ る よ うに な っ た 。 ま た,macrolide耐 性 株 が 増 加 し て い る な ど,溶 連 菌 感 染 症 の治 療 を見 直 す 新 た な 知 見 が 認 め られ る。 今 回,溶 連 菌 感 染 症 に対 す る抗 菌 薬 の 効 果 を検 討 す る上 で重 要 な情 報 の 一 つ で あ る抗 菌 薬 感 受 性 試 験 を旭 川 市 の 小 児 か ら分 離 され たA 群 溶 連 菌 で 実 施 した の で 報 告 す る 。対象 および方法
2006年6月 か ら2007年4月 ま で に 旭 川 市 内 の 12の 小 児 科 医 療 機 関 に 受 診 し,臨 床 症 状 お よ び 咽 頭 の 迅 速 抗 原 検 査 結 果 か ら溶 連 菌 感 染 症 と診 断 され た 小 児367名 の 咽 頭 ・扁 桃 ス ワ ブ か ら検 出 さ れ たA群 溶 連 菌 に つ い てT血 清 型 と抗 菌 薬 感 受 性 を検 討 した 。 A群 溶 連 菌 のT血 清 型 の 判 定 はA群 溶 血 レ ンサ 球 菌T型 別 用 免 疫 血 清 「生 研 」(デ ン カ 生 研)を 用 い た 。 抗 菌 薬 感 受 性 はpenicillin G (PCG),amoxicillin (AMPC), cefdinir (CFDN), cefteram
(CFTM), cefcapene (CFPN), cefditoren (CDTR),
faropenem (FRPM), erythromycin (EM),
clar-ithromycin (CAM), azclar-ithromycin (AZM),
clin-damycin (CLDM) の11薬 剤 に つ い て 最 小 発 育 阻止濃度 (minimal inhibitory concentration, MIC) を
日本化 学療法 学会 の微 量液体希 釈法 に準 じて測 定
した3)。 希 釈 濃 度 は2段 階 希 釈 でPCG, AMPC,
CFDN, CFTM, CFPN, CDTR, FRPM は 1∼0.004μg/ml, EM, CAM, CLDM‚Í64•`0.015
360(2) THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 61-6 Dec. 2008 μg/ml, AZMは16∼0.03μg/mlと し た 。
成績
図1 と2に β-lactam系7種 の 抗 菌 薬 に 対 す る 感 受 性 分 布 を 示 し た 。AMPCを 除 く PCG, CFPN , CDTR, CFTM, CFDN, FRPM の6剤 で は す べ て の 株 が0.008μg/ml以 下 で あ り, MIC90‚ª0.008 μg/mlで あ っ た 。 さ ら に, CFPN, CDTR, CFTM の3剤 で は70%以 上 の 株 が0.004μg/mlで, PCG で は65.9%,FRPMで は22.6%, CFDNで は3.3% と薬 剤 に よ っ て 差 が認 め られ た 。AMPC‚ÍMIC90 図1. A群 溶 連 菌 の 抗 菌 薬 感 受 性 分 布(1) 図2. A群 溶 連 菌 の 抗 菌 薬 感 受 性 分 布(2)Dec. 2008 THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 61-6 361(3) 図3. A群 溶 連 菌 の 抗 菌 薬 感 受 性 分 布(3) が0.Ol5μg/mlで あ り,検 討 し た β-lactam系 の7 薬 剤 の 中 で は 最 も 抗 菌 力 は 劣 っ て い た 。 図3に β-lactam系 以 外 の 薬 剤 を 示 し た 。EMに 対 し て0.5μg/ml以 上 を 示 すmacrolide耐 性 株 は42 株(11.4%)で あ っ た 。EMで16μg/mlを 示 し た4 株 はCAMで の8μg/ml, AZMで の16μg/mlの 株 と 一 致 し て い た が,CLDMで は4株 と も0.03 μg/ml以 下 で あ っ た 。 ま た,EMで ≧32μg/mlで あ っ た38株 はCAMの ≧32μg/ml, CLDMの ≧32 μg/ml, AZMの>16μg/mlの 株 と す べ て 一 致 し て い た 。 図4 に 血 清 型 の 分 布 を 示 し た 。 最 も 多 か っ た の が12型 で124株(33.8%),次 い で1型 が84株 (22.9%),28型 が46株(12.5%)で あ っ た 。 表1に 示 し た よ う に 血 清 型 別 で のmacrolide耐 性 は28型 が76.1%と 高 く,3型8.7%,4型3.6%, 12型3.2%と28型 で の 耐 性 率 が 極 め て 高 か っ た 。 ま た,PCGに 対 す る 感 受 性 を 血 清 型 別 で み る と, 0.004μg/mlの 株 の 頻 度 が,11型 が100%,1型 が 91.7%,4型 が85.7%と 高 く,B3264が17.6%, 28型 が41.3%,3型 が47.8%,12型 が64.5%と 血 清 型 に よ っ て 差 が認 め られ た 。
考案
本 邦 に お け るA群 溶 連 菌 のT血 清 型 は地 方 の 衛 生 研 究 所 か らの 報 告 を 集 計 し た 感 染 症 情 報 セ ン ター の 資 料4)に よ る と,年 に よっ て変 動 は あ る が, 多 くの 年 は12型 が 最 も 多 い 血 清 型 で あ っ た 。 今 回 の 対 象 期 間 を 含 む2006年 は1型 が33.1%と 最 も検 出 率 が高 か っ た 。1998年 か ら2007年 の10年 間 を ま と め る と,最 も 多 い の は12型(23.0%)で あ り,つ い で1型(16.4%),4型(14.2%),28型 (6.9%)の 順 で あ っ た 。 これ は,今 回 集 積 され た 菌 株 とほ ぼ 同様 で あ っ た 。 A群 溶 連 菌 の 抗 菌 薬 感 受 性 に 関 す る報 告 は極 め て 多 い が,一 般 に β-lactam系 薬 はA群 溶 連 菌 に対 して 抗 菌 力 が 優 れ て い るの で,0.01μg/ml以 上 で 測 定 す る と薬 剤 に よ る差 が 認 め られ ない 。 しか し, 0.01μg/ml以 下 の 低 濃 度 ま で 実 際 に測 定 した 成 績 は 少 な い 。 そ の 中 で,砂 押 ら5)は2002年 か ら 2004年 まで に集 積 したA群 溶 連 菌533株 に お い て362(4) THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 61-6 Dec. 2008 図4. A群 溶 連 菌 のT血 清 型 分 類 表1. A群 溶 連 菌 のT血 清 型 とmacrolide耐 性 菌 の 頻 度 0.004μg/mlか ら 測 定 し,MIC90がCFPN , CDTR, CFDNが0.008μg/ml,AMPC, FRPMが 0.031μg/mlと 報 告 し て い る。 水 永 ら6)は1999年 か ら2004年 に 大 阪 府 で 分 離 さ れ た493株 に お け る 感 受 性 を 検 討 し,MIC90が 最 も 低 か っ た の は CFTMで0.00625μg/m1,次 い でPCG, CDTR, CFPN, CFDNが0.0125μg/ml,さ ら にAMPCが 0.025μg/mlと 報 告 して い る。 著 者 の 成 績 もほ ぼ 同 様 で あ り,cephem系 薬 の 方 がAMPCよ り抗 菌 力 が優 れ て い た 。 A群 溶 連 菌 に お い て,macrolide耐 性 株 の 増 加 を指 摘 す る報 告 が増 加 して い る 。耐 性 の 機 序 は遺
Dec.2008 THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 61-6 363(5) 伝 子 レ ベ ル で 検 索 さ れ,3つ の 耐 性 遺 伝 子 が 存 在 し て い る こ と が 判 明 し て い る 。ermAとermB遺 伝 子 は 細 菌 の リ ボ ソ ー ム の メ チ ル 化 を 起 こ し, macrolide系 薬 の50Sリ ボ ソ ー ム へ の 結 合 を 阻 害 し,す べ て のmacrolide系 薬 に 耐 性 を 示 す 。mefA 遺 伝 子 は,細 田 内 に 取 り込 ま れ た 薬 剤 を 能 動 的 に 排 出 す る こ と に よ り 耐 性 を 示 す 。 著 者 の 今 回 の 検 討 で はMICに よ る 判 定 で あ る が,367株 中42株 (11.4%)が 耐 性 を 示 し た 。 旭 川 で は2005年7∼9 月 に 検 出 さ れ たA群 溶 連 菌 で は129株 の う ち6株 (4.7%)が 耐 性 で あ っ た7)の で,1年 間 で ほ ぼ 倍 増 し て い た 。 さ ら に 過 去 を さ か の ぼ る と, 1974∼1975年 に は136株 中84株(61.8%)が macrolide耐 性 株 と い う極 め て 高 率 で あ っ た8)。 そ の 後,1978∼1980年 には174株 中28株(16.1%)9), 1981∼1985年 に は338株 中20株(5.9%)と 減 少 し,1986∼1990年 で は332株 中1株(0.3%)lo)と ほ と ん ど 消 失 し て い た が,こ の 数 年 でmacrolide 耐 性 株 が 著 し く 増 加 し た こ と に な る 。 世 界 的 な傾 向 で は,2004∼2005年 の ヨ ー ロ ッパ 諸 国 のA群 溶 連 菌 のmacrolide耐 性 率 を 比 較 し た 成 績11)を み る と,耐 性 率 が 高 い 国 と し て,ス ロ バ キ ア が40.9%,イ タ リ ア が31.3%,ス ペ イ ン が 18.4%,ク ロ ア チ ア が17.2%'フ ラ ン ス が14.9% と な っ て い る 。 耐 性 率 が 低 い 国 と し て は,オ ラ ン ダ が0%,ノ ル ウ ェ ー が1.2%,フ ィ ン ラ ン ド が 3.1%,デ ン マ ー ク4%と 国 に よ っ て そ の 程 度 は 大 き く 異 な っ て い た 。 そ の 他 の 地 域 で は 韓 国 は20% 以 上 と 高 く12),米 国 で は10%未 満 と低 か っ た13)。 macrolide耐 性 株 の 検 出 率 が 高 い 国 は 一 般 的 に macrolide系 薬 の 使 用 頻 度 が 高 い 傾 向 に あ る こ と が 示 さ れ て い る11),14)。 本 邦 に お け るA群 溶 連 菌 のmacrolide耐 性 の 頻 度 に 関 す る 最 近 の 成 績 で は,2005年 度 の 仙 台 で は31.0%15),2006年 の 富 山 県 で は14.8%16),2003 年 ∼2004年 の 愛 知 県 で は20.0%17)と い う よ う に 著 者 の 成 績 よ り も高 い 耐 性 率 が 報 告 さ れ て い る 。 T血 清 型 と耐 性 の 関 係 で あ ろ が,著 者 の 成 績 で は28型 でmacrolide耐 性 株 が76.1%と 高 か っ た 。 25型 で 耐 性 株 が 多 い と い う報 告5あ17)が認 め られ るが,28型 に言 及 した報 告 は得 られ な か った 。 限 局 した地 域 で の 流 行 株 に 一 時 的 に み られ る現 象 な の か,様 々 な血 清 型 に耐 性 株 が拡 大 して い るの か 明 らか にす る に は,さ らに解 析 が 必 要 と思 われ る 。 今 回 の 成 績 で は,cephem系 抗 菌 薬 のA群 溶 連 菌 に対 す る抗 菌 活 性 はAMPCよ り優 れ て お り,有 効 性 もpenicillin系 薬 と比 較 して 同 等 以 上 と推 測 され た 。 ま た,macrolide耐 性 株 が 増 加 して い る の は 地 域 的 な 問 題 で は な く,全 国 的 な 傾 向 と考 え られ,macrolide系 薬 を 溶 連 菌 感 染 症 に 対 して 第 一 選 択 薬 と して使 用 す る こ と は避 け るべ きで あ る。
謝辞
本 研 究 に御 協 力 い た だ い た以 下 の 皆 さ ま に深 謝 い た します 。 せ せ ら ぎ通 りク リニ ック 小 倉 克 彦, カ ケ ハ シ 小 児 科 医 院 梯 仁 志,豊 岡 小 児 ク リ ニ ッ ク 金 竜 一,く さの こ ど も ク リニ ック 草 野 孝,丘 の う え こ ど もク リニ ッ ク 坂 田 葉 子, さ さ き こ ど も ク リニ ッ ク 佐 々 木 一 弘,土 田 こ ど も ク リニ ッ ク 土 田 晃,と び せ 小 児 科 飛 世 千 恵,な が の こ ど もク リニ ッ ク 長 野 奈 緒 子,は や し内 科 胃腸 科 こ ど も医 院 林 朋 子,国 立 病 院 機 構 道 北 病 院 小 児 科 吉 河 道 人,旭 川 厚 生 病 院 小 児 科 沖 潤 一,白 井 勝,高 瀬 雅 史,梶 野 真 弓,小 久 保 雅 代(敬 称 略)文献
1) CASEY, J. R. & M. E. PICHICHERO:
Meta-analy-sis of cephalosporin versus penicillin treat-ment of group A streptococcal tonsil-lopharyngitis in children. Pediatrics 113: 866•`882, 2004
2) CASEY, J. R. & M. E. PICHICHERO:
364(6) THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 61-6 Dec. 2008
group A streptococcal tonsillopharyngitis. Pediatr. Infect. Dis. J. 24: 909•`917,2004
3) 日本 化 学 療 法 学 会 抗 菌 薬 感 受 性 測 定 法 検 討 委 員 会:微 量 液 体 希 釈 に よ るMIC測 定 法(微 量 液 体 希 釈 法)一 日本 化 学 療 法 学 会 標 準 法 一 。 Chemotherapy38: 102∼105, 1990 4) 国 立 感 染 症 研 究 所 感 染 症 情 報 セ ン ター: 平 成 19年 溶 血 レ ンサ球 菌 レ フ ァ レ ンス セ ン タ ー報 告 書 。http://idsc.nihgojp/indexj.html 5) 砂 押 克 彦, 中 山 栄 一, 小 林 玲 子, 他: 小 児 急 性 気 道 感 染 症 よ り分 離 され たA群 溶 血 レ ンサ 球 田 の薬 剤 感 受 性 とT型 別 。 日本 化 学 療 法 学 会 雑 誌52: 401∼407, 2004 6) 水 永 真 吾,伊 東 優 子,満 山 順 一,他:大 阪 府 内 で 分 離 され たA群 溶 血 レン サ球 菌 に対 す る 各 種 経 口 抗 菌 薬 の 抗 菌 活 性 。 臨 床 と微 生 物 32: 409∼414,2005 7) 坂 田 宏:最 新 の溶 連 菌 感 染症 の 治 療 。 小 児 科47: 1873∼1880, 2006
8) MARUYAMA,
S.; H. YOSHIOKA,
K. FUMTA,
et al.:
Sensitivity of group A streptococci to antibi-otics. Prevalence of resistance to erythromy-cin in Japan. Am. J. Dis. Child. 133: 1143•`1145, 1979 9) 藤 田 晃 三, 井 関 憲 一, 吉 岡 一: 1978∼1980年 に 臨 床 材 料 か ら 分 離 し たA群 溶 連 菌 の 血 清 型 と 抗 生 剤 感 受 性Ery-thromycin耐 性 率 の 減 少 。 感 染 症 学 雑 誌57: 776∼782, 1983 10) 藤 田 晃 三,吉 河 道 人,室 野 晃 一 ,他:最 近 10年 間 のA群 溶 連 菌 感 染 症 と分 離 株 の 血 清 型 ・薬 剤 感 受 性 。 感 染 症 学 雑 誌68: 1229∼ 1236, 1994
11) RICHTER, S. S.; K. P. HEILMANN, C. L. DOHRN
et al.: Increasing telithromycin resistance among Streptococcus pyogenes in Europe. J. Antimicrob. Chemother. 61: 603•`611, 2008
12) KIM, H. Y. & Y. UH: Macrolide resistance in
beta-hemolytic streptococci: changes after the implementation of the separation of pre-scribing and dispensing of medications pol-icy in Korea. Yonsei Med. J. 45: 591•`597, 2004
13) RICHTER, S. S.; K. P. HEILMANN, S. E.
BEEK-MAN, et al.: Macrolide-resistant Streptococcus pyogenes in the United States, 2002•`2003. Clin. Infect. Dis. 41: 599•`608, 2005
14) FREEMAN, A. F. & S. T. SHULMAN: Macrolide
resistance in group A Streptococcus. Pediatr. Infect. Dis. J. 21: 1158•`1160, 2002 15) 沼 田 昇,星 俊 信,高 畑 寿 太郎,他:平 成 12年 度 か ら17年 度 の6年 間 に 当所 で 分 離 さ れ た 溶 血 性 レ ン サ球 菌 につ い て 。仙 台 市衛 生 研 究 所報35: 52∼62, 2006 16) 嶋 智 子,磯 部 順 子,綿 引 正 則,他:富 山 県 内 で 分 離 され た溶 血 レ ン サ球 菌 の血 清 型 と薬 剤 感 受 性(2006年)。 富 山 県 衛 生 研 究 所 年 報 30: 145∼149, 2007 17) 舟 橋 恵 二,中 根 一匡,柴 田 康 孝,他:気 道 感 染 症 の小 児 か ら分 離 され たA群 溶 連 菌 の細 菌 学 的 検 討 。 医 学 検 査54: 1310∼1315, 2005
Dec.2008 THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 61-6 365(7)
T serotypes
distribution
and antimicrobial
susceptibility
of
Streptococcus
pyogenes
in children
with
pharyngotonsillitis
in Asahikawa
HIROSHI SAKATA
Department of Pediatrics, Asahikawa Kosei Hospital
Between June 2006 and April 2007, I measured T serotypes and antibiotic susceptibilities of 367 strains of Streptococcus pyogenes isolated from children with pharyngotonsillitis in Asahikawa. Prevalent
serotypes were 12 (33.8%), 1 (22.9%), and 28 (12.5%).
The MIC90s of ƒÀ-lactams were 0.008 ƒÊg/ml in penicillin G, cefcapene, cefditoren, cefteram, cefdinir and faropenem, and 0.015 ƒÊg/ml in amoxicillin. Of 367 isolates, macrolide-resistant (erythromycin>0.5 μg/ml)strains account for 42(11.4%).
