特 集 眼科治療の進歩
VEGF 阻害薬による治療
昭和大学江東豊洲病院眼科
岩渕 成祐
は じ め に VEGF の発見
血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor：以下 VEGF）は 1983 年にマウス腹水から 血管透過性を亢進させる物質として発見された．
1989 年にはウシ濾胞星状細胞の培養液から 45 kDa
（キロダルトン）の糖タンパクとして VEGF-A が単離 された．121，165，189 および 206 個のアミノ酸か らなる 4 種のサブタイプが報告されており，網膜の 病的状態における血管新生に VEGF が大きな役割 を演じている1）．
VEGF の臨床的意味
眼は角膜，水晶体，硝子体と光を通すために透明 性を維持している組織である．眼内の病的な状態で 起こる新生血管は，血液網膜柵を欠如しており脆い 血管壁を有しているので2），そこに出血が起こると その透明性が維持できず，視力障害の原因となる．
VEGF は低酸素状態と低血糖状態で誘導されるこ とが分かり3），新生血管の増殖に重要な役割を担っ ているサイトカインである．
眼科疾患とVEGF
眼科疾患で主に VEGF による病的な新生血管を 起こす疾患としては未熟児網膜症，増殖糖尿病網膜 症，血管新生緑内障，近視性脈絡膜血管新生，網膜 静脈閉塞症があり，また，網膜浮腫を来す疾患とし て糖尿病網膜症，網膜静脈閉塞症が挙げられ，新生 血管緑内障と未熟児網膜症以外は VEGF 阻害薬の 保険適応となっている．
VEGF阻害薬
現在，眼科で主に使用されている VEGF 阻害薬 にはペガプタニブ（マクジェンⓇ），ラニビズマブ
（ルセンティスⓇ），アフリベルセプト（アイリー アⓇ）があり，その他ベバシズマブ（アバスチンⓇ） が眼科疾患での適応はないが，大腸癌の薬として保 険適応がある．日本ではまず，アバスチンⓇが 2007 年 4 月に承認され，眼科疾患に対する薬としては 2008 年 10 月にマクジェンⓇが加齢黄斑変性に対し 承認された．その後，2009 年 3 月にルセンティスⓇ， 2012 年 9 月にアイリーアⓇが承認され，VEGF 阻害 薬の眼科用剤としては 3 種類が保険収載されてい る．それぞれの薬剤の特徴を表にまとめた（表 1）．
眼科領域でのVEGF阻害薬の適応
まず，滲出性加齢黄斑変性で VEGF 阻害薬の適 応が取得され，その後，網膜静脈閉塞症による黄斑 浮腫，糖尿病黄斑浮腫，病的近視における脈絡膜血 管新生で適応が取得されている．
VEGF阻害薬の効果
VEGF 阻害薬の効果としては，黄斑浮腫の軽減 効果と新生血管抑制効果，その結果としての視力改 善効果が挙げられる．疾患ごとに大規模臨床試験の 結果をもとにその効果を見ていきたい．
滲出性加齢黄斑変性：ルセンティスⓇによる滲出 性加齢黄斑変性に対する視力改善効果は大規模臨床 試 験 の MARINA study4）で 示 さ れ て い る． こ の Study はラニビズマブを月に 1 回 2 年間毎月硝子体 内注射を行い，シャム注射群と比較した Study で ある．ラニビズマブ 0.5 mg 注射群，同 0.3 mg 注射 群，シャム注射群の 3 群に割り付けられ，術前の視 力との 12 か月 24 か月後の視力を比較検討した．12 か月ではラニビズマブ 0.5 mg 注射群が，ETDRS 視力表で＋7.2 文字同 0.3 mg 注射群で＋6.5 文字，
シャム注射群で−10.4 文字となり，24 か月では＋6.6 文字，＋5.4 文字，−14.9 文字と有意な（p ＜ 0.001）
岩 渕 成 祐
視力改善効果が認められた（図 1）．これは，今ま での既存の治療では達成することができなかった画
期的な効果である．しかしながら 2 年間にわたり，
1 か月ごと 24 回もの硝子体注射を行うことは，現 実的ではない．そこで，登場したのが PrONTO study5）である．この study はひと月ごとに 3 回の 導入期投与を行ったのち，必要に応じて投与する PRN（pro re nata）という考えに基づき study が 行われた．3 回の導入期以降光干渉断層計（optical coher ence tomography：OCT） に て 100 µm 以 上 の黄斑部浮腫の悪化が見られた場合，新たな網膜出 血，新たな新生血管，浸出液の残存を認めたときに ラニビズマブの追加投与を行うというプロトコール で行われた．治療前と比較して，12 か月で＋9.3 文 字，24 か月で＋11.1 文字の視力改善が得られ（図 2），
毎月投与を行った ANCHOR study6）（図 3）と比較 しても遜色ない結果が得られた．2014 年 11 月にア イリーアⓇの登場で，投与方法が変化してきた．ア イリーアⓇの第Ⅲ相試験である VIEW1，VIEW2
表 1 VEGF 阻害薬の特徴 アフリベルセプトのみ VEGF のみならず PlGF もブロックする．
商品名 一般名 組成・分子量 作用
マクジェンⓇ ペガプタニブ RNA 50kDa VEGF165 blocker ルセンティスⓇ ラニビズマブ IgG 48kDa Pan-isoform
VEGF-A blocker アバスチンⓇ ベバシズマブ IgG 149kDa Pan-isoform
VEGF-A blocker アイリーアⓇ アフリベルセプト IgG 115kDa Pan-isoform
VEGF-A blocker PlGF blocker
図 1 MARINA study おけるラニビズマブ投与後の視力経過 Rosenfeld P J, 20064）より引用
図 2 PrONTO study におけるラニビズマブ投与後の 視力経過
Lalwani GA, 20065）より引用
study7）ではアフリベルセプト 2 mg を 4 週ごと投与 群，0.5 mg 4 週ごと投与群，2 mg 8 週ごと投与群 およびラニビズマブ 0.5 mg 4 週ごと投与群に分け，
導入期は 1 か月ごと 3 回投与し，その後，各投与方 法に従い，52 週まで投与を行った．この試験で 52 週目に視力維持ができた症例の割合は 2 mg 8 週投 与群で 95.3％とラニビズマブ 0.5 mg 毎週投与群の 94.4％に対し 8 週ごと投与群の非劣勢が証明された．
最高矯正視力はアフリベルセプト 2 mg 8 週ごと投 与群で＋8.4 文字ラニビズマブ 0.5 mg 4 週ごと投与 群で＋8.7 文字と有意差はなく，遜色ないものと なっている（図 4）．これを受けて，8 週ごとの固定 投与という proactive 治療（計画的投与）が確立さ れた．一方 treat & extend8）という方法も取り入れ られ始めた．この方法では，導入期 3 か月間は 1 か 月ごと 3 回投与しその後 4 週間後の投与時，浮腫の 有無によりその投与間隔を 2 週間ずつ延長し，再発 が起こればその時点で投与間隔を 2 週間ずつ短縮す る．最大 12 週まで間隔を伸ばすという方法である．
PrONT study では再投与基準が厳密に守られない と，結果が悪化する可能性があるが，計画的投与で は医師による判断は少なく，自動的に投与し続ける ので，その予後は良く，また treat & extend では 2 か月ごとの固定投与よりは投与回数を減少させるこ とができるメリットがある．
網膜中心静脈閉塞症（Central retinal vein occlu- sion：CRVO）：CRVO は網膜の中心静脈の閉塞に
よって起こり，黄斑浮腫による視力低下や新生血管 緑内障などの合併症を起こす疾患である．CRVO の 黄 斑 浮 腫 に 対 す る 治 療 は 1990 年 代 に CVOS
（Cranch Vein Ccclusion Study）9，10）で網膜光凝固術 の黄斑浮腫軽減に対する有効性は示されたが，視力 改善効果はなかった．一方アフリベルセプトで行わ れた GALLILEO study11）では 24 週で 18 文字の視 力改善を示している（図 5）．しかしながら，まだ どのようなプロトコールで投与を行うかは各施設に 任せている状況で，確立したプロトコールはいまだ ない．
網膜静脈分枝閉塞症（branch retinal vein occlu- sion：BRVO）：網膜の動静脈は交叉部で血管の外 膜を共有しているため，動脈硬化が起こると，静脈 閉塞を起こし，それが網膜出血，黄斑浮腫を引き起 こし視力障害の原因となる．長期間黄斑浮腫が続く と，視力障害が不可逆性になり，黄斑浮腫を早期に 軽減させる必要がある．今まではレーザー治療や硝 子体手術が行われていたが，その効果は十分ではな かった．VEGF 阻害薬が登場し，黄斑浮腫軽減に 著 し い 効 果 を 得 る こ と が で き た．BRAVO study12‑14）で は 12 か 月 で 397 人 を ラ ニ ビ ズ マ ブ 0.3 mg，ラニビズマブ 0.5 mg 群，シャム群の 3 群 に分けて検討が行われた．試験開始 6 か月後までは 毎月投与を行い，その後 PRN 投与としている．
ベースラインからの視力改善は 0.5 mg ラニビズマ ブ群で 6 か月後に 18.3 文字の改善，12 か月後で
図 3 ANCHOR study における視力経過 Brown DM, 20066）より引用
岩 渕 成 祐
18.3 文字の改善を認めた．一方，シャム群では 6 か 月 7.3 文字の改善にとどまり，その後ラニビズマブ の投与を行い，12 か月後には 12.1 文字に改善した
（図 6）．BRVO では早い時期からの投与が有効であ り，また，6 か月経過した症例でも，VEGF 阻害薬 投与により視力改善が見込めることが分かった．
糖尿病黄斑浮腫（diabetic macular edema：DME）： 糖尿病網膜症では，血管透過性亢進が起こり，黄斑 浮腫と呼ばれる病態が視力低下の原因の一つとなっ ている．VEGF には新生血管増殖因子と呼ばれて いるが，血管透過生も亢進させる．VEGF 阻害薬 を硝子体内に注射することにより，VEGF の効果 を抑制し，血管透過生亢進を抑え，黄斑浮腫が軽減 される．また，網膜血管新生も抑制する．DME に 対する VEGF 阻害薬の大規模臨床試験は RISE/
RIDE study15，16）がある．2 年間にわたりラニビズ マブ 0.3 mg，0.5 mg，シャム群に分け毎月投与し比 較している．3 年目からシャム注射群もラニビズマ
図 5 GALLILEO study におけるアフリベルセプト投 与後の視力経過
Ogura Y, 201411）より引用
図 4 VIEW1，VIEW2 study における視力経過 Heier JS, 20127）より引用
ブ投与を行っている．視力は 3 年目でラニビズマブ 0.3 mg 群が 12.4 文字改善，0.5 mg 群が 11.2 文字改 善に対し，シャム群は 2 年目で 2.5 文字改善ラニビ ズマブ投与を受けた 3 年目で 4.5 文字の改善にとど まっており，ラニビズマブの効果が認められている
（図 7）．
病的近視における脈絡膜血管新生（myopic cho- roidal neovasculerizayion：mCNV）：mCNVの脈絡 膜新生血管を発生させ，強度近視眼の視力障害の主 な原因の一つになっている．2006 年には VEGF 阻 害薬のベバシズマブによる硝子体注射の効果が報告
された17）．大規模臨床試験としては RADIANCE study18）がある．277 例の mCNV 患者を視力安定期 に再治療されたグループⅠ，疾患活動性を基準に再 治療されたグループⅡ，対象とした光線力学的療法
（Photo dynamic therapy：PDT）で治療されたグ ループⅢに割付され，検討された．3 か月後の平均 視力はグループⅠで 10.5 文字，グループⅡが 10.6 文字，グループⅢが 2.2 文字で 12 か月後ではそれ ぞれ 13.8 文字，14.4 文字，9.3 文字であり，有効性 が認められた（図 8）．
図 6 BRAVO study におけるラニビズマブ投与後の視力経過 Brown DM, 201113）より引用
図 7 RISE/RIDE study におけるラニビズマブ投与後の視力経過 Brown DM, 201316）より引用
岩 渕 成 祐
現在の問題点
このように，今まで治療に難渋していた疾患が VEGF 阻害薬で治療可能となり，その恩恵は計り 知れない．しかし，大規模臨床試験では毎月投与を 行っているが，ルセンティスⓇで薬価が 181,270 円，
アイリーアⓇで 163,840 円と現実的に毎月治療を行 うには負担が大きすぎる．また，投与方法が硝子体 注射であるので，眼内炎のリスクや VEGF 阻害薬 ということから考えれば，脳梗塞，心筋梗塞の再発 など全身へのリスクも考えなければならない．
今後の課題
今後 VEGF 阻害薬をより多くの人に使えるよう にするには，その費用の軽減，または安価な同効薬 の登場や，一回の投与で長期間効果が出る薬剤，よ り簡便な投与方法の開発が望まれる．
文 献
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Wolf S, 201418）より引用
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